CH517086A

CH517086A - Verfahren zur Herstellung neuer 3-Amino-4-oxo-19-nor-A-homo-steroid-1(10),2,4a-triene

Info

Publication number: CH517086A
Application number: CH145969A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Peter Dr Wieland
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-01-30
Filing date: 1969-01-30
Publication date: 1971-12-31
Also published as: BR6914982D0; CH526528A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 3-Amino-4Oxo-19-nor-A-homo-steroid-1(10),2,4a-triene
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-40xo-19-nor-A- homo-steroid-1(10),2,4a-trienen der Formel
EMI1.1
bzw. deren Salze, worin R eine freie oder ketalisierte Oxogruppe, z. B. eine Äthylendioxygruppe, oder eine ss-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederen aliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

Die neuen Verbindungen der Formel I sind durch eine östrogene sowie eine antigonadotrope Wirkung ausgezeichnet und können somit als östrogene oder antigonadotrope Mittel wie auch zur Steuerung der Fertilität verwendet werden. Besonders wertvoll sind die Verbindungen obiger Formel I und deren Säureadditionssalze, worin R eine Oxogruppe oder eine ,5-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, einer Methyl- oder Äthinylgruppe bedeutet und deren Ester mit aliphatischen, insbesondere niederaliphatischen Carbonsäuren, wie deren Acetate. Diese Verbindungen zeigen z. B. im bekannten Allen-Doisy-Test eine ausgesprochene östrogene Wirksamkeit bei Dosen von 0,3 mg bis 100 mg pro kg Tier und im bekannten Ovulationstest bei Dosen von etwa 0,3 mg bis 30 mg pro kg Tier eine Veränderung der gonadotropen Sekretion.

Das 17-Äthinyl-l 7-hydroxy-3-amino-4-oxo-A- homo- 1 9-norandrosta-A1 (10) 4a-trien im besonderen wirkt in den obgenannten Tests bei Dosen von 0,3 bis 1,0 mg/kg Tier. Es ist auch oral wirksam.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind anderseits auch wertvolle Zwischenprodukte, die nach an sich bekannten chemischen und/oder mikrobiologischen Methoden in andere A-Homo-steroide übergeführt werden können.

In den oben definierten Verbindungen ist eine veresterte Hydroxylgruppe insbesondere eine Hydroxylgruppe, die mit einer aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen verestert ist, z. B. mit Ameisen-, Methylkohlen-, Essig-, Trifluoressig-, Trimethylessig-, Propion-, Capron-, Dekan-, Undecylen-, Hexahydrobenzoe-, Cyclopentylpropion-, Phenylpropion-, Benzoe- oder Furancarbonsäure. Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen, wie mit Tetrahydrofuranyl- oder -pyranylalkoholen veräthert ist.

Als niedere gesättigte oder ungesättigte aliphatische Reste kommen z. B. Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, Niederalkenyl-, wie Vinyl-, Allyl- oder Methallylreste, oder Niederalkinyl-, wie Athinyl- oder Propinylreste in Frage. Der oben oder im folgenden in Verbindung mit Kohlenwasserstoffresten gebrauchte Ausdruck nieder bezieht sich im allgemeinen auf Reste mit höchstens 5 Kettenkohlenstoffatomen.

Die neuen 3-Amino-steroid-tropone der Formel I werden erhalten, wenn man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R die obgenannte Bedeutung besitzt, mit Hydrazin umsetzt.

Vorzugsweise führt man diese Reaktion in einem organischen, polaren Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, wenn erwünscht, im Gemisch mit Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in Dimethylformamid durch.

Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls neu, erhalten werden, indem man ein 4-Oxo-1 9-nor-A-homo-androsta-1,5(10)-dien mit einem Oxydationsmittel, das sich zur Spaltung von a-Glykolen eignet, z. B. Perjodsäure oder einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz davon, dehydriert.

In den Verfahrensprodukten können, wenn erwünscht, vorhandene ketalisierte Oxogruppen hydrolytisch gespalten werden.

Es können pharmazeutische - Präparate zur Anwendung gelangen in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der Formel I als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder topicale Applikation geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. 3. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, in flüssiger oder halbflüssiger Form vorliegen.

Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Mischung von 23 g 4-Oxo-17-äthylendioxy A-homo-dl'l0)24a-19-nor-androstatrien, 230 ml Äthanol und 23 ml 80 % ges Hydrazinhydrat wird während 30 Minuten im Stickstoffstrorn unter Rückfluss gekocht.

Darauf versetzt man die abgekühlte Reaktionslösung mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Waschen mit verdünnter Kochsalzlösung, Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an 1,1 kg Kieselgel chromatographiert. Das 3-Amino-4-oxo-17-äthylendi oxy-A-homo-#1(10)2,4a-19-nor-androstatrien wird mit Toluol-Essigester-(1 :1)-Gemisch eluiert. Man erhält nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-iither-Ge- misch 18,6 g. Die Verbindung zeigt nach erneutem Umkristallisieren im UV. Absorptionsmaxima bei 249, 339 und 395 mit (e = 33800, 14800 und 9800).

18,6 g des oben erhaltenen Aminotropons werden mit 600 ml 90 % iger Essigsäure während einer Stunde im Stickstoffstrom in ein Bad von 800 gestellt. Nach Eindampfen im Vakuum wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und erneut im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Sither-Gemisch erhält man 13,84 g 3-Amino-4,17-dioxo-A-homo dt0I0)s2s4a-19-norandrostatrien, das nach erneutem Umlösen bei 24P2450 schmilzt.

Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1, ausgehend von 4-Oxo- 17 < :e-methyl 17ss-hydroxy-A-homo¯ ),2,4a-19- nor-androstatrien oder 4-Oxo-17a-äthinyl-17ss-hydroxy- A-homo-Al(l0),2,4a-19-nor-androstatrien erhält man das
3 Aniino=4- oxo - 17s-methyl- 17fi-hydroxy-A-homo- Xlfl0)24a-l9-nor-androstatrien, das sich aus Aceton umzukristallisieren lässt und im IR.-Spektrum (in Methylenchlorid) charakteristische Banden bei 2,75, 2,813zu, 2,90, 6,25 , 6,30 und 6,60Er zeigt bzw.

das 3-Amino 4- oxo -1 7a- äthinyl- 1 7fl-hydroxy-A-homo-1 (10) ,4a1 9- nor-androstatrien, das nach mehrfachem Umlösen aus einem Methylenchlorid - Methanol - Äther - Gemisch bei 252-2540 C schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-oxo-19 nor-A-homo-steroid- 1(1 0),2,4a-trienen der Formel EMI2.1 bzw. deren Salzen, worin R eine freie oder ketalisierte Oxogruppe oder eine ss-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederen aliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 worin R die obgenannte Bedeutung besitzt, mit Hydrazin umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin R eine ketalisierte Oxogruppe oder eine ss-ständige freie oder mit einer aliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, einer Methyl- oder Äthinylgruppe bedeutet.

2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Äthylendioxygruppe darstellt.

3. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine ss-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einer Methylgruppe darstellt.

4. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine ss-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einer Äthinylgruppe darstellt.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man anschliessend eine ketalisierte Oxogruppe hydrolytisch spaltet.