CH518311A - Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung halogensubstituierten Purinribonucleosid-3':5'-cyclophosphaten und deren Verwendung zur Herstellung der entsprechenden Äther - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung halogensubstituierten Purinribonucleosid-3':5'-cyclophosphaten und deren Verwendung zur Herstellung der entsprechenden ÄtherInfo
- Publication number
- CH518311A CH518311A CH1357069A CH1357069A CH518311A CH 518311 A CH518311 A CH 518311A CH 1357069 A CH1357069 A CH 1357069A CH 1357069 A CH1357069 A CH 1357069A CH 518311 A CH518311 A CH 518311A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- temperature
- acylating agent
- compounds
- Prior art date
Links
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 8
- -1 cyclic phosphates Chemical class 0.000 title abstract description 8
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 title abstract 2
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 claims description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 8
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 abstract 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 7
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 5
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 4
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 4
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- GOILPRCCOREWQE-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7h-purine Chemical compound COC1=NC=NC2=C1NC=N2 GOILPRCCOREWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 6-thioinosinic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000010428 baryte Substances 0.000 description 2
- 229910052601 baryte Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-chloropurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2N=C1 XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- NJDPBWLDVFCXNP-UHFFFAOYSA-L 2-cyanoethyl phosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OCCC#N NJDPBWLDVFCXNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical group [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung halogensubstituierten Purinribonucleosid-3':5'-cyclo- phosphaten und deren Verwendung zur Herstellung der entsprechenden Äther
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von Verbindungen der Formel 1
EMI1.1
in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und X ein Halogenatom bedeuten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Verbindungen der Formel 2
EMI1.2
worin X' eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxygruppe bedeutet
Von diesen Verbindungen sind insbesondere dieje nigen bevorzugt, bei denen X' eine Alkoxygruppe, ins besondere eine Niederalkoxygruppe bedeutet. Die Alk oxygruppen können bis zu 18 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette aufweisen, wobei Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.
Unter Aralkoxygruppen sind insbesondere solche mit bis zu s Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, die gec rade oder verzweigt sein kann, zu verstehen.
Cyclische 3':5'-Phosphate von Nucleosiden gewinnen in der Biochemie laufend an Bedeutung und Aden osin-3':5'-cyclophosphat ist seit seiner Entdeckung durch Sutherland vor 10 Jahren (Sutherland, Rall, J.Amer. Chem.Soc. 79, 3608 [1957]) zu einer Schlüsselsubstanz in der Glykolyse, der Lipolyse und bei Hormonstoffwechselwirkungen geworden, deren physiologische Bedeutung vielfach mit dem wichtigsten Energieüberträger ATP in der Zelle gleichgesetzt wird.
Nach der Theorie von Sutherland fällt dem Adenosin3':5'-cyclophosphat physiologisch in der Zelle die Funktion eines second messenger zu, was am Beispiel der Wirkung des Peptidhormons ACTH kurz veranschaulicht sei. Von der Hypophyse ausgeschüttetes ACTH gelangt über die Blutbahn an die Nebennieren- rinde, in deren Zellwand das Enzym Adenylcyclase sitzt, die auf das extracelluläre ACTH-Signal hin aus Adenosintriphosphat intracellulär-Adenosin-3': 5'- cyclophosphat bildet, das nun seinerseits die Biosynthese und Ausschüttung von Corticosteroiden bewirkb.
Ähnlich liegen die Verhältnisse bei der Glykogenolyse, Lipolyse usw. Die Selektivität ist also durch die Rezeptoren der jeweiligen Erfolgsorgane gegeben, die Adenosin-3':5'-cyclophosphat als intracelluläres Signal haben; Adenosin-3':5'-cyclophosphat von aussen appliziert, hat jedoch multiple Wirkungen, was pharmakologisch oft unerwünscht ist. Ausserdem wird es im Organismus verhältnismässig rasch gespalten, so dass seine Wirkungsdauer gering ist.
Es besteht daher ein Bedürfnis nach Schaffung von Adenosin-3':5'-cyclophosphatanalogen mit verbesserter Spezifität der Wirkung und längerer Wirkungsdauer.
Die Synthese von modifizierten Analogen von Adenosin-3':5'-cyclophosphatderivaten erfolgte bisher auf sehr umständiliche und aufwendige Weise, die am Beispiel des 6-Mercaptopurinribonucleosid-3' :5'-cyclo- phosphates illustriert sei:
Inosin + Überführung in 2',3',5'-Tribenzoylinosin Reaktion mit P2S5 zum 6-Mercaptopurinribonucleosid + Entfernung der Schutzgruppe und Einführung einer neuen Schutzgruppe an 2',3'-Hydroxylgruppe (z.B.
durch Ketalisierung), wobei die 5'-OH Stellung freibleibt + Phosphorylierung am 5'OH mit ss-Cyanoäthylphosphat und DCC als Kondensationsmittel + Abspaltung a) von 2',3'-OH-Schutzgruppe, b) von Phosphat-Schutzgruppe + Cyclisierung zum gewünschten Produkt.
Die Ausbeuten bei dieser vielstufigen Synthese sind sehr niedrig (1,50/0 der Theorie; J. Thomas, Montgo mery J. Med. Pharm. Chem. 11, 44 (1968)), zumal die hydrolyse- und oxydationsempfindliche Mercaptogruppe von Anfang an mit durch die einzelnen Reaktionsstufen gezogen werden muss.
Auf analogem Wege wurden diverse Derivate von Deazapurinrihonucleosid-3':5'-cyclophosphat (Tubercidin) hergestellt (A. Hanze, Upjohn, USA-Patentschrift 3 300479; A. Hanze, Biochemistry 7, 932 (1968)); ebenso Cytosinarabinosid-2': 5'-cyclophosphat.
Für ein industriell anwendbares Verfahren schied die obige Herstellungsweise aufgrund ihrer Umständlichkeit und geringen Ausbeute aus. Es wurde daher ein Weg gesucht, von der präformierten Cyclophosphatverbindung ausgehend die Substitution in Stellung 6 des Puringerüstes durchzufiihren.
Folgende Verfahren zur Umwandlung der Hydroxylgruppe in die Chlorgruppe bei gewöhnlichen Nucleosiden sind bekannt:
1. Chlor in Methanol (G.D. Daves et al., J. Amer.
Chem. Soc. 82, 2633 (1960); F. Bergmann et al., J.
Chem. Soc. 10, (1966),
2. konzentrierter Salzsäure, Chlorgas und Methanol (Gerster et al., J. Org. Chem. 28, 945, (1963)),
3. Diäthylanilin und POC13 (Gerster et al., J. Org.
Chem. 28, 945, (1963)),
4. SoCl-DMF (M. Ikehara, Chem. Pharm. Bull.
12, 267, (1964)).
Es wurde jedoch gefunden, dass keines dieser bekannten Verfahren bei Anwendung auf das SHydroxypurinribonuoleosid-3 ':5'-cyclopho6phat zu dem gesuchten Produkt führt. Die Versuche ergaben, dass hierbei entweder eine extensive Degradation auftrat oder das Ausgangsmaterial überhaupt nicht umgesetzt wurde. Dies zeigt, dass die Reaktionsfähigkeit bei Einführung einer Cyclophosphatgruppe auch im Purinkern grundsätzlich verändert wird und daher die für die Purinnucleoside bekannten Verfahren sich nicht auf die cyclischen Nucleosid-3' :5'-phosphate übertragen lassen.
Das gleiche gilt auch für die in der Nucleosidreihe bekannte Umwandlung von Inosin in das entsprechende 6-Mercaptoderivat durch Umsetzung mit P,tS. Am präformierten Cyclophosphat ist diese mit den Nucleosiden glatt verlaufende Reaktion nicht durchführbar und führt unter keinen Bedingungen zum gewünschten 6-Mercaptoderivat.
In der japanischen Patentschrift 7957/68 wurde bereits die Herstellung von 6-Chlorpurin-desoxyribosid-3' :5'-cyclophosphat beschrieben durch Umsetzung mit Phosphortrichlorid und einer alkalischen Substanz, wie einem anorganischen Alkali oder aliphatischen oder aromatischen Amin. Dieses bekannte Verfahren führt zu einer Ausbeute von 260io.
Es wurde jedoch festgestellt, dass sich diese Umsetzung nicht beim gewöhnlichen 6-Hydroxypurinribonucleosid-3': 5'-cyclophosphat durchführen lässt. In Gegenwart von Basen wie z. B.
Diäthylanilin ergibt sich unter den Bedingungen des bekannten Verfahrens keine Umwandlung und das Reaktionsmedium färbt sich schwarz-braun und enthält zahlreiche Zersetzungsprodukte.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die gewünschte Umsetzung glatt und mit sehr guter Ausbeute verläuft, wenn man ein 6-Hydroxypurinribonucleosid-3': 5'-cyclophosphat als Ausgangsmaterial acyliert und das Acylierungspro- dukt direkt mit Phosphoroxyhalogenid umsetzt
Man erhält auf diese Weise das entsprechende Halogenpurmribonucleosid-3' :5'-cyclophosphat in über 50 /Oiger Ausbeute.
Die Verbindungen werden daher erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine entsprechende Verbindung, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base mit einem Acylierungsmittel umsetzt, nicht umgesetztes Acylierungsmittel und Base entfernt und den Rückstand mit überschüssigem Phosphoroxyhalogenid umsetzt.
Als Ausgangsprodukt für das Verfahren der Erfindung wird ein 6-Hydroxypurinribonudeosid-3': 5'-cyclophosphat der Formel
EMI3.1
worin R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet, verwendet. Dieses Ausgangsprodukt lässt sich leicht durch chemische Desaminierung von beispielsweise Adenosin-3': 5'-cyclophosphat in hoher Ausbeute erhalten.
Vorzugsweise wird mit Phosphoroxychlorid das 6-Chlorderivat bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur hergestellt. Die Überführung des 6-Halogenderivates in eine Verbindung der Formel 2 erfolgt dann durch Umsetzung mit überschüssigem Alkoholat in wässriger oder alkoholischer Lösung bei einer Temperatur zwischen -10 C und Rückflusstemperatur.
Das Ausgangsprodukt wird dabei in der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens acyliert, um es im Phosphoroxyhalogenid löslich zu machen. Die Acylierung muss nur in solchem Ausmass durchgeführt werden, dass das acylierte Produkt ausreichend löslich für die Umsetzung in POHals ist. Vorzugsweise wird die Acylierung mit einem Acylchlorid oder Acylanhydrid in Gegenwart eines alkalischen Mittels durchgeführt. Bevorzugt erfolgt die Acylierung mit Acetylchlo- rid, Essigsäureanhydrid oder Benzoylchlorid. Als alkalisches Mittel werden vorzugsweise organische Basen verwendet, die sich zusammen mit überschüssigem Acylierungsmittel leicht durch Destillation vom acylierten Nucleosid abtrennen lassen.
Als gut geeignet erwies sich die Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin, die unschwierig auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden kann. Hierbei entsteht das 6-Hydroxypum-2'-O;acetylribo- nucleosid-3': 5'-cycloacetylphosphat, welches in POHal3 gut löslich ist und sich daher für die Umsetzung besonders eignet. Das 2'-Acetyl-6-hydroxypurinr,ibo- nucleosid3': 5'-cyclophosphat eignet sich ebenfalls, jedoch ist die Ausbeute infolge der geringeren Löslichkeit schlechter.
Nach beendeter Acylierung werden restliches Acy lierungsmitteil und Base entfernt, vorzugsweise durch Destillation. Das zurückbleibende ölige Acylierungsprodukt wird direkt mit überschüssigem POHal5 umgesetzt. Hierbei dient das POHals sowohl als Lösungsmittel als auch als Reagenz. In Abwesenheit einer basischen Substanz, wie z. B. Diäthylanilin bildet sich hierbei innerhalb kurzer Zeit mit einer Ausbeute von über 500/o das gewünschte 6-Halogenpurinribonucleosid-3 : 5'-cyclophosphat, wobei als Hauptnebenprodukt 6-Halogenpurin gebildet wird.
Die Acylierung in der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft bei Raumtemperatur. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung hierbei unter Lichtabschluss. Nach der Entfernung des restlichen Acylierungsmifteis und der alkalischen Substanz wird das zurückbleibende Öl vorzugsweise durch Waschen mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther von letzten Resten an alkalischer Substanz und Acylierungsmittel befreit.
Die Acylierungsreaktion kann bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur der am niedrigsten siedenden Komponente durchgeführt werden.
Die Umsetzung mit dem überschüssigen POHal3, vorzugsweise POC13, lässt sich ebenfalls bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückfluss- temperalur durchführen. Vorzugsweise wird bei erhöhter Temperatur, insbesondere am Rückfluss gekocht.
Unter diesen Bedingungen ist die Umsetzung nach etwa 15-60 Minuten beendet und überschüssiges POHal3 wird abdestilliert. Die Reinigung des so gewonnenen rohen 6-Chlorpurinribonucleosid-3' ': 5'-cyclophosphats erfolgt vorteilhaft durch Chromatographie an einem geeigneten Ionenaustauscher oder Kieselgel.
Die weitere Umsetzung mit einem Alkohol bzw.
Derivat davon, erfolgt zweckmässig in alkalischem Medium. Vorzugsweise wird der Alkohol als Lösungsmittel verwendet. Gegebenenfalls unter Zusatz eines weiteren üblichen Lösungsmittels.
Die Reinigung der erhaltenen Produkte erfolgt nach den in der Nucleosidchemie üblichen Methoden.
Gute Ergebnisse werden mit der chromatographischen Reinigung erzielt. Vorzugsweise wird hierzu ein Anionenaustauscher, Aktivkohle oder Kieselgel verwendet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind neu. Sie sind interessante therapeutisch wirksame Substanzen und können als solche oder in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen zur Beeinflussung der Glykose, der Lipolyse und des Hormonstoffwechsels eingesetzt werden. Der besten bekannten Verbindung gleicher Wirkungsrichtung und vergleichbarer chemischer Konstitution, dem N6-2'-O-Dibutryl-adenosin-3' : 5'-monophosphat, sind die erfindungsgemässen Verbindungen in verschie- dener Hinsicht überlegen. Insbesondere weisen sie folgende Vorteile auf:
1. Die Phosphorylase-Aktivierung tritt bei den erfindungsgemässen Substanzen bereits bei geringeren Konzentrationen an als bei der erwähnten bekannten Verbindung.
2. Die Lipolyse-Aktivierung der erfindungsgemässen Verbindungen tritt entweder bei gleicher oder bei mässig verminderter Konzentration auf. Die Folge ist eine Verschiebung des Wirkungsspektrums zugunsten der Phosphorylase-Aktivierung, die in der nachstehenden Tabelle durch den Konzentrationsquotienten für beide Aktivierungen (letzte Spalte) zum Ausdruck kommt. Gegenüber einem Faktor 2 für die bekannte Verbindung verschieben sich die Wirkungen bei den erfindungsgemässen Verbindungen auf den Faktor 3500. In einigen Fällen ist die Lipolyse-Aktivität hierbei so schwach ausgeprägt, dass von einer nahezu reinen Phosphorylasewirksamkeit, also hoher pharmakologischer Spezifität, gesprochen werden kann.
In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse der durchgeführten Vergleichsversuche aufgeführt.
Tabelle I
Physicologisch-chemische Eigenschaften der 6-substituierten Derivate des Purinribofuranosid-3':5'-monophosphats (PR-3':5'-MP) Substanz max. Aktivierung Halbwert-Aktivierung Quotient der der Lipolyne Bei (M) d.Phosphorylase Konzentrationen bei (M) für Lipase- und
Phosphorylase
Aktivierung Ns-2¯ODibutySyl-A-3 ':
5'-MP 4.10-e 2,10-4 2 6-Benzylamino-PR-3':5'-MP 1.10-7 7.10-9 14 6-(2-Methybenzylamino)Pr-3':5'-MP 5.10-6 1.10-3 500 6-(4-Methylbenzylamino)-PR-3 ':5'-MP 5.10-7 1.10r' 5 6-(2-Chlorbenzylamino)-PR-3':5'-MP 5.10-7 7.10-5 71 6-(l-Phenyl-)äth3rlaraino-PR-33':5-MP 3.10-7 3.10-8 10 6-(2-Phenyl-)äthylamino-PR-3':5'-MP 1,10-6 gross 6-Pentylamino-PR-3':5'-MP 1.10-4 7.10-8 gross 6-(1-Allylamino)-PR-3':5'-MP 1,10-5 1.10-7 100 6-Ephedrinyl-PR-3':5'-MP 1.10-5 7.10 14 Morpholino-PR-3':5'-MP 2.10-7 7.10-8 3 6-Methoxy-PR-3':5'-MP > 10-8 1.10' gross 6-Chlor-PR-3':
:5'-MP 2.10-6 1.10-7 20
Ausser der Beeinflussung des Kohlehydratstoffwechsels und Lipidstoffwechsels kommen den erfindungsgemässen Verbindungen weitere interessante Wirkungen zu, z. B. eine allgemeine energiemobilisierende Wirkung, die beispielsweise einen Einsatz bei Stress und Schock gestattet. Eine weitere Wirksamkeit liegt in der Erhöhung der Nebennierensteroidprodukte sowie bei der Lösung von Asthma. Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken auch als präformiertes Nucleotid und können daher beispielsweise eine Antimetabolitwirkung bei der Immunsuppresion sowie bei Tumoren aufweisen. Ferner wurde neben einer allgemeinen sedierenden Wirkung in einigen Fällen auch eine Potenzierung der Wirkung von Narkotika gefunden.
Auch ein positiv inotroper Herzeffekt konnte festgestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
Beispiel 1
6-Chlorpurinribofuranosid-3':5'-MP-Bariumsaltz
20 g Inosin-3':5'-cyclophosphat, kristallisiert in Form der freien Säure, werden in 200 ml Pyridin und 200 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und unter leichtem Erwärmen so lange gerührt, bis eine klare, leicht gelbe Lösung erhalten wird. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wird im Vakuum zur Trockne destilliert. Das zurückbleibende Öl schüttelt man mit Äther 2 mal kräftig durch, um letzte Reste von Pyridin und Essigsäureanhydrid zu entfernen.
Der Rückstand wird mit 500 ml POCl2 versetzt und unter Rückfluss gekocht. Nach etwa 20-25 Miqu- ten hat sich alles gelöst und das POC13 wird im Vakuum abdestilliert. Zur vollständigen Entfernung des überschüssigen POCl3 wird der Rückstand noch 2 mal mit Äther durchgeschüttelt, anschliessend in 800 ml 0,25 molarem NayHPO4 12H2O gelöst und der pl-I-Wert mit 10%iger NaOH auf 2,0 gestellt.
Die gelbe Lösung wird auf eine mit Carboraffin C-Kohle gefüllte Chromatographiesäule (Länge 120 cm, Durchmesser 2,5 cm) aufgezogen und mit dest. Wasser so lange nachgewaschen, bis der Durchlauf frei von POS- und Cl- ist. Die Elution erfolgt mit Äthanol: H2O : NH4OH (330/oig) (50:50:1). Die im UV-Licht bei 260 mal absorbierenden Fraktionen (oder durch TLC; System Butanol:H2O:Eis-Essig = 50:25:15 auf Kieselgel PF 254 RF 0,6) werden vereinigt und bis auf 200 ml konzentriert.
Das Konzentrat wird über einer Ionenaustauschersäule (Dowex 50 Form; 1m Länge, 2 cm Durchmesser) von Kationen befreit und das saure Eluat mit Barytlauge auf pH 7,0 neutralisiert. Der ausgefallene Niedeschlag wird abzentrifugiert, gut mit H2O gewaschen und die Überstände auf etwa 40-50 ml konzentriert. Dieses Konzentrat wird mit 500 ml Methanol versetzt, der Niederschlag abzentrifugiert und mit 80%igem Methanol gewaschen. Die vereinigten Über- stände werden mit Barytlauge auf pH 10-11 gestellt und nach 20 Minuten bei Raumtemperatur mit 2 n Schwefelsäure auf pH 7 neutralisiert. Der Niederschlag wird abzentrifugiert, mit wenig 800/oigem Methanol gewaschen und die vereinigten Lösungen auf 50 mi konzentriert. Dem Konzentrat werden zuerst 100 ml Methanol und dann 500 ml Äther zugesetzt.
Den ausgefallenen Niederschlag zentrifugiert man ab, wäscht ihn 2 mal mit Äther und trocknet im Vakuum über CaCl2.
Ausbeute:
13 g 6-Chlorpurinribofuranosid3':5'-monophosphat-cyclischbariumsalz (51 /o der Theorie) bezogen auf 1000/o reines BaSalz (0,5 BalMolekül).
Analyse für C10H9N4O6Cl P Ba1/2
Berechnet: 7,5 N 13,4 Cl 8,5 Ba 16,5 %
Gefunden: 7,3 N 13,2 Cl 8,3 Ba 16,8 0/o Chromatographisehes Verhalten: Rf = 0,58 (Isopropanol/Ammon-acetat 5:2) (Rf Inosin-3':5'-MP = 0,32)
Elektrophoretisches Verhalten:
Mobilität in 0,05 m Triäthy1ammonium-Bicarboat Puffer pH 7,5, 10V/cm, 2 Std. = 0,87 (gegen Inosin 3':5'-MP = 1,0) UV-Spektrum: # max = 264 m,u
Quotient 250/260 m = 0,80
Quotient 280/260 m,u = 0,17
Quotient 290/260 m = 0,02
Beispiel 2
6-Methoxy-purinribofuranosid-3':5'-MP
5 g rohes 6-Chlorpurinribosid-3':
:5'-MP in Form der freien Säure (70%ig) werden in 150 ml Methanol gelöst und mit methanolischer Natronlauge (3 g NaOH pro 100 ml Methanol) auf pH = 10-11 gestellt. Nach 30 Minuten wird mit Essigsäure auf pH = 7 neutralisiert und zur Trockne destilliert, der Rückstand in 100 ml Waser gelöst und über eine Säule mit 300 ml Dowex 1 x 2 (50-100 mesh, Formiat-Form) chrmatographiert. Nach Elution mit einem linearem Grandienten von 2 1 destilliertem Wasser gegen 1,5 M Ammoniumformiat wird anschliessend mit 34 1 1,5 M Ammoniumformiat weiterelniert. Die das 6-Methoxy-purinri bosid-3':5'-MP enthaltende Fraktion (Rf im Lösungsmittel A-Rf: 0,56) wird über eine Kohlensäule (100 ml) chromatographiert.
Nach Vorwaschen mit Wasser wird anschliessend mit Isopropanol:H2O:NH, 50:50:1 eluiert und das Eluat auf ca. 50 ml konzentriert. Nach einer Passage über Dowex 50-H+-Form wird gefriergetrocknet.
Ausbeute: 3,0 g ca. 77% der Theorie
Analyse: C11H13O7N4P Molgewicht 343,22
Die Substanz enthält lt. Analyse noch 3,3 % H2O Berechnet: N 15,700/o P 8,41%
Gefunden: N 15,1 % P 8,556/o
Beispiele 3 und 4
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben dargestellt.
Beispiel Verbindung X 3 6-Benzyloxy Pu-3':5'-MP Benzyloxy 4 6-Octyloxy-Pu-3':5'-MP Octyloxy
In der nachstehenden Tabelle sind die charakteristischen Daten der in den Beispielen aufgeführten erfindungsgemässen Verbindungen hinsichtlich UV-Spektrum und elektrophoretischem Verhalten wiedergegeben.
Tabelle II Verbindung Neutral Sauer Alkalisch UV-Quotient** Elektrophor. Chromatographie
005 M Phosphat O.IN HCl O.IN NAOH neutral sauer MOB Rel. zu in LSMA*** max. min. max. min. max. min. 250/260 280/260 290/260 250/260 280/260 290/260 A-3':5'-MP 6-Methoxy-Pu-3':5'-MP 247 220 249 220 250 222 1,6 0,06 0,03 1,41 0,059 0,03 1,15 0,56 6-Benzyloxy-Pu-3':5'-MP 250 225 250 224,5 250 230 1,38 0,10 0,07 1,27 0,10 0,05 0,82 0,80 6-Octyloxy-Pu-3':5'-MP 251 224 251 223,5 251 223 1,68 0,096 0,085 1,29 0,03 0,03 0,71 0,85 *Elektrophoreses auf Whatman-Papier No. 3 MM, 13 cm breit, 1200 Volt, 45 Minuten; Puffer: Triäthylammonium-bicarbonat, pH:7,5
Chromatographie auf Schleicher und Schüil-Papier 2043 b, absteigend, 15 Stunden; Laufmittel: Isopropanol: NH3: H2O=7:1:2 (=LSM A).
** Spectren mit Gerät der Fa. Beckman DK II A aufgenommen *** LSM A = Isopropanol/NH3/H2O = 7:1:2.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1
EMI6.1
in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und X ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base mit einem Acylierungsmittel umsetzt, nicht umgesetztes Acylierungsmittel und Base entfernt und den Rückstand mit überschüssigem Phosphoroxyhalogenid umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder Benzoylchlorid verwendet und die Acylierung in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase bei einer Temperatur zwischen 0 C und der Rückflusstemperatur durchführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteran aspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Raumtemperatur und unter Lichtausschluss arbeitet.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man restliches Acylierungsmittel und restliche Base durch Waschen des Rückstandes mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äther entfernt.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenierungsmittel Phosphoroxychlorid verwendet und die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur durchführt.
5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennnzeichnet, dass man bei Rückflusstemperatur arbeitet.
6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge komaeichnet, dass naan eine Verbindung der Formel 1 herstellt, worin X Fluor, Brom oder Jod bedeutet.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.Tabelle II Verbindung Neutral Sauer Alkalisch UV-Quotient** Elektrophor. Chromatographie 005 M Phosphat O.IN HCl O.IN NAOH neutral sauer MOB Rel. zu in LSMA*** max. min. max. min. max. min. 250/260 280/260 290/260 250/260 280/260 290/260 A-3':5'-MP 6-Methoxy-Pu-3':5'-MP 247 220 249 220 250 222 1,6 0,06 0,03 1,41 0,059 0,03 1,15 0,56 6-Benzyloxy-Pu-3':5'-MP 250 225 250 224,5 250 230 1,38 0,10 0,07 1,27 0,10 0,05 0,82 0,80 6-Octyloxy-Pu-3':5'-MP 251 224 251 223,5 251 223 1,68 0,096 0,085 1,29 0,03 0,03 0,71 0,85 *Elektrophoreses auf Whatman-Papier No. 3 MM, 13 cm breit, 1200 Volt, 45 Minuten; Puffer: Triäthylammonium-bicarbonat, pH:7,5 Chromatographie auf Schleicher und Schüil-Papier 2043 b, absteigend, 15 Stunden; Laufmittel: Isopropanol: NH3: H2O=7:1:2 (=LSM A).** Spectren mit Gerät der Fa. Beckman DK II A aufgenommen *** LSM A = Isopropanol/NH3/H2O = 7:1:2.PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 EMI6.1 in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und X ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base mit einem Acylierungsmittel umsetzt, nicht umgesetztes Acylierungsmittel und Base entfernt und den Rückstand mit überschüssigem Phosphoroxyhalogenid umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder Benzoylchlorid verwendet und die Acylierung in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase bei einer Temperatur zwischen 0 C und der Rückflusstemperatur durchführt.2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteran aspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Raumtemperatur und unter Lichtausschluss arbeitet.3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man restliches Acylierungsmittel und restliche Base durch Waschen des Rückstandes mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äther entfernt.4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenierungsmittel Phosphoroxychlorid verwendet und die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur durchführt.5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennnzeichnet, dass man bei Rückflusstemperatur arbeitet.6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge komaeichnet, dass naan eine Verbindung der Formel 1 herstellt, worin X Fluor, Brom oder Jod bedeutet.PATENTANSPRUCH IIVerwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel 2 EMI7.1 worin X' eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel 1 mit einem entsprechenden Alkohol oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 7. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel 1 mit einem Alkoholat umsetzt.8. Verwendung nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in wässriger oder alkoholischer Lösung und bei einer Temperatur zwischen -100 C und Rückflusstemperatur arbeitet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1850371A CH540296A (de) | 1968-09-10 | 1969-09-08 | Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung substituierten Purinribonucleosid-3':5'-cyclophosphaten |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681795308 DE1795308A1 (de) | 1968-09-10 | 1968-09-10 | 6-Chlorpurinribonucleosid-3',5'-cyclophosphat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE19691922173 DE1922173A1 (de) | 1969-04-30 | 1969-04-30 | In Stellung 6 substituierte Purinribonucleosid-3':5'-cyclophosphate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH518311A true CH518311A (de) | 1972-01-31 |
Family
ID=25756108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1357069A CH518311A (de) | 1968-09-10 | 1969-09-08 | Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung halogensubstituierten Purinribonucleosid-3':5'-cyclophosphaten und deren Verwendung zur Herstellung der entsprechenden Äther |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4828919B1 (de) |
| AT (1) | AT293627B (de) |
| CH (1) | CH518311A (de) |
| NL (1) | NL161765C (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1922172C3 (de) * | 1969-04-30 | 1980-12-18 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | S'-cycIophosphate |
| DE2401449A1 (de) * | 1973-01-16 | 1974-07-25 | Voorhees | Pharmazeutische zusammensetzung zur linderung von hautproliferationserkrankungen |
| US20030187261A1 (en) * | 2000-01-07 | 2003-10-02 | Libor Havlicek | Purine derivatives, process for their preparation and use thereof |
-
1969
- 1969-08-11 AT AT773369A patent/AT293627B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-09-08 CH CH1357069A patent/CH518311A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-09-09 NL NL6913671A patent/NL161765C/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-09-10 JP JP7191569A patent/JPS4828919B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL161765C (nl) | 1980-03-17 |
| NL6913671A (de) | 1970-03-12 |
| NL161765B (nl) | 1979-10-15 |
| JPS4828919B1 (de) | 1973-09-05 |
| AT293627B (de) | 1971-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2539963C2 (de) | Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten | |
| DE69407419T2 (de) | 2' oder 3' -deoxy- und 2' -dideoxy-beta-l-pentafuranonukleoside, verfahren zur herstellung und anwendung in der therapie, insbesondere als antivirale wirkstoffe | |
| US3450693A (en) | Method of synthesizing adenosine,2',3'-o-isopropylidene-adenosine and intermediates thereof | |
| DE69227588T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Morphin-6-Glucoronide oder substituierte Morphin-6-Glucoronide | |
| DE2756653C2 (de) | 5'-Deoxy-5-fluorcytidin und 5'- Deoxy-5-fluoruridin, deren Isopropylidenderivate und Salze und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0286028A2 (de) | Desaza-purin-nucleosid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Nucleinsäure-Sequenzierung sowie als antivirale Mittel | |
| DE69022176T2 (de) | Zwischenverbindung für 2-alkynyladenosinherstellung, herstellung dieser zwischenverbindung, herstellung von 2-alkynyladenosin aus diesem zwischenprodukt sowie stabiles 2-alkynyladenosinderivat. | |
| DE2628202A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2'-substituierten-d-ribofuranosylpurinderivaten | |
| DE60101056T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ribavirin | |
| DE3390162T1 (de) | Desoxyuridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika | |
| DE3508356C2 (de) | ||
| DE2059429C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nucleosiddiphosphatestern | |
| CH518311A (de) | Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung halogensubstituierten Purinribonucleosid-3':5'-cyclophosphaten und deren Verwendung zur Herstellung der entsprechenden Äther | |
| DE2365719A1 (de) | Arabinofuranosyl-6-azacytosine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0045076A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (Isosorbid-5-nitrat) | |
| DE2016049C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nucleosiddiphosphaten bzw. ihren Estern | |
| DE2226295A1 (de) | Salpetersaeureester von purinnucleosiden und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2621470A1 (de) | Nucleosidcarbonsaeurenitrile und ihre derivate, und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1913384C2 (de) | 1-(2',3'-Didesoxy-3'-fluor-β-D-xylofuranosyl)-thymin, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Cytostatica | |
| DE2626792A1 (de) | Acylderivate von adenosin-5'-monophosphorsaeure, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung | |
| EP0614462B1 (de) | Neues verfahren zur herstellung von 2-fluorpurin-derivaten | |
| DE1593736A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1.2.3.5-Tetraacyl-ss-D-ribose,insbesondere 1.2.3.5-Tetraacetyl-ss-D-ribose | |
| CH540296A (de) | Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung substituierten Purinribonucleosid-3':5'-cyclophosphaten | |
| DE1240863B (de) | Verfahren zur Oxydation von Alkoholen zu den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen | |
| DE2708827A1 (de) | Substituierte purinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |