CH518111A - Sprühtrockenverfahren zur Herstellung leicht wasserlöslicher, rieselfähiger Trockenpulver oder Granulate und Anwendung desselben - Google Patents

Description

  
 



  Sprühtrockenverfahren zur Herstellung leicht wasserlöslicher, rieselfähiger
Trockenpulver oder Granulate und Anwendung desselben
Zur Gewinnung empfindlicher Trockensubstanzen aus Lösungen lassen sich nur Trockenverfahren, welche bei niedriger Temperatur arbeiten, anwenden. Die sogenannte Gefriertrocknung gewährleistet zwar eine optimale Schonung des Trockengutes und eignet sich somit insbesondere für hydrolyseempfindliche Arzneimittel, jedoch haben Gefriertrocknungsanlagen den Nachteil, sowohl in der Anschaffung als auch im Betrieb ausserordentlich teuer zu sein; weiterhin ist die Leistungsfähigkeit derartiger Anlagen durch die zwangläufig diskontinuierliche Arbeitsweise und den vergleichsweise hohen apparativen Aufwand relativ gering.



   Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, die Gefriertrocknung durch das billigere und einfachere Verfahren der Sprühtrocknung bei niedriger Temperatur zu ersetzen; die Versuche scheiterten jedoch daran, dass die beim Zersprühen von sehr viskosen oder hygroskopischen Flüssigkeiten gebildeten Tröpfchen sich lediglich zu Hohlkugeln mit kerngebundenem Restwasser aufblähten und sich schliesslich zu Klumpen zusammenballten, welche nur sehr schlecht wieder aufgelöst werden konnten. Diesem unerwünschten Effekt kann zwar durch drastische Erhöhung der Trockentemperatur entgegengewirkt werden; dies führt aber auch bei sehr kurzen Trockenzeiten zur Schädigung des Trockengutes.



   Zur Lösung des Problems wurde schon vor längerer Zeit vorgeschlagen, wässrigen Lösungen oder Suspensionen vor dem Sprühtrocknen ein leicht siedendes Lösungsmittel zuzugeben, welches die oben genannten Hohlkugeln durch seinen hohen Dampfdruck während des Trocknungsverfahrens sprengen sollte (Chemiker-Zeitung 15/16,   s.    156 [1942]).



   Bei eigenen Versuchen hat sich nun herausgestellt, dass der angestrebte Effekt beim Trocknen hygroskopischer und/oder viskoser Flüssigkeit ausbleibt. Es bilden sich zwar die in der oben genannten Literaturstelle erwähnten Hohlkugeln durch die Verdampfung des Lösungsmittels, sie werden aber noch vor der Ausbildung einer getrockneten und damit hinreichend stabilen Haut gesprengt und fallen deshalb wieder in sich zusammen. Die geringe Menge Lösungsmittel   (2-6%)    hat sich inzwischen verflüchtigt, so dass sich ebenso wie beim Sprühtrocknen ohne Lösungsmittelzusatz Verklumpungen bilden, die sowohl die weitere Trocknung als auch die Wiederauflösung der Trockensubstanz stark beeinträchtigen. Es kommt hinzu, dass das Trockengut nicht unbeträchtliche Mengen des Lösungsmittels hartnäckig festhält, wodurch dieses als Arzneimittel für parenterale Applikation unbrauchbar wird.



   Es wurde nun gefunden, dass man die oben erwähnten Nachteile mit einfachen Mitteln dadurch vermeiden kann, dass man einer wässrigen Lösung der zu trocknenden Substanz vor dem Sprühtrocknen Ammoniumsalze flüchtiger oder leicht in flüchtige Bestandteile zersetzbarer Säuren in einer Konzentration von 2 bis 5 Gew. % zusetzt und das Trockengut während des Trocknungsvorganges auf eine Temperatur bringt, bei der sich die zugegebenen Ammoniumsalze in Ammoniak und die Säurekomponente zersetzen.



   Als Ammoniumsalze flüchtiger Säuren kommt insbesondere Ammoniumbicarbonat in Frage; es kann jedoch beispielsweise auch Ammoniumnitrit verwendet werden.



   Sowohl das Schüttvolumen als auch die Restfeuchte des Trockenproduktes ist abhängig von der Konzentration der Ammoniumsalze im Nassgut. Da diese Eigenschaften zudem auch stark produktabhängig sind, sollte das Konzentrationsoptimum durch Versuchstrocknungen vorher ermittelt werden. Die Konzentration wird sich jedoch etwa in den Grenzen von 2-5% halten; für Ammoniumbicarbonat beträgt sie etwa 3%.



   Gegenstand der Erfindung ist weiter die Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Trockenpulvern von flüssigen Nahrungs- und Genussmitteln.  



   Überraschenderweise werden durch das erfindungsgemässe Verfahren Trockenprodukte gewonnen, welche optimale Lösungseigenschaften besitzen und ausserdem in hohem Masse rieselfähig sind. Selbst so ausserordentlich hygroskopische Medikamente, wie Chloramphenicol Succinat-Natruim werden in einer Trocknungsqualität erhalten, welche auch durch die wesentlich teurere Ge   friertrocknung    nicht übertroffen wird. Die Zusatzstoffe haben ausserdem den Vorteil, dass sie sich restlos verflüchtigen, d. h. im fertigen Produkt auch mit modernen Analysenmethoden, wie z. B. der Gaschromatographie, nicht mehr nachweisen lassen.

  Zudem werden die einzelnen Teilchen des Trockengutes während des Trocknungsvorgangs von einer sich dauernd erneuernden reduzierenden ammoniakhaltigen Atmosphäre umgeben, welche insbesondere für oxydationsempfindliche Medikamente einen zusätzlichen Schutz gegen oxydative Zersetzung bildet.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Trockensubstanzen lösen sich aufgrund der durch die charakteristische Mikrostruktur bedingten grossen Oberfläche sehr schnell wieder auf und enthalten, wegen der niedrigen Trockentemperaturen im Normalfall keine Zersetzungsprodukte, so dass sich so hergestellte Arzneimittel insbesondere für die parenterale Applikation eignen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann in den üblichen Apparaturen für die Sprühtrocknung ohne jede Veränderung kontinuierlich durchgeführt werden, so dass nunmehr eine gegenüber der Gefriertrocknung wesentlich wirtschaftlichere Trocknungsmethode zur Verfügung steht.



  Als Trocknungsanlagen haben sich insbesondere jene bewährt, die das Produkt im Gleichstrom trocknen und eine keimfreie Abscheidung im Zyklon ermöglichen. Die Zerstäubung kann sowohl mit Einstoff- oder Zweistoffdüsen als auch über Zerstäuberscheiben erfolgen. Die Lufteintrittstemperatur wird je nach Verdampfungsleistung und Anfangsfeuchte so eingestellt, dass eine Luftaustrittstemperatur von   80"C    möglichst nicht überschritten wird. Bei einem Zerstäubungstrockner mit einer maximalen Verdampfungsleistung von 10 Litern Wasser pro Stunde ergibt sich bei einem Luftdurchsatz von 300 m3/h eine Eintrittstemperatur von   200 C,    wobei die Austrittstemperatur   70-73"C    beträgt.



   Da sofort ein durchgetrocknetes und rieselfähiges Trockengut entsteht, wird von vornherein verhindert, dass das zerstäubte Nassgut als klebrige Masse in der Apparatur hängen bleibt oder als noch feuchtes und unbrauchbares Trockengut in die Abfangvorrichtung gelangt. Aus diesem Grunde lassen sich durch das erfindungsgemässe Verfahren auch leichtlösliche rieselfähige Trockensubstanzen von zuckerhaltigen Sirupen, wie z. B. Zuckercouleur, gezuckerte Kondensmilch oder Malzzuckersirup herstellen.



  auch dünnflüssige Nahrungs- und Genussmittel, wie Kaffee, Kakao oder Tee, ergeben eine sehr leicht lösliche und rieselfähige Trockensubstanz, welche gewünschtenfalls anschliessend granuliert werden kann.



   Da während des Trocknungsvorgangs weder brennbare Lösungsmitteldämpfe noch aggressive Gase entstehen, kann auf einen zusätzlichen Explosions- und Korrisionsschutz der Anlagen verzichtet werden.



   In den nachfolgenden Beispielen wird das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert. Unter den genannten Sprühtrocknungsbedingungen zersetzt sich das zugegebene Ammoniumsalz jeweils in Ammoniak und die Säurekomponente; letztere ist entweder direkt flüchtig oder zersetzt sich unter den Sprühtrocknungsbedingungen weiter in flüchtige Bestandteile. Alle diese Zersetzungsprodukte werden mit dem Trockengas restlos entfernt und gehen nicht in das getrocknete Produkt ein.



   Beispiel 1 Chloramphenicolsuccinat-Natrium
Durch Auflösen von Chloramphenicol-monobernsteinsäure-ester in Wasser und vorsichtige Neutralisation mit einer   lOVigen    Natriumhydroxydlösung stellt man eine 50%ige wässrige Lösung von Chloramphenicolsuccinat-Natrium her. Nach Beendigung der Neutralisation (pH 6,9) wird noch einige Zeit weitergerührt, bis sich die gelbliche Lösung geklärt hat. Zu dieser Lösung gibt man bis zu einem Gehalt von   3%    (bezogen auf das Trockenprodukt) eine 15%ige wässrige Lösung von Ammoniumbicarbonat und unterwirft die Lösung einer Sterilfiltration. Die Sprühtrocknung wird in einem Zerstäubungstrockner mit einer Trockenleistung von 10 Litern Wasser pro Stunde durchgeführt.



   Technische Daten:
Luftmenge: 300 m3 pro Stunde    Lufteintrittstemperatur: 200 C
Luftaustrittstemperatur: 70 0C   
Durchsatz: 5 kg Trockensubstanz pro Stunde
Man erhält ein Trockenprodukt, welches 98,7% Chloramphenicolsuccinat-Natrium und nur 1,3% Wasser enthält; das Schüttgewicht beträgt 10 g/30 cm3. Da der Teilchendurchmesser des so erhaltenen Produktes nur 10-30   4m    beträgt, erfolgt die Auflösung in Wasser ausserordentlich schnell und vollständig.



   Beispiel 2 Cchloramphenicolsuccinat-Argininsalz
800 g Chloramphenicol-monobernsteinsäure-ester werden in 1000 ml entmineralisiertem Wasser unter Rühren langsam gelöst. Anschliessend werden 326,3 g L (+) Arginin portionsweise eingetragen. Die Lösung wird noch bis zur vollständigen Klärung etwa 45 Minuten gerührt und nach Zusatz von   3%    Ammoniumbicarbonat (bezogen auf den Feststoffgehalt) der Sterilfiltration unterworfen.



  Die Sprühtrocknung erfolgt in einem Zerstäubungstrockner mit einer Leistung von 10 Litern Wasser pro Stunde.



   Technische Daten:
Luftmenge: 300 m3 pro Stunde    Lufteintrittstemperatur: 190"C
Luftaustrittstemperatur: 78"C   
Durchsatz: 5 kg Trockensubstanz pro Stunde
Das so erhaltene Trockenprodukt enthält 98,5% Chloramphenicolsuccinat-Argininsalz und 0,9% Wasser, hat ein Schüttgewicht von 10 g/30 cm3 und liefert unter dem Mikroskop ein charakteristisches Bild scherbenförmiger- bzw. kugelförmiger Teilchen mit einem Durchmesser von   10-70,um.   

 

   Das Chloramphenicolsuccinat-Argininsalz löst sich innerhalb von 30 Sekunden in der 3-fachen Menge Wasser von   20"C    vollständig auf.



   Beispiel 3   Chloramphenicolsuccinat-Magnesiunz   
In 1,4 Liter entmineralisiertes Wasser gibt man unter Rühren 84 g Magnesiumhydroxyd-Carbonat. In die so erhaltene Mischung werden anschliessend portionsweise 735 g Chloramphenicol-monobernsteinsäure-ester eingetragen. Nach mehrstündigem Rühren entsteht eine klare gelbliche Lösung, welche nach Zusatz von   3%    Ammoniumbicarbonat (bezogen auf den Feststoffgehalt) und nach Sterilfiltration unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen dem Sprühtrockenverfahren zugeführt wird.  



   Das so   erhaltene Trockenprodukt enthält 98,5V    Chloramphenicolsuccinat-Magnesium, 0,9 %Wasser und hat ein Schüttgewicht von 10 g/30 cm3.



   Beispiel 4 Rieselfähige Zuckercouleur
11,7 kg einer   73%igen    Zuckercouleurlösung werden mit 5,3 kg Wasser verdünnt, so dass eine 50%ige Lösung mit einem pH-Wert von 4,1 entsteht. Unter intensivem Rühren werden portionsweise nach und nach 470 g Ammoniumbicarbonat eingetragen, wobei der pH-Wert auf 7 ansteigt. Die so vorbereitete Lösung wird dem Sprühtrockenverfahren unterworfen.

 

   Technische Daten:    Eintrittstemperatur: 150"C   
Austrittstemperatur:   70"C   
Luftmenge: 400 m3/h
Man erhält ein lockeres und gut rieselfähiges Pulver, welches sich in Wasser spontan auflöst.



   Beispiel 5 Rieselfähige Zuckercouleur
11,7 kg einer   73%igen    Zuckercouleurlösung werden mit 5,3 kg Wasser verdünnt, so dass eine 50%ige Lösung mit einem pH-Wert von 4,1 entsteht. Unter intensivem Rühren werden portionsweise nach und nach 470 g Ammoniumnitrit eingetragen, wobei der pH-Wert auf 7 ansteigt. Die so vorbereitete Lösung wird dem Sprühtrockenverfahren unterworfen.



   Technische Daten:    Eintrittstemperatur: 150"C   
Austrittstemperatur:   70"C   
Luftmenge: 400 m3/h
Man erhält ein lockeres und gut rieselfähiges Pulver, welches sich in Wasser spontan auflöst. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE

   I. Sprühtrockenverfahren zur Herstellung leicht wasserlöslicher, rieselfähiger Trockenpulver oder Granulate, dadurch gekennzeichnet, dass man einer wässrigen Lösung der zu trocknenden Substanz vor dem Sprühtrocknen Ammoniumsalze flüchtiger oder leicht in flüchtige Bestandteile zersetzbarer Säuren in einer Konzentration von 2 bis 5 Gew. V zusetzt und das .Trockengut während des Trocknungsvorganges auf eine Temperatur bringt, bei der sich die zugegebenen Ammoniumsalze in Ammoniak und die Säurekomponente zersetzen.

   II. Anwendung des Verfahrens nach Patentanspruch I zur Herstellung von Trockenpulvern von flüssigen Nahrungs- oder Genussmitteln.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ammoniumsalze in einer Konzentration von etwa 3 Gew. V zusetzt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man der wässrigen Lösung der zu trocknenden Substanz Ammoniumbicarbonat zusetzt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man der wässrigen Lösung der zu trocknenden Substanz Ammoniumnitrit zusetzt.