CH519847A

CH519847A - Mittel zur Steigerung der Lerngeschwindigkeit und zur Verlängerung der Beibehaltung des erlernten Verhaltens bei Tieren

Info

Publication number: CH519847A
Application number: CH200167A
Authority: CH
Inventors: Leo Woroch Eugene; Donald Smart William
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1966-02-10
Filing date: 1967-02-10
Publication date: 1972-03-15
Also published as: GB1143061A; GR33338B; FR6264M; DE1617287A1; NL6701761A; BE693829A; US3348999A; IL27353A; ES336642A1

Description

Mittel zur Steigerung der Lerngeschwindigkeit und zur Verlängerung der Beibehaltung des erlernten Verhaltens bei Tieren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Steigerung der Lerngeschwindigkeit und zur Verlängerung der Beibehaltung des erlernten Verhaltens bei Tieren.

Die erfindungsgemässen Mittel sind dadurch gekennzeichnet, dass sie 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on der Formel
EMI1.1
das ein bekanntes Anregungsmittel für das Nervensystem ist, und eine verhältnismässig unlösliche Base mit einem Löslichkeitsprodukt (KSP) von weniger als 10-4, welche die Wirkung der genannten Droge insbesondere in bezug auf die Steigerung der Lerngeschwindigkeit und die Verlängerung der Beibehaltung des erlernten Verhaltens bei Tieren potenziert, in einer Menge von 5 bis 50 mg sowie einen unschädlichen Träger enthalten und dass das Verhältnis von Base zu 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on derart ist, dass mindestens 0,05 Mol Base auf 1 Mol 2-Imino-5-phenyl-oxalidin-4-on zugegen ist.

In den erfindungsgemässen Mitteln verwendbare potenzierende Verbindungen sind verhältnismässig unlösliche Basen der Erdalkalimetalle, des Aluminiums und ähnlicher Metalle, welche für Tiere ohne Verursachung schädlicher Wirkungen verträglich sind. Beispiele von unerwünschten Basen sind diejenigen, deren Kation Barium, Beryllium, Cadmium oder Lithium ist.

Geeignete Verbindungen sind beispielsweise Magnesiumhydroxyd (KSP = 4 x 10 - 14) und Magnesiumcarbo nat (KSP = 2,6 > < x 10-5), 10-), Calciumcarbonat (KSP = 1 x 10 - 8 Calciumhydroxyd (KSP = 1 x 10-9) und Aluminiumhydroxyd (KSP = 4 x 10-13).

Es wurde gefunden, dass die Verabreichung von 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on an warmblütige Tiere zu einer gesteigerten Lerngeschwindigkeit des Tieres sowie zu einer längeren Dauer der Beibehaltung des erlernten Verhaltens führt. Es wurde auch gefunden, dass sich eine noch grössere Steigerung der Lerngeschwindigkeit und der Beibehaltung einer erlernten Reaktion ergab, wenn man ein erfindungsgemässes Mittel verabreichte.

Obgleich keine spezielle Theorie zur Erklärung der potenzierenden Wirkung der erwähnten Basen aufgestellt werden soll, wird angenommen, dass verhältnismässig unlösliche Basen, wie beispielsweise Magnesiumhydroxyd, Calciumcarbonat oder Aluminiumhydroxyd, die Droge überziehen und die Hydrolyse der Iminogruppe des 2-Imino-5-phenyl-oxazolidon-4-on, das in einem sauren Medium leicht zum Dion hydrolysiert, verhindern oder mindestens verzögern, bis die Droge von dem Tier resorbiert worden ist.

Die Verhaltenswirkungen, die sich bei Verabreichung der erfindungsgemässen Mittel an Ratten und Hunde ergeben, wurden bewertet, indem man die Aneignung und die Beibehaltung eines konditionierten Vermeidungsverhaltens bei den Tieren bestimmte. Eine ausgeprägt verkürzte Fluchtzeit ergab sich sowohl beim Aneignungstest als auch bei Beibehaltungsversuchen mit Ratten, die mit 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on bei Dosierungen im Bereich von 10 bis 40 mg/kg intraperitoneal und 2,5 bis 50 mg/kg oral behandelt worden waren. Die Vorbehandlung der Ratten während der Trainierungsversuche sowohl in oraler als auch in intraperitonealer Weise führten zu ausgeprägt erhöhten Aneignungsgeschwindigkeit im Vergleich mit Kontrollratten, die mit Salzlösung behandelt worden waren.

Die Behandlung führte auch zu einer ausgeprägt verlängerten Beibehaltung des erlernten Verhaltens von bis zu 6 Monaten nach der Verabreichung der Droge. Vergleichbare Unersuchungen, die mit d-Desoxyephedrin hydrochlorid und Methyl-a-phenyl-a-(2-piperidyl)-acetat, die bekannte stimulierende Mittel für das zentrale Nervensystem oder Antidepressoren sind, ausgeführt, zeigten keinerlei ausgeprägte Zunahme der Aneignungsgeschwindigkeit oder der Beibehaltung des Vermeidungsverhaltens m Vergleich mit mit Salzlösung behandelten Tieren.

Obgleich die Verabreichung von 2-Imino-5-phenyloxazolidin-4-on zu einer ausgeprägt verkürzten Fluchtzeit führte, ergab sich eine noch grössere Steigerung der Aneignung und Beibehaltung des Herausspringverhaltens bei Verabreichung einer Kombination von 2-Imino5-phenyl-oxazolidin-4-on und Magnesiumhydroxyd, welche Kombination etwa 75 % 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on und 25 % Magnesiumhydroxyd enthielt.

Bei mehreren Untersuchungen wurde eine ausgeprägte Verbesserung mit dem kombinierten Material bei oraten Dosen von 1,25 und 2,5 mg/kg gefunden. Im Gegensatz dazu zeigte 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on die ausgeprägteste Verbesserung bei oralen Dosen von 10 und 20 mg/kg. Geringere Dosen von 2-Imino-5-phenyloxazolidin-4-on (2,5 und 5,0 mg/kg oral) verbesserten die Aneignung oder Beibehaltung nicht. Die angenäherte Wirkungsdifferenz zwischen den beiden Materialien mit Bezug auf die Aneignung erwies sich als mindestens 4fach. So erreichten mit dem kombinierten Material behandelte Ratten die Lernnorm beim 6. Versuch bei einer Dosis mon 2,5 mg/kg, während mit 2-Imino-5phenyl-oxazolidin-4-on behandelte Ratten die Norm des Lernens beim 4. Versuch bei einer Dosis von 10 mg/kg erreichten.

Die Wirkungsdifferenz zwischen den beiden Materialien mit Bezug auf die Beibehaltung des erlernten Verhaltens erwies sich als noch grösser und war annähernd 8fach. Während bei mit dem kombinierten Material behandelten Tieren eine ausgeprägte Beibehaltung des Herausspringverhaltens bei einer Dosis von 1,25 mg/kg beobachtet wurde, zeigten nur mit 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on behandelte Tiere eine ausgeprägte Beibehaltung nur bei einer Dosis von 10 mg/kg.

Die Wirkungen der vorstehend beschriebenen Kombination auf die Aneignung des Vermeidungsverhaltens bei einer einfachen Aufgabe, eine Hürde zu überqueren, wurde bei 40 Hunden untersucht. Die Versuchsanordnung bestand aus einer rechteckigen Versuchskammer, die durch eine niedrige Hürde in zwei Abteile unterteilt war. Ein Tor, das oben auf der Hürde angeordnet war und durch eine Rolle betätigt werden konnte, verhinderte, dass das Tier eine vorzeitige Vermeidungsreaktion vornahm. Die Tastfolge (30 Sekunden) bestand darin, dass man den Hund 15 Sekunden) in die linke Abteilung steckte, wobei das Tor über der Hürde während der ganzen Dauer der Testfolge gehoben ist, und danach 10 Sekunden mit einem Summer und 5 Sekunden mit einem Summer und einem Schock reizte.

Pro Tag wurden während der Aneignungsversuche 10 Versuche angewendet. Die Kombination (bei Dosen von 20, 10, 5, 2,5 und 1,25 mg/kg) wurde in Tragantgummisuspension hergestellt und oral 2 Stunden vor den Aneignungsversuchen verabreicht. Eine getrennte Dosis wurde in Abständen von einer Woche bei einer Gruppe von 4 Hunden getestet und mit einer Kontrollgruppe aus 4 Hunden verglichen, die mit Tragant vorbehandelt worden war. Die tatsächlichen Fluchtzeiten in Sekunden wurden für jeden Aneignungsversuch bestimmt.

Aus der vorstehenden Untersuchung war ersichtlich, dass die Gruppe von Hunden, denen 20 mg/kg der Kombination aus etwa 75 % 2-Imino-5-phenyl-oxazolidon-4-on und etwa 25% Magnesiumhydroxyd verabreicht worden war, die Norm der Aneignung nicht erfüllte und in der Tat an der Ausführung des Vermeidungsverhaltens gehindert war. Es wurde beobachtet, dass die Tiere ungewöhnliche Kopfbewegungen ausführten und ruhelos hin und her schritten, so dass es scheint, dass die stimulierende Wirkung der Droge die Aneignung des Verhaltens stört. Eine Dosis von 10 mg/ kg störte die Aneignung des Verhaltens nicht, schien aber gleichzeitig die Aneignung nicht zu erleichtern.

Die Symptome der Kopfbewegungen und des ruhelosen Hin- und Herschreitens waren noch vorhanden, obgleich weniger ausgeprägt als bei 20 mg/kg.

Bei Dosen von 2,5 und 5,0 mg/kg wurde eine ausgeprägte Verbesserung der Aneignung des Verhaltens beobachtet. Die Norm des Lernens wurde beim 2. und 3. Versuch erreicht, während die Kontrollgruppen im Gegensatz dazu erst im 7. und 8. Versuch die Norm erreichten. Bei diesen Dosierungen wurden keine offensichtlichen stimulierenden Wirkungen beobachtet, so dass ersichtlich ist, dass die stimulierenden Wirkungen der Droge klar von der Steigerung der Lerngeschwindigkeit getrennt werden können.

In den vorstehenden Untersuchungen wurden die Mittel nach Dispergieren in einem flüssigen Träger verabreicht. Es versteht sich jedoch, dass es für die vorliegende Erfindung auch in Betracht kommt, die Wirksubstanz in Form eines Granulates, von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Emulsionen und anderen Dosierungsformen, die dem Fachmann wohlbekannt sind, zu verabreichen. Obgleich die orale Verabreichung bevorzugt und am zweckmässigsten ist, können auch andere Verabreichungsarten angewendet werden, wie beispielsweise die Injektion, die intraperitoneale oder intramuskuläre Verabreichung, oder gewünschtenfalls können die Wirksubstanzen in eine Öl- oder Wachsgrundmasse einverleibt und in Form von Suppositorien verabreicht werden.

Beispiel I
Ein geeignetes Rezept für eine Mischung zur Herstellung von 100 Kapseln des Mittels, das ein äquimolares Gemisch von 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on und Magnesiumhydroxyd enthält, wird im folgenden angegeben:
EMI2.1

<tb> 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on <SEP> 3,76 <SEP> g
<tb> Magnesiumhydroxyd <SEP> 1,24 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 15,00 <SEP> g
<tb> <SEP> Summe <SEP> 20,00 <SEP> g
<tb>
Das Gemisch von 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on und Magnesiumhydroxyd (75,3 bzw. 24,7 Gew.%) wird in einer Kugelmühle gemischt. Die Lactose wird zugesetzt, und die Bestandteile werden gründlich gemischt und in eine Gelatinekapsel gebracht. Jede Kapsel stellt 50 mg des kombinierten Materials zur Verfügung.

Beispiel 2
Es folgt ein Beispiel eines Rezeptes für 100 Tabletten des Präparates, das aus einem äquimolekularen Gemisch von 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on und Magnesiumhydroxyd besteht:
EMI3.1

<tb> 24mino-5-phenyl-oxazolidin-4-on <SEP> 0,75 <SEP> g
<tb> Magnesiumhydroxyd <SEP> 0,25 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 30,00 <SEP> g
<tb> Maisstärke <SEP> 16,50 <SEP> g
<tb> Talkum <SEP> 2,00 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0,50 <SEP> g
<tb> <SEP> Summe <SEP> 50,00
<tb>
Die Tabletten werden durch Mischen des 2-Imino5-phenyl-oxazolidin-4-on und des Magnesiumhydroxyds in einer Kugelmühle hergestellt. Die Lactose wird zugesetzt, und die Bestandteile werden gründlich gemischt. Das Gemisch wird dann mit einer Maisstärkepaste granuliert, die durch Auflösen von 3 g Maisstärke in 30 cm3 Wasser hergestellt ist.

Das granulierte Gemisch wird gründlich getrocknet. Zu dem Granulat werden das Talkum, Magnesiumstearat und der Rest der Maisstärke gegeben. Nach dem gründlichen Mischen werden die Tabletten in einer üblichen Tablettiermaschine gepresst. Jede Tablette stellt 10 mg der Kombination des 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-ons und des Magnesiumhydroxydes zur Verfügung.

In ähnlicher Weise können andere Basen, wie beispielsweise Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat oder Aluminiumhydroxyd, in ähnlichen Rezepten in den gewünschten Verhältnissen zusammen mit 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on vermischt werden.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Mittel wirksam sind, wenn sie an Ratten oral in Dosen von 1,25 bis 50 mg/kg verabreicht werden; sie können aber anderen warmblütigen Tieren oral in Dosen von etwa 10 bis 50 mg pro Tag verabreicht werden. Bei kleineren Tieren ausser Ratten genügt gewöhnlich etwa die Hälfte der obigen Dosis, d. h. etwa 5 mg bis etwa 25 mg pro Tag. Es ist erwünscht, dass die beschriebenen Mittel in einer Dosis verabreicht werden, die die Steigerung der Lerngeschwindigkeit und die Beibehaltung des Gedächtnisses steigert, ohne gleichzeitig irgendwelche wesentlichen stimulierenden Wirkungen hervorzurufen.

PATENTANSPRUCH 1
Mittel zur Steigerung der Lerngeschwindigkeit und zur Verlängerung der Beibehaltung des erlernten Verhaltens bei Tieren, dadurch gekennzeichnet, dass es 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on und eine verhältnismässig unlösliche Base mit einem Löslichkeitsprodukt von weniger als 10-4 in einer Menge von 5 bis 50 mg sowie einen unschädlichen Träger enthält und dass das Verhältnis von Base zu 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4on derart ist, dass mindestens 0,05 Mol Base auf 1 Mol 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on zugegen ist.

UNTERANSPRÜCHE
1. Mittel nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Magnesiumhydroxyd, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat oder Aluminiumhydroxyd ist.

2. Mittel nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Magnesiumhydroxyd ist.

3. Mittel nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass auf etwa 1 Mol Magnesiumhydroxyd 1 Mol 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on zugegen ist.

PATENTANSPRUCH II
Verfahren zur Herstellung des Mittels nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 5 bis 50 mg eines Gemisches einer verhältnismässig unlöslichen Base mit einem Löslichkeitsprodukt von weniger als 10-4, welche die Hydrolyse von 2-Imino-5-phenyloxazolidin-4-on in einem sauren Medium mindestens zu verzögern vermag, mit 2-Imino-5-phenyl-oxazolidon4-on herstellt, wobei das Verhältnis von Base zu 2 Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on hersteltt, wobei das Verhältnis von Base zu 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin4-on derart ist, das mindestens 0,05 Mol Base auf ein Mol 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on zugegen ist, und einen unschädlichen Träger zusetzt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. EMI3.1 <tb> 24mino-5-phenyl-oxazolidin-4-on <SEP> 0,75 <SEP> g <tb> Magnesiumhydroxyd <SEP> 0,25 <SEP> g <tb> Lactose <SEP> 30,00 <SEP> g <tb> Maisstärke <SEP> 16,50 <SEP> g <tb> Talkum <SEP> 2,00 <SEP> g <tb> Magnesiumstearat <SEP> 0,50 <SEP> g <tb> <SEP> Summe <SEP> 50,00 <tb> Die Tabletten werden durch Mischen des 2-Imino5-phenyl-oxazolidin-4-on und des Magnesiumhydroxyds in einer Kugelmühle hergestellt. Die Lactose wird zugesetzt, und die Bestandteile werden gründlich gemischt. Das Gemisch wird dann mit einer Maisstärkepaste granuliert, die durch Auflösen von 3 g Maisstärke in 30 cm3 Wasser hergestellt ist. Das granulierte Gemisch wird gründlich getrocknet. Zu dem Granulat werden das Talkum, Magnesiumstearat und der Rest der Maisstärke gegeben.

Nach dem gründlichen Mischen werden die Tabletten in einer üblichen Tablettiermaschine gepresst. Jede Tablette stellt 10 mg der Kombination des 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-ons und des Magnesiumhydroxydes zur Verfügung.

In ähnlicher Weise können andere Basen, wie beispielsweise Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat oder Aluminiumhydroxyd, in ähnlichen Rezepten in den gewünschten Verhältnissen zusammen mit 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on vermischt werden.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Mittel wirksam sind, wenn sie an Ratten oral in Dosen von 1,25 bis 50 mg/kg verabreicht werden; sie können aber anderen warmblütigen Tieren oral in Dosen von etwa 10 bis 50 mg pro Tag verabreicht werden. Bei kleineren Tieren ausser Ratten genügt gewöhnlich etwa die Hälfte der obigen Dosis, d. h. etwa 5 mg bis etwa 25 mg pro Tag. Es ist erwünscht, dass die beschriebenen Mittel in einer Dosis verabreicht werden, die die Steigerung der Lerngeschwindigkeit und die Beibehaltung des Gedächtnisses steigert, ohne gleichzeitig irgendwelche wesentlichen stimulierenden Wirkungen hervorzurufen.

PATENTANSPRUCH 1 Mittel zur Steigerung der Lerngeschwindigkeit und zur Verlängerung der Beibehaltung des erlernten Verhaltens bei Tieren, dadurch gekennzeichnet, dass es 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on und eine verhältnismässig unlösliche Base mit einem Löslichkeitsprodukt von weniger als 10-4 in einer Menge von 5 bis 50 mg sowie einen unschädlichen Träger enthält und dass das Verhältnis von Base zu 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4on derart ist, dass mindestens 0,05 Mol Base auf 1 Mol 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on zugegen ist.

UNTERANSPRÜCHE 1. Mittel nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Magnesiumhydroxyd, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat oder Aluminiumhydroxyd ist.

2. Mittel nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Magnesiumhydroxyd ist.

3. Mittel nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass auf etwa 1 Mol Magnesiumhydroxyd 1 Mol 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on zugegen ist.

PATENTANSPRUCH II Verfahren zur Herstellung des Mittels nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 5 bis 50 mg eines Gemisches einer verhältnismässig unlöslichen Base mit einem Löslichkeitsprodukt von weniger als 10-4, welche die Hydrolyse von 2-Imino-5-phenyloxazolidin-4-on in einem sauren Medium mindestens zu verzögern vermag, mit 2-Imino-5-phenyl-oxazolidon4-on herstellt, wobei das Verhältnis von Base zu 2 Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on hersteltt, wobei das Verhältnis von Base zu 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin4-on derart ist, das mindestens 0,05 Mol Base auf ein Mol 2-Imino-5-phenyl-oxazolidin-4-on zugegen ist, und einen unschädlichen Träger zusetzt.