CH518970A

CH518970A - Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide

Info

Publication number: CH518970A
Application number: CH1669171A
Authority: CH
Inventors: Harald Dr Horstmann; Hans Dr Pluempe; Walter Dr Puls; Eberhard Dr Schroeder; Klaus Dr Gutsche; Olaf Dr Loge
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1968-06-27
Filing date: 1969-06-05
Publication date: 1972-02-15
Also published as: CH518971A

Description


      Verfahren        zur    Herstellung neuer Sulfonamide    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide der Formel  
EMI0001.0002     
    worin  R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasser  stoffatome oder Alkyl-, Alkoxy- oder     Alkylmercap-          toreste    mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halo  gen,  R3 ein Alkyl- oder Alkoxyrest, der auch ringgeschlos  sen sein und weitere Sauerstoffatome enthalten  kann und 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten soll,  R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest 1 bis  4 Kohlenstoffatomen,  X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine     -NH-          Gruppe,

       Y einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und  n eine Zahl von 0 bis 4 bedeuten, sowie deren Salze  mit physiologisch verträglichen Basen.  



  Die neuen     Verbindungen    besitzen eine sehr gute  Wirkung als Antidiabetica. So zeigen die neuen Ver  bindungen bei der Ratte in Dosen von 0,1 bis 1,0 mg/  kg Körpergewicht unter den Standardmessmethoden  eine Senkung des Blutzuckerspiegels um bis zu über  35 0/o des Ausgangswertes.    Zum therapeutischen Gebrauch können die neuen  Substanzen verabreicht werden als freie Sulfonamide  oder als Salze mit physiologisch verträglichen Basen.  Als Basen kommen beispielsweise in Frage: Natrium-,  Lithium-, Calcium-, Ammoniumhydroxid; Amine, wie  Methylglukamin, Morpholin, Athanolamin. Auch Mi  schungen der freien     Sulfonamide    mit einem geeigneten  Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat kommen in Be  tracht.

   Von besonderem Interesse sind Salze der Sulfon  amide mit Basen, die selbst auch eine blutzuckersenken  de Wirkung besitzen, wie z. B. Butylbiguanid.  



  Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne  oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen  Zusätzen, wie     Trägersubstanzen,        Geschmackskorrigen-          zien,    erfolgen, und zwar beispielsweise in     Pulverform,     als Tabletten, Dragees, Kapseln,     Pillen,    in Form von  Suspensionen oder Lösungen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man entweder eine Verbindung der       Formel       
EMI0002.0000     
    in der  ,     R2,        R4,    n, X und Y die oben angegebene     Be-          R     deutung     besitzen,    und       Q    ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet,  Bedeu  i  tung  
EMI0002.0007     
    worin  ,     R2,        R4,    n, X und Y die oben angegebene  R  besitzen,  in freier Form oder als Alkalisalz mit einer Verbindung  der Formel  
EMI0002.0010     
    worin    R3 die oben genannte Bedeutung besitzt und  L ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor,

       Trialkylam-          moniumgruppe    oder eine niedere     Alkylsulfonylgrup-          pe    bedeutet, umsetzt.  



  Die     erfindungsgemäss    erhaltenen     Verbindungen     können in ihre Salze     mit    physiologisch verträglichen  Basen überführt werden.    <I>Beispiel</I>  33 g     4-(5-Methylisoxazol-3-carbonamido)-äthyl-ben-          zolsulfonamid-Natrium    (Schmelzpunkt 216  C) werden    in 250 ml Acetamid gelöst und mit 16,5 g     2-Chlor-5-          isopropoxypyrimidin    6 Stunden bei 150  C gerührt.  Danach wird das Acetamid abdestilliert und der Rück-

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide der Formel EMI0002.0022 mit einem 2-Amino-5-R3-pyrimidin, worin Ra die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt oder dass man eine Verbindung der Formel stand mit Wasser versetzt. Man erhält eine Fällung, die nach Umkristallisieren aus Methylglykol 28 g 2-[4-(5 Methylisoxazol-3-carbonamido)-äthyl-benzolsulfonami- do]-5-isopropoxypyrimidin mit dem Schmelzpunkt 218 C ergibt.

In analoger Weise erhält man bei Verwendung ent sprechender Ausgangsprocukte: 2-[4-(5-Methylisoxazol-3-carbonamido)-äthylbenzol- sulfonamido]-5-n-butoxypyrimidin, Schmelzpunkt 195 C, 2-[4-(5-Methylisoxazol-3-carbonamido)-äthylbenzol- sulfonamido]-5-isopropoxypyrimidin, Schmelzpunkt 221 C, 2-[4-(5-Methylisoxazol-3-carbonamido)-äthylbenzol- sulfonamido]-5-methoxyäthoxypyrimidin, Schmelzpunkt 205 C, 2-[4-(5-Methylisoxazol-3-carbonamido)-methylbenzol- sulfonamido]-5-isobutylpyrimidin, Schmelzpunkt 253 C,

2-[4-(3,5-bis-Methylmercaptoisothiazolyl-4-carbon amido)-äthylbenzolsulfonamido]-5-n-propoxy- pyrimidin, Schmelzpunkt 182 C, 2-[4-(3,4-Dichlorisothiazol-5-carbonamido)-äthyl- benzol-sulfonamido]-5-isopropoxy-pyrimidin, Schmelzpunkt 202 bis 203 C, 2-[4-(4-Chlor-5-methylisoxazol-3-carbonamido)-äthyl- benzolsulfonamido]-5-isopropoxypyrimidin, Schmelzpunkt 138 C.

worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasser stoffatome oder Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercap- toreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen, R3 ein Alkyl- oder Alkoxyrest, der auch ringgeschlos sen sein und weitere Sauerstoffatome enthalten kann und 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten soll, EMI0003.0002 in der Q ein Halogenatom bedeutet, EMI0003.0003 in freier Form oder als Alkalisalz mit einer Verbindung der Formel EMI0003.0005 worin L ein Halogenatom, eine Trialkylammoniumgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe bedeutet, umsetzt. R3 UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass in den Ausgangsverbindungen Q oder L Chlor sind.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Umsetzung mit Basen in die entsprechenden physiolo gisch verträglichen Salze überführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 2-4-(5-Methylisoxazolyl-3-car bonamido)-äthyl-benzolsulfonamido]-5-isobutylpyrim- idin herstellt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 2-[4-(5-Methylisoxazol-3-car- R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH- Gruppe, Y einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine Zahl von 0 bis 4 bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Ba sen, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder eine Verbindung der Formel mit einem 2-Amino-5-R3-pyrimidin umsetzt oder dass man eine Verbindung der Formel bonamido)-äthylbenzolsulfonamido]-5-n-butoxypyrim- idin herstellt. 5.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 2-[4-(5-Methylisoxazol-3-car bonamido)-äthylbenzolsulfonamido]-5-isopropoxy- pyrimidin herstellt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 2-[4-(5-Methylisoxazol-3-car bonamido)-äthylbenzolsulfonamido]-5-methoxyäthoxy- pyrimidin herstellt. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 2-[4-(5-Methylisoxazol-3-car bonamido)-methylbenzolsulfonamido]-5-isobutyl- pyrimidin herstellt. B.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 2-[4-(3,5-bis-Methylmercapto isothiazolyl-4-carbonamido-äthylbenzolsulfonamido]-5- propoxypyrimidin herstellt. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 2-[4-(3-Methylpyrazol-5-car bonamido)-äthylbenzolsulfonamido]-5-isobutyl- pyrimidin herstellt. 10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 2-[4-(3,4-Dichlorisothiazol-5 carbonamido)-äthylbenzolsulfonamido]-5-isopropoxy- pyrimidin herstellt. 11.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 2-[4-(4-Chlor-5-methylisoxazol 3-carbonamido)-äthylbenzolsulfonamido]-5-isopropoxy- pyrimidin herstellt.