CH518964A - Verfahren zur Herstellung von Benzoxazin-2-onen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzoxazin-2-onen

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CH518964A
CH518964A CH344068A CH344068A CH518964A CH 518964 A CH518964 A CH 518964A CH 344068 A CH344068 A CH 344068A CH 344068 A CH344068 A CH 344068A CH 518964 A CH518964 A CH 518964A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Benzoxazin.2-onen   
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von gewissen heterocyclischen organischen Verbindungen, die allgemein als Benzoxazin-2-one bezeichnet werden und insbesondere von 3-(Omega-amino-alkyl)-4   substituierten-1, 3-benzoxazin-2-onen    und deren Säureadditionssalze.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen weisen die Formel
EMI1.1     
 auf, worin
R aus Wasserstoff, Halogen mit einem Atomgewicht unter 80, Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen oder Trifluoromethyl;
R1 aus Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen, Phenyl oder substituiertes Phenyl;
W Hydroxy, oder den Rest eines sekundären Amins, z. B.

  Di(alkyl)-amino,   N- (alkyl)-phenylanuno,    Diphenylamino, substituiertes Diphenylamino, Morpholino, Pyrrolidino, 4-(Alkyl)-piperazino, 4-Phenylpiperazino, 4-Phenyl-4-hydroxypiperidino,
4-Phenyl-4-alkoxypiperidino,    4-Phenyl-1 ,2,5,6-tetrahydropyridino,   
4-substituiertes Phenyl,
1,2,5,6-tetrahydropyridino und 2-Pyridyl, wobei die Alkylgruppen bis zu 8 Kohlenstoffatome aufweisen und die Phenylreste substituiert sein können, und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, sowie Säureadditionssalze solcher Verbindungen.



   Verbindungen der Formel I, in welcher W der Rest eines sekundären Amins ist, sind hauptsächlich als starkwirkende Beruhigungsmittel anwendbar. Verbindungen, die die Angriffslust von Kampfmäusen blokkieren, können als starkwirkende Beruhigungsmittel klassifiziert werden. (Da Vanzo, J. P. und Mitarbeiter, Psychopharmacologia 9: 210 (1959)). Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen diese Eigenschaft in  hohem Masse und sind deshalb als starkwirkende Beruhigungsmittel zu bewerten.



   Die Verbindung   3-[3-(4-Phenylpiperazino)-    propyl] -1,3-benzoxazin-2-on-hydrochlorid stellt eine ganz besonders bevorzugte Form eines solchen Beruhigungsmittels dar. Für diese Verbindung wurde eine   ED,,-Dosis    von 7,1 mg/kg festgestellt. Die ED50-Dosis wurde ermittelt durch die Injektion einer entsprechenden Anzahl von Dosen; die Resultate wurden dann der Probit-Analyse nach dem Verfahren von J. Litchfield und F. Wilcoxon (J. Pharm and Exptl.



  Therap. 96, 99 (1949)) unterworfen.



   Die Ausdrücke im nachfolgenden Text haben folgende Bedeutung:
Der Begriff  niederes Alkyl , wie er hier verwendet wird, umfasst Reste mit geraden und verzweigten Ketten, und mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, d. h.



  Gruppen wie z. B.



  Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tertiäres Butyl, Amyl, Hexyl, Isoamyl, Heptyl, Octyl und dergleichen.



   Der Begriff  niederes Alkoxy  hat die Strukturformel -O- Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen.



   Ein substituiertes Phenyl  ist ein Phenylrest, der durch einen oder mehrere Reste substituiert ist, welche nicht reaktionsfähig sind oder sich in anderer Weise unter den Reaktionsbedingungen an dem Verfahren für die Herstellung dieser Verbindungen beteiligen. Reste dieser Art sind beispielsweise niederes Alkyl, niederes Alkoxy,   Trifluoromethyl,    Nitro, Halogen und dergleichen. Die substituierten Phenyle haben vorzugsweise nicht mehr als 1 bis 3 Substituenten der oben angegebenen Art; diese Substituenten können verschiedene Stellungen am Phenylkern besetzen und wenn mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden sein, und sie können verschiedene Positionskombinationen einnehmen.

  Die niederen Alkylund die niederen Alkoxysubstituenten haben vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die als gerade oder als verzweigte Ketten angeordnet sein können.



   Eine Höchstzahl von 9 Kohlenstoffatomen für alle Substituenten, die zu einer Höchstzahl von 15 Kohlenstoffatomen für den Phenylrest führt, ist das bevorzugte Maximum.



   Unter den geeigneten sekundären Aminoresten, die durch das Symbol  W  bzw.  B  dargestellt sind, befinden sich Reste wie z. B.



  di-(niederes Alkyl)-amino, N-(niederes Alkyl)-phenylamino, N-(niederes Alkyl)-substituiertes-phenylamino, di-Phenylamino, di-substituiertes-Phenylamino, N-Phenyl-substituiertes Phenylamino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, 4-(niederes Alkyl)-piperazino, 4-Phenylpiperazino,   4Phenyl-44iydroxypiperidino,    4-substituiertes-Phenyl-4-hydroxy-piperidino, 4-substituiertes-Phenyl4-alkanoyloxypiperidino,   4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropiperidino,    4-substituiertes-Phenyl   1,2,5,6-tetrahydropiperidino,    und 2-Pyridyl.



   Diese   Erfindung    umfasst weiterhin auch die   Her-    stellung von Säureadditionssalzen der Basen nach Formel   1,    die mit ungiftigen organischen und anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Salze lassen sich leicht nach bekannten Verfahren herstellen. Wenn die Verbindungen als Zwischenprodukte in der Herstellung anderer Verbindungen oder für irgendeinen anderen nicht-pharmazeutischen Zweck gebraucht werden sollen, ist die Giftigkeit oder die Ungiftigkeit des Salzes ohne Belang.



   Wenn die Verbindungen für pharmazeutische Zwecke verwendet werden sollen, werden sie am besten als ungiftige Säureadditionssalze gebraucht.



   Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen Säureadditionssalze verwendet werden können, sind solche, die zusammen mit der freien Base Salze bilden, deren Anionen relativ   harmlos    sind, wenn therapeutische Dosen solcher Salze dem Körper zugeführt werden, d.h., dass die den freien Basen zu eigenen nutzbringenden physiologischen Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind, aufgehoben werden.



   Man setzt vorzugsweise die Base mit der berechneten Menge organischer oder anorganischer Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B.



  Äthanol oder Isopropanol um, wonach das Salz durch Einengen und Abkühlen isoliert wird, oder man setzt die Base mit einem   Überschuss    an Säure in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B.   ithyl-    äther oder Isopropyläther um, wobei sich das gewünschte Salz sofort abscheidet.



   Beispiele für organische Salze dieser Art sind solche, die mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Methylsulfon-, Weinstein-,   22ipfel-,    Citrakon-, Itakonsäure und dergleichen gebildet werden können.



   Beispiele für anorganische Salze dieser Art sind solche, die mit   Salz-,    Bromwasserstoff-, Schwefel-,   Sulf-    amin-, Phosphor- und Salpetersäure gebildet werden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dann man eine Verbindung der Formel
EMI2.1     
 mit einer Verbindung der Formel
N2N -   (CH2)n    - W III  zu einer Schiffschen Base der Formel
EMI3.1     
 umsetzt, wonach man diese entweder mit Wasserstoff unter Anwendung eines Nickelkatalysators oder mit einem Metallhydrid reduziert zu einem Benzylamin der Formel
EMI3.2     
 und dieses Benzylamin dann mit einem Carbonylhalogenid zu einem Benzoxazin-2-on der Formel
EMI3.3     
 zyklisiert. Vorzugsweise wird eine äquimolare Menge des Omega-Aminoalkylamins der Formel III verwendet und die Umsetzung mit der Verbindung der Formel II in einem trockenen organischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, das eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure enthält, ausgeführt.

  Das sich bei der Reaktion abscheidende Wasser kann fortlaufend mit einer Dean Stark-Falle oder durch azeotrope Destillation des Toluol-Wasser-Azeotrops nach Beendigung der Reaktion entfernt werden.

 

   Die Reduktion der Schiffschen Base der Formel IV erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von Alkohol bei einem Wasserstoffdruck von 3 At. mit einem Nickelkatalysator oder in Anwesenheit von Alkohol unter Verwendung von Natriumborhydrid.



   Das N-(omega-aminoalkyl)-2-hydroxybenzylamin der Formel V wird mit Vorteil in Chloroform gelöst, die Lösung auf   0  C    abgekühlt und mit einer Chloroformlösung, die eine äquimolare Menge Carbonylhalogenid, vorzugsweise Phosgen, enthält, behandelt.



   Vorzugsweise wird die Mischung gerührt und man lässt die Temperatur auf 100 C ansteigen, wonach eine Base z.B. Natriumhydroxyd, Natriumkarbonat, Tri äthylamin oder Natriumalkoholat zur Bindung der Säure, die sich bei der Reaktion bildet, zugesetzt wird.



  Das Reaktionsprodukt, ein   3-(Omega-aminoalkyl)-1,3-     benzoxazin-2-on der Formel I kann durch Konzentrierung der Reaktionsmischung mit nachfolgender   Kristalle    lisierung des Produktes aus der konzentrierten Lösung, oder durch Extrahieren des Produktes aus der Reaktionsmischung unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels isoliert werden.



   Ein erfindungsgemäss erhaltenes 3-(Omega-hydroxyalkyl)1,3-benzoxazin-2-on kann zur Herstellung einer entsprechenden 3-(Omegaamino-alkyl)-Verbindung verwendet werden, indem man sie vorzugsweise in Chloroform löst und diese Chloroformlösung unter Umrühren mit einem   Über-    schuss eines Thionylhalogenids behandelt; die gasförmigen Nebenprodukte von Schwefeldioxyd und Wasserstoffhalogeniden können mit einem inerten Gas, wie   z. B.    Stickstoff, aus dem System vertrieben werden.



  Eine vorzugsweise äquimolare Menge eines sekundären Amins kann vorteilhaft zusammen mit einem tertiären Amin oder einem Metallcarbonat der Reaktionsmischung zugesetzt werden, wobei das tertiäre Amin oder das Metallcarbonat das Wasserstoffhalogenid bindet, das sich bei der Reaktion des sekundären Amins mit 3-(Omega-chloralkyl)-1,3-benzoxazin-2-on bildet, und ein Produkt nach der Formel I erhalten wird, in welche W einen sekundären Aminorest darstellt.



   Die 2-Hydroxybenzaldehyde, die 2-Hydroxyacylphenone, und die 2-Hydroxybenzophenone, die als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind entweder im Handel erhältlich oder sind leicht nach Standard-Laboratoriumsmethoden zuzubereiten.



   Die Omega-Alkylamine, die in dieser Erfindung verwendet werden, sind im Handel erhältlich oder sind leicht nach der Phthalimid-Methode für die Herstellung von primären Alkylaminen herstellbar. Auch die Omega-Hydroxyalkylamine sind im Handel erhältlich.



   Beispiel 1    2-Hydroxybenzyliden-2-morpholinoäthylamin   
In einen   5-Liter-Dreihalskolben    mit rundem Boden, der mit Rührwerk, Tropftrichter, Rückflusskühler und Thermometer versehen ist, wird eine Lösung von 244,2 g (2,0 Mol) Salicylaldehyd in 2 Liter Toluol mit einem Zusatz von einer Spur von p-Toluolsulfonsäure eingetragen. Eine Lösung von 260,4g   (2,0 Mol)    4-(Beta-aminoäthyl)-morpholin in 1 Liter Toluol wird unter Rühren bei   25     C tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsfarbe ist ein helles Gelb. Die Mischung wird eine Stunde bei   25  C    gerührt, dann wird das   Toluol-Wasser-Gemisch    bei leichter Erhitzung unter Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Toluol wird bei reduziertem Druck mit einem rotierenden Verdampfungsgerät entfernt.

  Nach Abkühlen des dickflüssigen Konzentrates bilden sich Kristalle, die aus Ligroin umkristallisiert werden. Ausbeute: 432 g (98,2   O/o)    gelbe nadelförmige Kristalle.



  Schmelzpunkt: 44,5 bis   45"    C. Das IR-Spektrum zeigt die für Schiffschen Basen charakteristische Bande bei 6,15 (1625   cm-1).   



   Analyse:   CtsHt8N2O2    berechnet: C 66,64 H 7,74 N 11,96 gefunden: C 66,79 H 7,19 N 12,21
Beispiel 2
4-Chloro-2-hydroxybenzyliden-2-morpholinoäthylamin
Einer Lösung von 100 g (0,64 Mol) 5-Chlorosalicylaldehyd in   300ml    Toluol wird unter Rühren bei   80"    C eine Lösung von 83,2 g (0,64 Mol) 4-(Beta-aminoäthyl)-morpholin tropfenweise zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wird die Temperatur zur azeotropen Entfernung des Wassers, das sich bei der Reaktion bildet, erhöht. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergibt ein gelb es kristallines Produkt, das nach Umkristallisierung aus Isooctan bei 62 bis 630 C schmilzt. Ausbeute: etwa 90   0/0.   



   Analyse:   q3H17ClN2o3    berechnet:   C58,10    H 6,38 N 10,42   Cm 13,19    gefunden: C57,84   H 6,41      N10,24    Cl 13,22
Beispiel 3
2-Hydroxybenzyliden-2-(2-pyridyl)-äthylamin
Einer Lösung von 99 g (0,812 Mol) Salicylaldehyd in 500 ml Toluol wird unter Rühren 100 g (0,819 Mol) 2-(2-Aminoäthyl)-pyridin zugesetzt. Die Reaktion ist exotherm. Nach einer   Rückflusszeit    von 3 Stunden, während der die theoretische Menge Wasser mit einer Dean-Stark-Falle entfernt worden ist, wird das Toluol mit einem Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt, wobei eine quantitative Ausbeute an Schiffscher-Base in Form eines dickflüssigen, bernsteinfarbenen   Üls    erhalten wird.



   Beispiel 4
2-Hydroxy-5-methyl-alpha methylbenzyliden-2-morpholinoäthylamin
Eine Toluollösung mit einem Zusatz von 150,17 g (1,0 Mol) 2-Hydroxy-5-methylacetophenon wird unter Rühren tropfenweise mit 130,19 g (1,0 Mol) 4-(2-Aminoäthyl)-morpholin behandelt. Das sich bei der Rückflussbehandlung der Reaktionsmischung bildende Wasser wird durch azeotrope Destillation mit einer Dean Stark-Falle entfernt. Das Toluol wird bei reduziertem Druck entfernt. Die Behandlung des Rückstandes mit Petroläther führt zur Abscheidung eines kristallinen Festkörpers. Schmelzpunkt: 83 bis   84  C    Ausbeute: 250 g (95,3 O/o).



   Beispiel 5
2-Hydroxy-3 -methoxybenzyliden
2-morpholinoäthylamin
Eine Toluollösung von 77,1 g (0,59 Mol) 4-(2-Aminoäthyl)-morpholin wird unter Rühren einer Toluollösung von 90,1 g (0,59 Mol) 3-Methoxysalicylaldehyd tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf   Rücltflusstemperatur    gebracht und das sich während der Reaktion bildende Wasser wird mit einer Dean Stark-Falle entfernt. Nach der Entfernung des Toluols erhärtet das zurückbleibende gelbe   öl    zu gelben Kristallen beim Verreiben mit Ligroin.



   Beispiel 6    2-Hydroxybenzyliden-3 -(4-phenyl-
1,2,5,6-tetrahydropyridino)-propylamin   
Eine Toluollösung von 0,15 Mol 1-(3   -Aminopropyl)-4-phenyl-    1,2,5,6-tetrahydropyridin  wird unter Rühren einer Toluollösung von 0,15 Mol Salicylaldehyd tropfenweise zugesetzt. Die gerührte Reaktionsmischung wird solange bei Rückfluss gekocht bis sich die theoretische Menge Wasser in einer Dean Stark-Falle gesammelt hat. Nach Verdampfung des Toluols unter reduziertem Druck wird eine quantitative Ausbeute an Schiffscher Base erhalten.



   Beispiel 7
2-Hydroxybenzyliden-3-(4 phenylpiperazino)-propylamin
Die Reaktion von 0,26 Mol Salicylaldehyd mit 0,26 Mol 1-(3-Aminopropyl)-4-phenylpiperazin, wie in Beispiel 6 beschrieben, ergibt die Schiffsche-Base in quantitativer Ausbeute.



   Beispiel 8
Wenn äquivalente Mengen der entsprechenden Anfangsmaterialien in den oben beschriebenen Herstellungsverfahren substituiert werden, erhält man die folgenden Verbindungen:    2-Hydroxybenzyliden-2-diätllylaminoäthylamin, 2-Hydroxybenzyliden-2-diphenylamino äthylamin, 2-Hydroxybenzyliden-2-(N-methylanilino)-äthylamin, 2-Hydroxybenzyliden-2-(di-p-tolylamino)-äthylamin,    2-Hydroxy-alpha-(p-trifluormethylphenyl)   benzyliden-2- (4-methylpiperazino-äthylamin,    2-Hydroxy-5-trifluoromethylbenzyliden2-morpholinoäthylamin,    2-Hydroxy-alpha-phenylbenzyliden-2- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidino)- äthylamin,    5-Brom-2-hydroxybenzyliden-2diäthylaminoäthylamin,   2-Hydroxybenzyliden-2-pyrrolidinyläthylamin,

   2-Hydroxy-alpha-(4-chlorophenyl)-benzyliden-    2-(N-methylanilino)-äthylamin,   2-EIydroxy-alpha-(4-tolyl)-benzyliden-2-    morpholinoäthylamin, 5-Brom-2-hydroxybenzyliden-3-(4-phenyl    1,2,5,6-tetrahydropyridino)-propylamin, 2-Hydroxy-alpha-(4-äthylphenyl)-    benzyliden-4-diäthylaminobutylamin,   2-Hydroxy-alpha-(4-äthoxyphenyl)-beuzyliden-    2-(4-phenyl-4-propionyloxy)-äthylamin, 2-Hydroxybenzyliden-3- [4   (3 -trifluormethylphenyl)-1 2,5,6-      tetrahydropyridino3-propylamin    und   2-I4ydroxybenzyliden-3-[4-(4-fluorophenyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridino]-propylamin.   



   Beispiel9
N-(2-Morpholino äthyl) -2 hydroxybenzylamin-hydrochlorid
A) Katalytische Reduktion
Eine Lösung von 50 g (0,213 Mol) 2-Hydroxybenzyliden-2-morpholinoäthylamin in 150 ml absolutem   Athanol    mit einem Zusatz von Raney-Nickel-Katalysator wird in einem Parr-Gerät bei Zimmertemperatur und einem Anfangs-Wasserstoffdruck bei   3,5 kg/cma    geschüttelt. Die theoretische Wasserstoffmenge wird innerhalb von 20 Minuten aufgenommen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das klare Filtrat zu einem öl eingeengt, das 50 g wiegt (Ausbeute: 100    /o).   



   B) Metallhydrid-Reduktion
Einer Lösung von 87 g (0,37 Mol) 2-Hydroxybenzyliden-2-morpholinoäthylamin in 1500 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren 37,8 g (1,0 Mol) Natriumborhydrid portionenweise zugesetzt. Die Reaktion ist exotherm, wobei die Behältertemperatur von Zimmertemperatur auf 600 C ansteigt. Nach beendetem Zusatz wird die Reaktionsmischung 15 Minuten bei Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 250   ml    kaltem Wasser behandelt. Die Flüssigkeit wird von der Festsubstanz dekantiert, zu einem öl eingeengt, und das öl wird zwischen   6N-Salzsäure    und   Ather    verteilt. Die wässrige saure Phase wird basisch gestellt und das in der Base unlösliche öl wird mit   Ather    extrahiert.

  Das Einengen der   Ätherextrakte    ergibt 80 g   (91,9 0/0)    Produkt als bernsteinfarbenes   öl.   



   Beispiel 10
N-(2-Morpholinoäthyl)-5-chloro    2-hydroxybenzyl-amindihydrochlorid   
Zu 50,0 g (0,19 Mol) 5-Chloro-2-hydroxybenzyliden2-morpholino äthylamin werden 250 ml absolutes   Athanol    mit einem Zusatz von Raney-Nickelkatalysator zugesetzt. Die Reaktionspartner werden mit Wasserstoff bei einem Druck von 2,8 kg/cm2 geschüttelt, bis die Reduktion beendet ist.



  Die Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird verdampft. Ausbeute: 50,7 g   (100 0/0)    eines dickflüssigen öls. Eine Probe des Produktes wird in das Dihydrochloridsalz mit ätherischer Salzsäure umgewandelt und aus einer Isopropanollösung auskristallisiert. Das Salz wird dann aus einer Isopropanol-Isopropyläthermischung zu einem weissen kristallinen Pulver umkristallisiert. Schmelzpunkt: 217 bis   219     C.



   Analyse:   C13H21C13N2O2    berechnet: C 45,43 H 6,16 N 8,15   Cl    30,95 gefunden: C45,58   H6,48    N8,12   Cd 20,75   
Beispiel 11
N-[2-(2-Pyridyl)-äthyl] -2 hydroxybenzyl-amindihydrochlorid
Einer Lösung von 100 g (0,44 Mol) der Schiffschen-Base   2-Hydroxybenzyliden-2- (2-pyridyl)- äthylamin    in 200 ml absolutem Äthanol werden zwei kleine Portionen   Raney-Nickel-Katalysator    zugesetzt und die Verbindung wird mit Wasserstoff in einem Parr-Gerät reduziert. Die Reduktion verbraucht 0,42 Mol Wasserstoff. Die Mischung wird filtriert, das Filtrat wird bei vermindertem Druck verdampft und hinterlässt die freie Base als   öl.    Es wird eine fast theoretische Ausbeute erhalten. 

  Eine Probe der freien Base wird durch Auflösen in Isopropanol und Behandlung mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochloridsalz umgewandelt. Es werden weisse Kristalle erhalten, die aus einer Mischung von Methanol und Methylisobutylketon umkristallisiert und unter Vakuum getrocknet werden.



  Schmelzpunkt: 207 bis 2080 C (Ausbeute: 15,3 g).



   Analyse:   Ct4H28C12N2O    berechnet: C 55,82 H 6,02 N 9,30 Cl 23,54 gefunden: C 55,61   lt    6,19 N   9,4    Cl 23,34  
Beispiel 12
N-(2-Morpholinoäthyl)-2-hydroxy-5 methyl-alpha-methylbenzylamin-fumarat
Die Reduktion von 100 g   2-Hydroxy-5-methyl-alpha-methylbenzyliden-    2-morpholino-äthylamin mit NaBH4 in absolutem   Äthanol    ergibt 88,3 g eines halbdickflüssigen, bernsteinfarbenen öls. Ausbeute: 88   O/o.    Die freie Base wird in das Fumaratsalz umgewandelt, das aus einer Mischung von absolutem Äthanol und Isopropyläther umkristallisiert wird. Smp.



     155-1560    C.



   Analyse:   C,9H28N20    berechnet: C 59,98 H 7,42 N 7,36 gefunden: C 59,92 H 7,32 N 7,39
Beispiel 13
N-(2-Morpholinoäthyl)-2-hydroxy-3 methoxybenzylamin-dihydrochlorid
Die entsprechende Schiffsche Base 2-Hydroxy3-methoxybenzyliden-2-morpholinoäthylamin wird in absolutem Äthanol (2 Liter Äthanol pro Mol Schiffsche Base) gelöst und Natriumborhydrid wird portionenweise zugesetzt, bis insgesamt ein 2: 1 Mol-Verhältnis von NaBH4: Schiffsche Base zugesetzt worden ist. Die Mischung wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann 15 Minuten bei leichtem Rückfluss gekocht und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Reaktionbehälter wird in ein Eisbad gesetzt und es wird Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben, um das überschüssige Borhydrid zu vernichten.

  Die abgegossene klare Lösung wird bei herabgesetztem Druck verdampft, in kalter, mit kaltem Wasser verdünnter 6N-Salzsäure aufgenommen, mit Äther ausgezogen und sodann mit kleinen Portionen von konzentriertem   NH40H    in der Kälte basisch gestellt. Die freie Base wird mit Äther extrahiert, der nach Verdampfung gewöhnlich Ausbeuten von etwa   800/0    Produkt liefert.



  Eine Probe des Produktes wird in wasserfreiem Isopropanol in das   Dihydrochloridsalz    umgewandelt. Die nachfolgende Umkristallisierung aus wasserfreiem Isopropanol ergibt weisse Kristalle. Schmelzpunkt: 208 bis   210     C.



   Analyse:   C14H22N2O3.      2SEC1    berechnet: C 49,56 H 7,13 N 8,26   Cd 20,90    gefunden: C 49,63   Lot 6,99    N 8,32   Cd 20,86   
Beispiel 14    N- [3-(4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino)-    propyl] -2-hydroxybenzylamindihydrochlorid
Einer Lösung von 163,0 g (0,5 Mol) 2-Hydroxybenzyliden-3 -(4-phenyl   1,2,5,6-tetrahydropyridino)-propylamin    in   900 mol    absolutem Methanol wird unter Rühren langsam eine Lösung von 37,8 g (1,0 Mol) Natriumborhydrid in 700   ml    Methanol zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wird die Lösung 15 Minuten bei Rückfluss gekocht, dann abgekühlt, und mit 1500 ml kaltem Wasser behandelt.

  Das sich abscheidende öl wird mit Benzol ausgezogen und die Extrakte werden mit Wasser gewaschen. Das nach der Verdampfung des Lösungsmittels zurückbleibende öl wiegt 159 g. Eine Probe (18,0 g) der freien Base wird in 200   ml    Isopropanol gelöst, und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das sich bildende weisse kristalline Salz wiegt 18,1 g (Ausbeute 79   O/o)    und hat einen Schmelzpunkt von 224 bis   226     C. Eine analytische Probe wird nach Umkristallisieren aus einer Isopropanol-Äthanol Mischung bei   221     C weich, und schmilzt bei 224,5 bis 226,50 C.



   Analyse:   C2tH28N2OC12    berechnet: C   63,79    H 7,14 N 7,09 gefunden: C 63,87 H 7,26 N 7,04
Beispiel 15
N- [3 -(4-Phenylpiperazino)-propyl] -2 hydroxybenzylamin
Die Reduktion der rohen Schiffschen Base aus Beispiel 6 wird, wie in Beispiel 14 beschrieben, durchgeführt und ergibt eine quantitative Ausbeute an   N-[3-(4-Phenylpiperazino)-    propyl] -2-hydroxybenzylamin.



   Beispiel 16
Wenn äquivalente Mengen der geeigneten Anfangsmaterialien in den oben beschriebenen Verfahren substituiert werden, erhält man die folgenden Verbindungen: N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxybenzylamin,   N-(2-Diphenylaminoäthyl)-2-hydroxybenzylamin,      N-[-(n-Methylanilino)-äthyl]    -2-hydroxybenzylamin, N-   [2-(di-p-Tolylamino)-äthylj-2-hydroxybenzylamin,    N-(4-Methylpiperazinoäthyl)-2-hydroxy   alpha-(p-trifluoromethylphenyl) -benzylamin, N-(2-Morpholino äthyl)-2-hydroxy-5-    trifluoromethylbenzylamin, N-(4-Hydroxy-4-phenylpiperadino äthyl) -2hydroxy-alpha-phenylbenzylamin, N-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-brom2-hydroxybenzylamin,   N-[2-(N-Methylanilino)-äthyl]-alpha- (4-chlorophenyl) -2-hydroxybenzylamin,    N-(2-Morpholinoäthyl)-2-hydroxy-alpha (p-tolyl)-benzylamino,  

     N-[3-(4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino)-    propyl] -5-brom-2-hydroxybenzylamin, N-(4-Diäthylaminobutyl)-alpha-(4-äthylphenyl)2-hydroxybenzylamin, N-(4-Phenyl-4-propionyloxy)-alpha-4(4 äthoxyphenyl)-2-hydroxybenzylamin,   N-(3-[4-(-Trifluormethyl)-phenyl]-1,2,5,6-      tetraliydro-pyridinopropyl)-2-hydroxybenzylamin,    und   N-(3-[4-(4-Ruor)-phenyl]-1,2,5,6-    tetrahydropyridinopropyl)-2-hydroxybenzylamin.



   Beispiel 17    3-(2-Morpholinoäthyl)-1 ,3-benzoxazin-2-    on-hydrochlorid
Einer Lösung von 21,0 g (0,089 Mol) N-(2-Morpholinoäthyl)-2-hydroxybenzylamin in   200 mg    Chloroform (Temperatur   00 C)    wird unter Rühren eine   Lösung von 8,90 g (0,089 Mol) Phosgen in   100 mol    kaltem Chloroform tropfenweise zugesetzt. Das Rühren wird 30 Minuten lang fortgesetzt, bis eine Temperatur von   10"C    erreicht ist, dann wird eine Lösung von 7,30 g (0,18 Mol) NaOH in   Dioxan/Athanol    bei einer Temperatur von 100 C tropfenweise zugesetzt. Man lässt die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt eine Stunde lang. Die Lösungsmittel werden mit einem Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt.

  Es bleibt eine Festsubstanz zurück, die aus wässrigem Äthanol umkristallisiert und an der Luft getrocknet wird. Ausbeute: 17,4 g (74,5   o/o    der Theorie). Die Verbindung wird aus wässrigem Isopropanol umkristallisiert und im Vakuum getrocknet, bis die Kristalle einen konstanten Schmelzpunkt von 121 bis   122  C    aufweisen.



   Analyse:   C,4Ht8N203    berechnet: C   64,101    H 6,92 N 10,68 gefunden: C 64,29 H 7,03 N   10,62   
Die freie Base wird durch Auflösen in einer Mischung von Isopropanol und Isopropyläther mit einem Zusatz von   ätherischer    Salzsäure in das salzsaure Salz umgewandelt. Weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 254 bis   255     C.



     Volhardanalyse    für Prozent Cl-:   C14H18N2O3 .    HCl    berechnet:      Cl-    11,87 gefunden:   Cl-    11,55
Beispiel 18    6-Chlor-3-(2-morpholinoäthyl)-   
1,3-benzoxazin-2-on
In einen 1-Liter-Dreihalskolben mit rundem Boden, ausgestattet mit Rührwerk, Thermometer, Tropftrichter und   Rückflusskühler    wird eine Lösung von 50,7 g (0,187 Mol) N-(2-Morpholinoäthyl)-5   chlor-2-hydroxybenzylamin    in 500   ml    CHCl3 eingetragen. Nach Abkühlen auf   0     C wird eine Lösung von 0,188 Mol Phosgen in   150 mg    CHCl2 tropfenweise zugesetzt.

  Es wird eine Stunde lang gerührt, dann werden 20,14 g (0,19 Mol) pulverisiertes wasserfreies Natriumcarbonat mit etwa   50 mol      Athanol    zugesetzt. Die Mischung wird 30 Minuten lang gerührt, dann auf Rückflusstemperatur erhitzt und bei leichtem Rückfluss eine Stunde lang gerührt. Die klare Lösung geht in eine undurchsichtige Suspension über unter mässiger Entwicklung von CO2-Gas. Nach 30 Minuten ist die Entwicklung von CO2 nahezu beendet, es wird jedoch noch eine weitere Stunde bei Rückfluss gekocht. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, es wird Wasser zugesetzt, das pH wird mit verdünnter Salzsäure auf einen sauren Wert eingestellt und die wässrige Phase abgetrennt.

  Die   CHCl3-Phase    wird mit Wasser gewaschen, die Wasserextrakte werden vereinigt und ihr pH-Wert wird vorsichtig mit 3N NaOH unter Anwendung eines tragbaren pH-Meters auf 10 bis 10,5 eingestellt. Die freie Base fällt aus der Lösung aus und wird aus kochendem Wasser als weisse Plättchen umkristallisiert und im Vakuum getrocknet.



  Schmelzpunkt: 136,5 bis   137,5  C;    Ausbeute: 10,0 g reine freie Base. Potentiometrische Titrierung mit HCl04 mit Eisessig als Lösungsmittel ergibt die folgenden Resultate:
Verbrauch: 294,64 Mol berechnet: 296,76 Mol
Analyse:   C14H17ClN2O8    berechnet: C 56,66   Lot 5,77    N 9,44   Cm 11,95    gefunden: C 56,76   Lot 5,87    N 9,48   Gel 12,02   
Beispiel 19
3-[2-(2-Pyridyl)-äthyl]-1,3 benzoxazin-2-on-hydrochlorid
Zu einer Toluollösung von 69,5 g (0,3 Mol)   N-[2-Pyridyl)-äthyl] -2-hydroxybenzylamin    werden unter Schütteln 16,45 g (0,3 Mol) Natriummethylat portionenweise zugesetzt. Die Mischung wird 30 Minuten erhitzt, dann wird das Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt.

  Der Rückstand wird weiter mit trockenem Toluol behandelt und die Lösungsmittel werden nochmals bei herabgesetztem Druck verdampft. Der Rückstand wird dann wieder in Toluol gelöst und in der Kälte (00) mit einer Lösung von 11,13 g (0,3 Mol) Phosgen in Toluol behandelt. Eine dunkle, halbfeste Substanz wird nach Verdampfen des Lösungsmittels erhalten. Das Material wird in Methanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure behandelt und mit Isopropyläther ausgefällt. Nach zweimaliger Umkristallisierung aus Methanol/Isopropyläther erhält man einen konstanten Schmelzpunkt von 169 bis   1700    C.



   Analyse:   C15H15ClN2O2    berechnet:   C 61,96      H5,54    N9,64 Cl 12,19 gefunden:   C 61,00 lt    5,43 N 9,70   Cd 12,21   
Beispiel 20    4, 6-Dimethyl-3 -(2-morpholinoäthyl)-   
1,3-benzoxazin-2-on-fumarat
Einer Lösung von 37,6 g (0,38 Mol) Phosgen in   CHCl5    (Temperatur   -10  C)    wird eine Lösung von 100 g (0,38 Mol)   N-(2-Morpholinoäthyl)-2-hydroxy-    5-methyl-alpha-methylbenzylamin in   CHCl5    tropfenweise zugesetzt. Die Temperatur wird dabei unter   0     C gehalten. 

  Die Mischung wird langsam auf Rückflusstemperatur erhitzt, wieder auf   0     C abgekühlt, und es werden 41,06 g (0,76 Mol) Natriummethylat in kaltem Isopropanol zugesetzt, um den pH-Wert auf 8,0 einzustellen. Die Mischung wird bis zu einem leichten Rückfluss erhitzt und 6 Stunden lang unter Rühren bei Rückfluss gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat wird verdampft. Die Ausbeute beträgt 106 g eines halb-dickflüssigen Öls, was nach Dünnschichtchromatographie  ungefähr 60    /o    Produkt entspricht. Aus 50 g der freien Base wird das Fumarat zubereitet und mehrfach aus absolutem Äthanol zu einem konstanten Schmelzpunkt von 178 bis   179     C umkristallisiert.



   Analyse:   C20EI26N2o7    berechnet: C 59,10 H 6,45 N 6,89 gefunden: C 59,32 H 6,37 N 6,88
Beispiel 21    8 -Methoxy-3 -(2-morpholinoäthyl)-   
1,3-benzoxazin-2-on
Einer   Chloroformlösung    von 32,Q5 g (0,327 Mol) Phosgen (Temperatur   -10     C) wird eine Chloroformlösung von 87,1 g (0,327 Mol) N-(2-Morpholinoäthyl)2-hydroxy-3-methoxybenzylamin in mässiger Geschwindigkeit tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur mit einem Aceton/Trockeneisbad auf   -10  C    gehalten wird. Die Mischung wird langsam auf Zimmertemperatur erwärmt, dann eine Stunde lang bei Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf   0     C mit einem Salz/Eisbad und langsamer, portionenweiser Zugabe von 35,34 g (0,654 Mol) pulverisiertem NaOCH3, werden noch 200 ml Isopropanol zugesetzt.

  Man rührt die Mischung 1 Stunde lang und erhitzt sie dann zu einem leichten Rückfluss während 6 Stunden. Die Mischung wird filtriert und die Lösungsmittel werden verdampft.



  Der zurückbleibende Festkörper wird aus kochendem Isopropanol umkristallisiert. Die weisse kristalline freie Base wird in einer Ausbeute von 48,6 g (51%) und mit einem Schmelzpunkt von 127 bis   128     C erhalten.



   Analyse:   CsAI2oN204    berechnet: C 61,63 H 6,90 N 9,58 gefunden: C 61,54 H   i93    N 9,70
Beispiel 22    3-[3-(4-Pheny1-1,2,S,6-tetrahydropyridino)-    propyl]   -1,3-benzoxazin-2-on-hydrochlorid   
In einem 2-Liter-Dreihalskolben mit rundem Boden, ausgestattet mit Rührwerk, Rückflusskühler, Tropftrichter und einem Thermometer für niedere Temperaturen, wird eine Lösung von 41 g (0,127 Mol)   N-[3 -(4-Phenyl-1 ,2,5,6-tetrahydropyridino)    propyl] -2-hydroxybenzylamin, aufgelöst in 500 ml Chloroform, eingetragen und unter Rühren auf eine Temperatur unter   -10     C mit einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt.

  Während eine Temperatur unter   -10     C beibehalten wird, wird eine Chloroformlösung von 12,5 g (0,127 Mol) Phosgen tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wird langsam auf Zimmertemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt.



  Die Reaktionsmischung wird wieder auf   -100    abgekühlt und eine Lösung von 14,25 g (0,254 Mol) KOH (gesättigte Lösung) wird tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur erwärmt und bei leichtem Rückfluss über Nacht gerührt Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, filtriert, mit wässriger Salzsäure angesäuert, und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen bei herabgesetztem Druck entfernt. Das Konzentrat wird wieder in Wasser aufgelöst, mit   NH4OH    basisch gemacht und mit Äther ausgezogen.



  Die Atherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das salzsaure Salz wird direkt aus dem filtrierten   Ätherextrakt    durch Zusatz von ätherischer Salzsäure zubereitet. Es   kristalls    siert als weisse Kristalle beim Verreiben mit einer kleinen Menge Aceton. Das kristalline Salz wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt: 232 bis 2330 C.



   Analyse:   C22H24N202.      HC1    berechnet:   C 68,65    H 6,55 N 7,28 Cl 9,21 gefunden: C 68,64 H 6,67 N 7,24 Cl 9,43
Beispiel 23
3-   [3-(4-Phenylpiperazino)-propyl]    
1,3-benzoxazin-2-on-hydrochlorid
Einer Chloroformlösung von 22,4 g (0,07 Mol) N-[3-(4-Phenylpiperazino)propyl]-2-hydroxybenzylamin (Temperatur   -10"    C) wird eine   Chloroformlösung    von 6,76 g (0,07 Mol) Phosgen langsam zugesetzt. Man lässt die Reaktionsmischung langsam auf Zimmertemperatur erwärmen und kocht sie dann unter Rühren 10 Minuten lang bei Rückfluss. Die Mischung wird dann auf   c10"    C abgekühlt, und 7,46 g (0,14 Mol) pulverisiertes   NOCH5    werden portionenweise mit kleinen Mengen Isopropanol zugesetzt.

  Die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt, 1 Stunde lang unter Rühren bei Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird verdampft, wobei ein weisser kristalliner Festkörper, das Monohydrochlorid, zurückbleibt. Umkristallisierung des Monohydrochlorids aus Äthanol ergibt weisse Plättchen, die bei Temperaturen über   250     C schmelzen. Ausbeute: 10 g.



   Analyse   QiHoCINsO    berechnet: C 65,02 H 6,76 N 10,83    gefunden: C 65,07 lt H 7,04 N 10,84   
Beispiel 24
Wenn äquivalente Mengen der entsprechenden Anfangsmaterialien in den oben beschriebenen Verfahren substituiert werden, werden die folgenden Verbindung gen erhalten:

  :   3-(2-Diäthylaminoäthyl)-1,3-benzoxazin-2-on, 3(2-Diphenylaminoäthyl)- 1,3 -benzoxazin-2-on, 3- [2-(N-Methylanilino)-äthyl] -1,3-benzoxazin-2-on,    3-[2-(di-p-Tolylamino)äthyl]-1,3-benzoxazin-2-on, 3 -(4-Methylpiperazinoäthyl)-4 (p-trifluormethylphenyl)-1,3-benzoxazin-2-on,   3-(2-Norpholinoäthyl)-6-trifluoromethyl-    1,3-benzoxazin-2-on, 3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidinoäthyl)4.phenyl-1,3-benzoxazin-2-on, 6-Brom-3 -(2-diäthylaminoäthyl)-1 3-benzoxazin-2-on,   3-(2-Pyrrolidinyläthyl)-1,3-benzoxazin-2-on,     4-(4-Chlorophenyl)-3-[2-(N-methylanilino) äthyl] -1,3-benzoxazin-2-on, 

   4-(p-Tolyl)-3-(2-morpholinoäthyl)1,3-benzoxazin-2-on,    6-Brom-3-[3-(4-phenyl-1,2,5'6- tetrahydropyridino)-propyl] -1 ,3-benzoxazin-2-on,    3-(4-Diäthylaminobutyl(4-äthylphenyl)1,3-benzoxazin-2-on,   4-(4-Athoxyphenyl) -3 -(4-phenyl-4- propionyloxypiperidinoäthyl) -    1,3-benzoxazin-2-on,    3- [4(3-Trifluoromethylphenyl)- 1,2,5, 6-tetrahydropyridino] -    propyl-1,3-benzoxazin-2-on, und 3-[3-(4-Fluorophenyl)-1,2,5,6   tetrahydropyridino] - 1, 3-benzoxazin-2-on.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    I. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI9.1 worin R Wasserstoff, Halogen, mit einem Atomgewicht unter 80, Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Trifiuoromethyl; R, Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder substituiertes Phenyl; W Hydroxy oder der Rest eines sekundären Amins, und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI9.2 mit einer Verbindung der Formel EMI9.3 zu einer Schiffschen Base der Formel EMI9.4 umsetzt, wonach man diese entweder mit Wasserstoff unter Anwendung eines Nickelkatalysators oder mit einem Metallhydrid reduziert zu einem Benzylamin der Formel EMI10.1 und dieses Benzylamin dann mit einem Carbonylhalogenid zu einem Benzoxazin-2-on der Formel EMI10.2 zyklisiert.
    II. Verbindung der Formel I, erhalten nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I.
    IIL Verwendung einer Verbindung nach Patentanspruch II, in welcher W die OH-Gruppe ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI10.3 worin B den Rest eines sekundären Amins ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxyverbindung mit Thionylhalogenid in das entsprechende Halogenid umwandelt und dieses mit einer Verbindung der Formel H - B zum gewünschten Amin umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Di-(alkyl)-amino-, N-(alkyl)phenyl-amino, Diphenylamino, substituiertes Diphenylamino, Morpholino, Pyrrolidino.
    4-(Alkyl)-piperazino, 4-Phenyl-piperazino.
    4-Phenyl-4-hydroxypiperazino, 4-Phenyl-4-alkoxypiperidino, 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino, 4-substituiertes Phenyl, 1,2,5 ,6-tetrahydropyridino und 2-Pyridyl-, wobei die Alkylgruppen bis zu 8 Kohlenstoffatome aufweisen und die Phenylreste substituiert sein können, ist.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Schiffsche Base katalytisch in einer Wasserstoffatmosphäre unter Anwendung eines Nickelkatalysators reduziert wird.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Schiffsche Base durch ein Metallhydrid reduziert wird, z. B. durch Natriumborhydrid.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Phosgen als Carbonylhalogenid verwendet wird.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit einer organischen oder anorganischen Säure in das entsprechende Säureadditionssalz umwandelt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I, zur Herstellung von 6-Chloro-3-(2-morpholinoäthyl)1,3-benzoxazin-2-on.
    7. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 5, zur Herstellung von 3-[3-(4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino)- propyl] -1,3-benzoxazin-2-on-hydrochlorid.
    8. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 5, zur Herstellung von 3-[3-(4-Phenylpiperazino)-propyl]1,3-benzoxazin-2-on-hydrochlorid.
    9. Verbindung nach Patentanspruch II, erhalten nach einem der Unteransprüche 1 bis 8.
    10. Verwendung nach Patentanspruch III, dadurch gekennzeichnet, dass B Di-(alkyl)-amino, N-(Alkyl)-phenylamino substituiertes N-(Alkyl)-phenylamino, Diphenylamino, substituiertes Diphenylamino, Morpholino, Pyrrolidino, 4- (Alkyl)-piperazino, 4-Phenylpiperazino, 4-Phenyl-4-hydroxypiperidino, 4-Phenyl-4-alkoxypiperidino, 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino, 4-substituiertes Phenyl1,2,5,6-tetrahydropyridino oder 2-Pyridyl, wobei die Alkylgruppe bis zu 8 Kohlenstoff atome aufweisen und die Phenylreste substituiert sein können, ist.
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