CH517755A

CH517755A - Verfahren zur Herstellung eines substituierten Tetrazols und seine Verwendung als Süssungsmittel

Info

Publication number: CH517755A
Application number: CH733368A
Authority: CH
Inventors: Lee Garbrecht William
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1968-05-17
Filing date: 1968-05-17
Publication date: 1972-01-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines substituierten Tetrazols und seine Verwendung als Süssungsmittel
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen in 5-Stellung substituierten Tetrazols und nicht toxischer, physiologisch annehmbarer Salze davon sowie auf ihre Verwendung als Süssstoff.

Synthetische Süssungsmittel nehmen seit vielen Jahren einen bedeutenden Platz in der Nahrung von Personen ein, die wie zum Beispiel Diabetiker gezwungen sind ihre Zuckeraufnahme zu beschränken. In jün- gerer Zeit ist eine viel grössere Gruppe von Menschen auf synthetische Süssungsmittel aufmerksam geworden, da bei der Behandlung von Fettleibigkeit grosser Wert auf eine Ernährung mit niedrigem Kaloriengehalt gelegt wird. Es gibt jedoch nur verhältnismässig wenig technisch erzeugte Substanzen, die einen süssen Geschmack haben. Zu den zur Zeit im Handel befind lichen Verbindungen der Klasse der synthetischen Süs sungsmittel gehören u. a. Natriumcyclamat, Saccharin und Kombinationen daraus.

Saccharin, das vermutlich einer der ältesten bekannten Zuckerersatzstoffe ist, zeigt einen intensiven süssen Geschmack. wenn es in reiner Form vorliegt.

Wird diese Verbindung jedoch in wirksamen Mengen verwendet, dann hinterlässt sie einen sehr bitteren Nachgeschmack. Obwohl Saccharin an sich brauchbar ist, wurde deshalb weiterhin nach besseren Zuckerer satzstoffen gesucht.

Als Ergebnis der Suche nach einem Saccharin überlegenen Zuckerersatzstoff wurde eine neue Verbindung, Natriumcyclamat, gefunden, die den Vorteil hat, dass sie einen weniger bitteren Nachgeschmack im Mund des Verbrauchers, hinterlässt. Natriumcyclamat ist jedoch nur etwa 11io so süss wie Saccharin (auf vergleichbarer Basis), und seine Herstellung ist verhältnismässig schwierig. In reinem Zustand kann daher Natriumcyclamat auf dem Markt mit Saccharin nicht konkurrieren.

Man war daher bestrebt einen neuen und besseren Zuckerersatzstoff zu finden, der von den Nachteilen der bisherigen synthetischen Süssungsmittel frei ist.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazols der Formel I
EMI1.1
und seiner nichttoxischen, physiologisch annehmbaren, wasserlöslichen Salze, das sich dadurch auszeichnet, dass man 5-(3 -Acyloxyphenoxy)- lH-tetrazol hydrolysiert und das 5-(3-IIydroxyphenoxy) iH-tetrazol als solches oder in Form seiner nichttoxischen, physiologisch annehmbaren, wasserlöslichen Salze isoliert.

Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung des nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 5-(34iydroxyphenoxy)-1H-tetrazols der Formel I undíoder eines nichttoxischen, physiologisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes dieser Verbindung als Süsstoff.

Eine Verbindung, die der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindung nahe verwandt ist, nämlich 5-Phenoxy-lH-tetrazol und Verfah ren zu deren Herstellung sind in den folgenden Literaturstellen beschrieben:
E. Grigat et al., Chem. Ber., 98. 3777 (1965); Martin et al., Angew. Chem., Internat. Edit., 4, 73, (1965); und Belgische Patentschrift 665 681 (bekanntgemacht am 18. Oktober, 1965). Die Verwendung dieser Verbindung als Zwischenprodukt zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen ist die einzige Brauchbarkeit, die im Stand der Technik genannt ist.

Zu nichttoxischen, physiologisch annehmbaren wasserlöslichen Salzen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, gehören u. a. das Natrium-, Calcium- und Ammoniumsalz.

Das 5-(3-IIydroxyphenoxy)-1H-tetrazol ist überraschenderweise etwa 200 ml so süss wie Saccharose. Sowohl diese neue Verbindung selbst als auch ihre nichttoxischen, physiologisch annehmbaren, was serlöslichen Salze sind als Zuckerersatzstoffe oder synthetische Süssungsmittel gewerblich verwertbar. Dabei treten die Nachteile und Beschränkungen nicht auf, die mit der Verwendung von bisher entwickelten synthetischen Süssungsmitteln verbunden sind.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass 5-(3-Hydroxyphenoxy)-lH-tetrazol und seine nichttoxischen, wasserlöslichen, physiologisch annehmbaren Salze allein oder in Kombination mit anderen Materialien für die Verabreichung an Lebewesen einen angenehm süssen Geschmack haben, ohne gleichzeitig einen bitteren Nachgeschmack zu hinterlassen. Die Verbindungen sind daher zum Süssen von Substraten die von Lebewesen konsumiert werden sollen, insbesondere von Nahrungsmitteln, geeignet, wobei man zu diesem Zweck den Substraten eine wirksame Menge des 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazols und/oder eines nichttoxischen, löslichen, physiologisch annehmbaren Salzes zusetzt.

Der physiologische Mechanismus, auf grund dessen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen einen süssen Geschmack zeigen, ist noch nicht geklärt. Es fehlt offenbar an einer logischen Grundlage für die Feststellung der Wirkung von strukturellen Veränderungen von chemischen Verbindungen, weshalb die Verbindung hergestellt und auf ihren Geschmack geprüft werden muss. Hierbei wurde gefunden, dass bereits geringe strukturelle Veränderungen den süssen Geschmack vollständig beseitigen.

In der folgenden Tabelle wird der Geschmack verschiedener 5-Aryloxy-1H-tetrazole mit unterschiedlichen Substituenten angegeben:
EMI2.1
Rl Geschmack 3-COOH geschmacklos 3OOCH3 geschmacklos 3-CO0C2H5 geschmacklos SCO0(:

:2Hs geschmacklos 3-CONH2 bitter 3-CONHCH3 bitter 3-C6H5CH2O geschmacklos Rt Geschmack C5II5cH20 geschmacklos 2-tert.-butyl geschmacklos 4 tert.-butyl geschmacklos 3-tert.-butyl bitter 2CH3 geschmacklos 3-CH3 geschmacklos 4CH3 geschmacklos 3-C2Hs geschmacklos 4-C2Hs geschmacklos 3XH3O geschmacklos 4-CH30 geschmacklos geschmacklos 3-C1 geschmacklos geschmacklos 4-Br butter 3-CH3CONH bitter 4-CH3CONH bitter 3,5-di-CH3 geschmacklos 3 ,4-di-CH3

bitter H sehr schwach süss 3-OH sehr süss 3-OH Na-Salz sehr süss 3-OH Ca-Salz sehr süss 3-OH. NH4-Salz sehr süss
Es wurde eine Reihe von Stoffzusammensetzungen hergestellt und geprüft, um die besten und annehmbar sten Werte für den Einsatz von
5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol und seinen nichttoxischen Salzen in Verbindung mit verschiedenen Stoffen für den tierischen und menschlichen Verbrauch zu ermitteln. Die folgenden Präpa rate mögen zur Erläuterung dienen.

Beispiel 1
Ein Teelöffel einer 0,0150/oigen wässrigen Lösung von 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol wurde zu einer Tasse Kaffee (180 ml) gegeben. Dabei zeigte sich, dass sich die wässrige Lösung gut mit dem Kaffee vermischte. Bei der Geschmacksprüfung wurde festgestellt, dass die Süsse derjenigen von Kaffee äquivalent war, der mit einem Teelöffel Zucker gesüsst war.

Beispiel 2
Ein Teelöffel einer 0,0150/oigen wässrigen Lösung von 5-(3 -Hydroxyphenoxy)- 1H-tetrazoil wurde zu einem Glas kalten Tees gegeben. Wie in Beispiel 1 wurde wiederum gefunden, dass dadurch ein süsser Geschmack erzielt wird, der dem mit einem Teelöffel Zucker (Saccharose) erzielten äquivalent ist.

Beispiel 3
Frisch zerteilte Grapefruit wurde mit einer 0,5880/oigen wässrigen Lösung von 5-(3-Hydroxypll enoxy- 1H-tetrazol, nach Geschmack gesüsst. Der erzielte süsse Geschmack unterschied sich praktisch nicht von dem mit einem Teelöffel Zucker erreichten.

Beispiel 4
Eine Schüssel voll einer im Handel erhältlichen Trockenfrühstücksspeise und Milch wurde mit einer 0,5880/oigen wässrigen Lösung von 5-(3-TIydroxyphenoxy)-lH-tetrazol nach Geschmack gesüsst Die Süsse der erhaltenen Spcise war im Geschmack derjenigen sehr ähnlich, die bei Verwendung von Zucker erzielt wird, und ein Nachgeschmack war nicht festzustellen.

Beispiel 5
Es wurden braune Schokoladenkuchen hergestellt, wobei in dem Rezept eine halbe Tasse Zucker durch einen Esslöffel einer 50/obigen wässrigen Lösung von 5-(3 -Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol-Natriums alz ersetzt wurde. Das gebackene Produkt zeigte einen angenehm süssen Geschmack der gleichen Stärke, wie er durch den Zucker erzeugt wird.

Beispiel 6
Ein Sprudelwasser mit Zitronellengeschmack wurde hergestellt, das 0,0450/o 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol als Süssungsmittel cnthielt. Das erhaltene Getränk zeigte einen angenehmen Geschmack, der demjenigen vergleichbar war, der bei Verwendung von 0,21 50/0 Calciumcyclamat als Süssungsmittel erhalten wird.

Die vorstehend erläuternden Beispiele wurden wiederholt, wobei eine Reihe von Produkten eingesetzt wurden, die normalerweise gesüsst werden. In jedem Fall wurde gefunden, dass das erhaltene Produkt einen süssen Geschmack hatte, der für den von Saccharose charakteristisch ist. Die Dosierung lag je nach Anwendungszweck zwischen 10 und 100 mg/100g des normal gesüssten Materials. Der Ausdruck Stoffe für den Verbrauch durch Lebewesen , wie er hierin gebraucht wird, umfasst Trockenstoffe sowie wässrige Lösungen.

Der Ausdruck schliesst auch Wasser selbst ein.

Üblicherweise werden die erfindungsgemässen Zusammensetzungen für den menschlichen Verbrauch eingesetzt. In manchen Fällen können sie jedoch auch aus den verschiedensten Gründen für andere Lebewesen als Menschen hergestellt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können ferner aus verschiedenen Gründen und für verschiedene Zwecke mit anderen Zuckerersatzstoffen kombiniert werden. So kann man 5-(3-Hydroxypllenoxy)-lH-tetrazol und Salze davon mit Saccharin und/oder Natriumcyclamat oder mit Maltol kombinieren. Die erfindungsgemässen Tetrazolverbindungen eignen sich sowohl für kalorienhaltige als auch für kalorienfreie Materialien.

Zu kalorienhaltigen Materialien gehören Nahrungsmittel für Menschen und Tiere, die einen Nähr- oder Kalorienwert haben. Zu kalorienfreien Stoffen gehören z. B. Nahrungsmittelergänzungsstoffe wie Vitamine und dgl. Die Erfindung ist in Verbindung mit allen solchen Stoffen von Nutzen.

Die Herstellung von 5-(3-Rydroxyphenoxy)-lH-tetrazol wird wie das von E. Grigat et al., Chem. Ber., 98, 3777 (1965) beschriebene Verfahren durchgeführt. Ein Gemisch aus einem Halogencyan, beispielsweise Bromcyan, Natriumazid und einem Resorzinmonoester, worin eine der Hydroxylgruppen des Resorzins durch eine Acylgruppe geschützt ist, lässt man in Wasser reagieren. Zu geeigneten Schutzacylgruppen gehören u.a.

die Acetyl-, Benzoyl-, 2,4-Dinitrobenzoyl- und 3,4 Dichlorbenzoylgruppe.

Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann zur Entfernung der Acylgruppe einer Hydrolyse unterworfen, zweckmässigerweise indem man den pH-Wert auf einen stark basischen Wert einstellt und etwa 1-3 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Das Hydrolysegemisch wird angesäuert, die Mischung wird erschöpfend mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus siedendem Wasser umkristallisiert, wodurch man 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol erhält
Man kann aber auch das zunächst gebildete 5-(3-Acyloxyphenoxy)-lH-tetrazol durch Ansäuern des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Säure, beispielsweise 6n wässriger Salzsäure, Kühlen über Nacht und Abfiltrieren des kristallinen Produkts isolieren.

Die Acyloxyverbindung wird unter basischen Bedingungen zur Entferung der Acylgruppe hydrolysiert. Das Ansäuern und die Abtrennung des Hydroxyphenoxytetrazols wird dann wie oben beschrieben durchgeführt.

Der Ausdruck wasserlösliche Salze , wie er hierin gebraucht wird, umfasst solche Salze, wie sie mit Kationen enthaltenden Stoffen erhalten werden, die für die Umsetzung mit 5-(3 -Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol unter Salzbildung ausreichend basisch sind. Soweit es sich um anorgansiche Stoffe handelt, wurde gefunden, dass das Natrium-, Calcium- und Ammoniumkation für die Salzbildung am beslten geeignet ist. Dies gilt insbesondere unter Berücksichtigung der toxischen Wirkung der Verbindungen als auch der Wirtschaftlichkeit.

Dass die mit den oben genannten anorganischen Kationen gebildeten Salze von 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol ausreichend wasserlöslich sind, ergibt sich aus ihrer Fähigkeit, bei Zimmertemperatur wässrige Lösungen zu bilden, die bis zu etwa 25 /o des Natrium- oder Ammoniumsalzes und bis zu etwa 500/o des Calciumsalzes enthalten. Ausserdem sei darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen, da sie sauren Charakter haben, mit organischen Basen reagieren, deren Basizität zur Salzbildung ausreicht. Beispielsweise reagieren die erfindungsgemässen Verbindungen auch mit Aminen oder Alkaloiden.

Als Einzelbeispiel sei das d-3-Meíhyl-4-dimethyl-amino-1,2- diphenyl-2-propionoxybutansalz von 5-(3-Hydro.xyphenoxy)-lH-tetrazol (F. 167-168 C) genannt. Im Gegensatz zu der freien Propionoxybutanbase ist dieses Salz nicht bitter. Der Ausdruck Salze , wie er hierin gebraucht wird, umfasst somit die Verbindung von anorganischen und organischen Kationen mit dem definierten Tetrazol.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der im Rahmen der Erfindung brauchbaren Verbindungen.

Beispiel 7 5-(3 Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol
Ein Gemisch aus 75 mI Chloroform, 9 g Resorzin monoacetat und 6,15 g Bromcyan, die bei einer Temperatur von etwa 0-5 C gehalten wird, wird mit 5,9 g Triäthylamin innerhalb von etwa 15 Minuten versetzt.

Zu dem so erhaltenen Gemisch wird rasch eine Lösung von 3,8 g Natriumazid in 50 mi Wasser ohne weitere Kühlung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 2 Stunden gerührt und anschliessend mit überschüssiger 6n wässriger Salzsäure angesäuert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 50 ml Ather extrahiert. Die mit den Ätherextrakten vereinigte Chiorofomischicht wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zu rückbleibende feste Rückstand wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert und liefert ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 100-1020 C, das durch Analyse als 5-(3-Acetoxyphenoxy)-1H-tetrazol identifiziert wird.

2 g 5-(3-Acetoxyphenoxy) -lH-tetrazol werden etwa eine Stunde mit überschüssiger wässriger Natronlauge erwärmt. Das Hydrolysegemisch wird abgekühlt und mit konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Gemisch wird mit mehreren Volumina Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherex- trakte werden im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert und liefert 1,5 g kristallines 5-(3-EIydroxyphenoxy)-1EI-tetrazoI mit einem Schmelzpunkt von etwa 141-143 C.

Beispiel 8 5-(3-Hydroxyphenoxy)-lH-tetrazoI
Ein Gemisch aus 32,0 g Brom und 15 ml Wasser in einem mit Rüllrer, Rückflusskühler, Thermometer und Tropftrichter ausgerüsteten Rundkolben wird mit einer Lösung von 10,4 g Natriumcyanid in 50 mg Wasser versetzt, wobei die Zugabe so vorgenommen wird, dass die Temperatur des Gemischs bei etwa 20-30 C bleibt. Nach Zugabe einer Lösung von etwa 42,8 g Resorzinmonobenzoat in 100 mol Chloroform wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad auf 0-5 C gekühlt und tropfenweise mit 20,2 g Triäthylamin versetzt, wobei die Temperatur bei 0-5 C gehalten wird.

Dann wird rasch eine Lösung von 13,0 Natriumazid in 100 ml Wasser tropfenweise unter Rühren zugegeben, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemischs auf etwa 400 C ansteigen lässt, und setzt das Rühren nach der vollständigen Zugabe noch 30 Minuten fort. Das Gemisch wird mit Hilfe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Der Reaktionskolben wird mit einer Dean Stark-Sammelfalle verbunden, und das Reaktionsge- misch wird unter Rühren etwa 2-3 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erhitzt, um das Chloroform zu entfernen und den Benzoesäureester zu verseifen. Das Gemisch wird abgekühlt, mit kalter konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert, und dreimal mit je 150 ml Benzol zur Entfernung der Benzoesäure gewaschen, wobei die Waschflüssigkeiten verworfen werden.

Die wässrige Schicht wird angesäuert und erschöpfend mit Äthyläther extrahiert, bis der Kupferacetattest auf die Gegenwart von Tetrazol in der wässrigen Schicht negativ verläuft. Die Atherlösung wird eingedampft, und der Rückstand wird aus siedendem Wasser (3 ml/g Rückstand) umkristallisiert, wobei mit Aktivkohle entfärbt und während des Fortschreitens der Kristallisation gerührt wird. Man erhält 33,7 g (Ausbeute 95 /o) festes 5-(3-Hydroxyphenoxy)- I H-tetr ol mit einem Schmelzpunkt von etwa 141-1430 C.

Beispiel 9 5-(3 -Hydroxyphenoxy)- 1H-tetrazol-Natriumsalz
Ein Gemisch aus 35 g 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol, 12 g Natriumcarbonat, 3 g Entfärbungskohle (Darco G60), 300 ml Acetonitril und 15 ml Wasser wird etwa 21/2 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch einen erwärmten Trichter abfiltriert und abgekühlt. Der sich abscheidende, nahezu farblose Niederschlag wird abfiItriert, mit Acetonitril gewaschen, getrocknet und als Dihydrat des Natriumsalzes von 5-(3-Hydrnxyphenoxy)-1H-tetrazol mit einem Schmelzpunkt von etwa 130-135 identifiziert. Man erhält 35 g Substanz.

Beispiel 10 5- (3-Hydroxyplienoxy)- 1H-tetrazol-Calciumsalz
Eine Lösung von 35 g 5-(3-Hydroxyphenoxy)-lH-tetrazol in 200 ml Wasser wird mit Calciumcarbonat neutra3i- siert, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der sirupartige Rückstand wird mit Äthyläther verrieben, wodurch er sich verfestigt. Die farblose feste Substanz wird abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet Sie wird als Monohydrat des Calciumsalzes von Hydroxyphenoxy)-lH-tetrazol mit einem Schmelzpunkt von über 250 C identifiziert.

Beispiel 11 5-(3-Hydroxyphenoxy)-lH-tetrazol-Ammoniumsalz
Eine Lösung von 10 g 5-(3-I-{ydrox) phenoxy)-1H-tetrazol in 100 ml Acetonitril wird mit 4,0 m konzentriertem Ammoniumhydroxyd versetzt. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, um die Kristallisation zu Ende zu führen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 10,8 g des Ammoniumsalzes von 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol mit einem Schmelzpunkt von etwa 145-1480 C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

I. Verfahren zur Herstellung des 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazols der Formel I EMI5.1 und seiner nichttoxischen, physiologisch annehmbaren, wasserlöslichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(3 -Acyloxyphenoxy) -iH-tetrazol hydrolysiert und das 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol als solches oder in Form seiner nichttoxischen, physiologisch annehmbaren, wasserlöslichen Salze isoliert.

II. Verwendung des nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazols der Formel I undioder eines nichttoxischen, physiologisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes dieser Verbindung als Süsstoff.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das 5-(3-Hydroxyphenoxy)-lH-tetrazol-Natdumsalz, das 5-(3 -Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol-Calciumsalz oder das 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1U-tetrazol-Ammoniumsalz herstellt.

2. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man das 5-(3-Hydroxyphenoxy-1H-tetrazol-Natriumsalz, das 5-(3-Hydroxyphenoxy)-2H-tetrazol-Calciumsalz oder das 5-(3-Hydroxyphenoxy)-2H-tebrazol-Ammoniumsalz verwendet.