CH518966A - Verfahren zur Herstellung von 1,2,5-Thiadiazolderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von 1,2,5-Thiadiazolderivaten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues, vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 1,2,5 Thiadiazolderivaten der allgemeinen Formel
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 in der R einen niedrigen Alkylrest oder einen Alkoxyalkylrest bedeutet. Solche Verbindungen sind wichtige Ausgangsmaterialien für die Herstellung von therapeutisch wertvollen   Thiadiazolderivaten,    beispielsweise von Sulfonamiden, wie sie in den österreichischen Patentschriften Nr. 233 004 und Nr. 240 853 beschrieben sind.



   Es ist bekannt, dass Derivate des 1,2,5-Thiadiazols nicht nur durch Abbau von Benzo-thiadiazol auf oxydativem Wege oder Diketothiapurinen auf hydrolytischem Wege zugänglich sind, sondern dass auch eine Totalsynthese dieses Ringes möglich ist, wenn man Substanzen, die die Gruppierung N-C-C-N enthalten, mit Dischwefeldichlorid oder Schwefeldichlorid umsetzt (siehe Weinstock et al. J. Org. Chem. 32 (1967), S. 2823 ff).

  Als solche Substanzen können u. a. beispielsweise a Diamine, Aminonitrile, l-Cyanoformamide und Alkylcyanoformimidate dienen, wobei ausgehend von Diaminen Ausbeuten an 1,2,5-Thiadiazol bzw. dessen 3 Methylderivat von 50 bis 70   o/o    und ausgehend von 1 Cyanoformamid Ausbeuten an 3-Chlor-4-hydroxy-thia   zol von 88  <  > 1 <  >   /o erzielt erzielt werden, während ausgehend von      Alkylcyanofonnimidaten    die Herstellung von 3-Chlor4-alkoxythiadiazolen zwar beschrieben wird, Angaben über Ausbeuten aber fehlen.



   Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass die dabei als Ausgangsmaterial dienenden Schwefelchloride unangenehm zu handhaben sind. Ausserdem müssen sie im Verhältnis zur stickstoffhaltigen Komponente in grossem   Überschuss,    nämlich im Molverhältnis 1 : 3 bis 1 : 4, angewendet werden und sind die Schwefelchloride nicht mehr rückgewinnbar, so dass dadurch eine erhebliche Verteuerung des Verfahrens hingenommen werden muss.



   Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass es möglich ist,   3-Chlor-4-alkoxy-1,2,5-thiadiazole    durch Ringschluss zu synthetisieren, ohne Schwefelchloride als Ausgangsmaterial heranziehen zu müssen und ohne die Schwefelkomponente in einem so grossen   Überschuss    anwenden zu müssen. Es hat sich nämlich gezeigt, dass sich 3-chlor-4-alkoxy-1,2,5-thiadiazole unter bestimmten Bedingungen in sehr guter Ausbeute durch Umsetzung von Cyan-N-chlorformimidaalkylestern mit Schwefel herstellen lassen. Dieser Befund ist sehr überraschend, weil bei dieser Reaktion gleichzeitig mit der Kondensation eine Wanderung des Chloratoms vom Stickstoff zu C-Atom der Cyangruppe stattfinden muss.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 1,2,5-Thiadiazolderivaten der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Cyan-N-chlorformimidoalkylester der allgemeinen Formel
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 in der R wie oben definiert ist, bei Temperaturen unter 1200 C und in einem polaren, aprotischen organischen Medium mit elementarem Schwefel umgesetzt werden.



   Das Verfahren kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden, wobei bei wesentlichem Überschreiten von 100       C die Ausbeute schlechter wird. In der Regel werden bei Temperaturen zwischen 40 und 800 C die besten Ausbeuten erzielt.  



  Die beiden Reaktionspartner sollen dabei in etwa molarem Verhältnis vorliegen. Zur Gewährleistung einer optimalen Ausnützung des Cyan-N-chlor-formimidoalkylesters empfiehlt es sich jedoch, den wesentlich billigeren Schwefel in geringem   Überschuss,    beispielsweise im Verhältnis 1 : etwa 1,2 anzuwenden. Eine Erhöhung des Überschusses beispielsweise auf mehr als etwa 1:1,5 bringt jedoch keine Vorteile mit sich.



   Voraussetzung für das Gelingen der erfindungsgemässen Reaktion ist, dass sie in einem polaren, aprotischen Reaktionsmedium durchgeführt wird. Als Lösungsmittel, die als Reaktionsmedium dienen können, sind in erster Linie disubstituierte Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder   llexamethylphos-    phorsäuretriamid zu nennen.



   Die Cyano-N-chlor-formimidoalkylester der Formel II werden zweckmässig durch Umsetzung von Cyanoformimidoalkylestern mit Chlor erhalten und können als Reinsubstanz isoliert und eingesetzt werden. Diese Isolierung ist jedoch nicht unbedingt erforderlich. Es ist gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung auch möglich, jene rohe Reaktionslösung des Cyano-N-chlor-formimidoalkylesters einzusetzen, die durch Einleiten von Chlor in eine Lösung eines Cyan-formimidoalkylesters der Formel
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 in der R wie oben definiert ist, erhalten wird, sofern als Lösungsmittel für den Cyan-formimidoalkylester ein Lösungsmittel dient, das für die nachfolgende Umsetzung mit dem Schwefel geeignet ist. Dabei wird die Temperatur zweckmässig zwischen   -15"    C und   -10"    C gehalten.



  Das Chlor wird hierbei vorteilhaft im   Überschuss    angewendet.



   Die erfindungsgemässe Reaktion verläuft so einheitlich, dass nach Zersetzen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser und Isolieren der organischen Phase ein Rohprodukt erhalten wird, das durch einfache Destillation im Vakuum gereinigt werden kann. Gegebenenfalls kann man aus der nach der Zersetzung mit Eiswasser anfallenden Mischung das Reaktionsprodukt mittels Wasserdampf ausdestillieren, bevor es im Vakuum einer Feinreinigung unterworfen wird.



   Das erfindungsgemässe Verfahren soll anhand folgender Beispiele näher erläutert werden:
Beispiel 1
66,3 g Cyan-N-chlor-formimidoäthylester werden bei   4045     C im Laufe einer halben Stunde zu einer Suspension von 16,0 g Schwefel (Molverhältnis 1:1) in 100 ml Dimethylformamid getropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird 3 Stunden gerührt, auf Eiswasser zersetzt und das entstandene 3-Chlor-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol mit Wasserdampf übergetrieben. Die organische Schicht des Destillats wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit Benzol ausgeschüttelt. Dann werden die beiden organischen Phasen vereinigt und fraktioniert. Man erhält als Hauptfraktion, die einen   Kpt4mm    von 73 bis   74  C    besitzt, 66,9 g   3-Chlor-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol,    das sind 81,3   O/o    der Theorie.



   Beispiel 2
19,9 g   Cyan-N-chlor-formimidoäthylester    werden bei   4045"    C in 30 Minuten zu einer Suspension von 6,4 g Schwefel (Molverhältnis 1:1,33) in 70   ml    wasserfreiem Dimethylformamid getropft. Nach Zusatz von 10-15   O/o    der zuzusetzenden Menge wird die Reaktion leicht exotherm und der Schwefel beginnt in Lösung zu gehen.



  Nach Beendigung des Zutropfens wird noch 3 Stunden gerührt, das Reaktionsgemisch auf Eiswasser zersetzt, die organische Phase abgetrennt und der wässerigen Phase durch Ausschütteln mit Benzol der Rest an Reaktionsprodukt entzogen. Die beiden organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum destilliert, wobei nach Abdestillieren des Vorlaufes das 3 Chlor-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol als Hauptfraktion bei   80-80,5     C bei 18 mm Hg übergeht. Man erhält so 21,0 g destilliertes Produkt, das entspricht einer Ausbeute
20 von 85,0   O/o    der Theorie. nD = 1,5196.



   Beispiel 3
52,5 g   Cyan-N-chlor-fromimido-n-propylester    werden bei 400 C zu einer Suspension von 16 g Schwefel in 70   ml    wasserfreies Dimethylformamid getropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, sodann auf Eiswasser zersetzt und das Reaktionsprodukt durch Wasserdampfdestillation abgetrennt. Die organische Schicht des Kondensats wird abgetrennt, die wässerige Schicht mit Äther ausgeschüttelt, beide organischen Schichten vereinigt, getrocknet und im Vakuum fraktioniert. Nach Abtrennen des Vorlaufes destilliert das 3-Chlor-4-n-propoxy-1,2,5-thiadiazol bei einem Vakuum von 5 mm Hg bei   73-74     C. Man erhält so 52,6 g, das sind 82,2    /o    der Theorie.   nD    =   1 5102.   

 

     das   
Weitere, analog Beispiel 2 erhaltene Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
EMI2.2     


<tb>  <SEP> R <SEP> Kp <SEP> O <SEP> C <SEP> nD <SEP> | <SEP> Ausbeute
<tb>  <SEP> D
<tb>  <SEP> -CH2-C--CH0 <SEP> 8(# <SEP> 82/4 <SEP> mm <SEP> 1,5050 <SEP> 87,0 <SEP> %
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> M
<tb> CH2-CH <SEP> 81- <SEP> 83/7 <SEP> mm <SEP> 1,4993 <SEP> 86,2 <SEP> OIo
<tb>  <SEP> \CHs
<tb> -CiEI4-O-C2Hi; <SEP> 101-103/5 <SEP> mm <SEP> 1,5078 <SEP> 81,0 <SEP> OIo
<tb> -C2H4-OCH3 <SEP> 85- <SEP> 86/3 <SEP> mm <SEP> 79,8 <SEP> O/o
<tb>  <SEP> FP. <SEP> = <SEP> 32-33  <SEP> C
<tb>   
Beispiel 4
19,6 g Cyanformimidoäthylester werden in 60   ml    Dimethylformamid gelöst. In diese Lösung wird bei   -10     C 28,4 g Cl2 eingeleitet, wodurch der Cyan-Nchlor-formimidoäthylester gebildet wird.

 

   Sondann wird 12,8 g Schwefel eingetragen, der sich im Reaktionsgemisch auflöst. Nach 2 Stunden wird das Gemisch auf Eiswasser zersetzt, das Reaktionsprodukt durch Wasserdampfdestillation isoliert, das Destillat mit Benzol ausgeschüttelt, die benzolische Lösung getrocknet und eingeengt und der Rückstand im Vakuum wie in Beispiel 1 angegeben fraktioniert. Man erhält so 24,5 g 3-Chlor-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol mit einem   Kp18    von   80-80,5     C. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 1,2,5-Thiadiazolderivaten der allgemeinen Formel EMI3.1 in der R einen niedrigen Alkylrest oder einen Alkoxyalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass Cyan N-chlor-formimidoalkylester der allgemeinen Formel EMI3.2 in der R wie oben definiert ist, bei Temperaturen unter 120 C in einem polaren, aprotischen, organischen Medium mit elementarem Schwefel umgesetzt werden.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei 40-80 C vorgenommen wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol Cyan-N-chlor-formimidoalkylester 1 bis 1,5 Mol Schwefel eingesetzt werden.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionsmedium Säureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexame thylphosphors äuretriamid verwendet werden.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der als Ausgangsprodukt verwendete Cyan-N-chlor-formimidoalkylester in Form einer rohen Reaktionslösung eingesetzt wird, die durch Einleiten von Chlor in eine Lösung eines Cyan-formimidoalkylesters der Formel EMI3.3 in der R wie oben definiert wird, in jenen polaren, aprotischen Lösungsmitteln, die in der Umsetzung mit Schwefel als Reaktionsmedium dienen, erhalten wird.