CH520092A - Verfahren zur Herstellung von Adriamycin und Adriamycinon - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Adriamycin und Adriamycinon    Die vorliegende     Erfindung    bezieht sich auf ein neues  chemisches Verfahren zur Herstellung von Adriamycin  und dessen Aglykon Adriamycinon.  



  Adriamycin ist ein bekanntes Antibiotikum, das eine  bakteriostatische und antitumorale Aktivität zeigt und  zusammen mit seinen Derivaten in der belgischen Pa  tentschrift Nr. 713 773 beschrieben und beansprucht  wird.  



  Adriamycin und sein Aglykon Adriamycinon haben  die folgende     Strukturformel:     
EMI0001.0002     
    worin R     Wasserstoff    oder  
EMI0001.0004     
    bedeutet.  In der obenangeführten belgischen Patentschrift  wird ein Verfahren zur Herstellung von Adriamycin  durch Anwendung des Mikroorganismus Streptomyces  peucetius var. caesius beschrieben und unter Schutz  gestellt.  



  Es wurde nun überraschenderweise ein neues Ver  fahren zur Herstellung von Adriamycin und dessen  Aglykon gefunden, bei dem von Daunomycin oder  dessen N-Substitutionsprodukten oder seinem Aglykon    Daunomycinon ausgegangen wird.  



  Daunomycin und dessen Aglykon Daunomycinon  werden in der britischen Patentschrift Nr.<B>1003</B> 383  beschrieben.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass  man Daunomycin oder dessen N-Substitutionsprodukte  oder Daunomycinon der folgenden Strukturformel:  
EMI0001.0005     
    worin R' Wasserstoff oder  
EMI0001.0006     
    bedeutet und X eine Gruppe  
EMI0001.0007     
    darstellt,  mit Brom oder Jod in einem inerten organischen Lö  sungsmittel umsetzt; das erhaltene 14-Halogenderivat  durch     alkalische    Hydrolyse in das entsprechende  14-Hydroxyderivat überführt, welches nach Abspal  tung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppe der  Aminogruppe des Aminozuckers isoliert und gereinigt  wird.      Wenn die Halogenierung mit Jod durchgeführt  wird, erfolgt die Reaktion zweckmässigerweise in Ge  genwart einer Base, wie Kalziumoxyd.  



  Besondere Arbeitsbedingungen sind nicht erforder  lich; vorzugsweise wird die Reaktion bei Raumtempe  ratur     durchgeführt,    gegebenenfalls in der Wärme, vor  zugsweise in einer inerten Gasatmosphäre.  



  Es wurde gefunden, dass, wenn das Ausgangspro  dukt Daunomycin ist, es besser ist, die Aminogruppe  des Aminozuckers mit einer geeigneten Schutzgruppe,  insbesondere wenn Jod als Halogenierungsmittel ver  wendet wird, zu schützen.  



  Zur diesem Zweck wird eine bekannte Schutz  gruppe verwendet, die fähig ist, eine Aminogruppe zu  schützen, und zwar das Trifluoracetylderivat bzw. die  entsprechende Schiffsche Base mit Salicylaldehyd.  



  Das Daunomycintrifluoracetylderivat kann in an  sich bekannter Weise durch Reaktion des Daunomycins  in Form der freien Base mit Trifluoressigsäureanhydrid  in     Gegenwart    eines organischen Lösungsmittels herge  stellt werden. Die Schiffsche Base kann durch Umset  zung von Daunomycinhydrochlorid mit Salicylaldehyd  gewonnen werden.  



  Durch die obenangeführte Halogenierungsreaktion  mit Brom und Jod wird das entsprechende     14-Brom-          oder    14-Jodderivat erhalten. Die Behandlung mit Alkali  zum entsprechenden 14-Hydroxyderivat wird vorzugs  weise mit dem 14-Bromderivat durchgeführt.  



  Wird als Ausgangsprodukt Daunomycin, dessen  Aminogruppe des Aminozuckers durch eine Schutz  gruppe geschützt ist,     verwendet,    wird die     Schutzgruppe     in an sich bekannter Weise vor der Abtrennung des  Endproduktes abgespalten. Insbesondere wird die Ab  spaltung der Salicylidengruppe durch Säurehydrolyse  des N-Salicylidenadriamycins durchgeführt, wogegen die  Abspaltung der Trifluoracetylgruppe nach Behandlung  des N-Trifluoracetyladriamycins am besten mit     Äthyl-          orthoformiat    und p-Toluolsulfonsäure durchgeführt  wird, um     N-Trifluoracetyladriamycin-9,14-äthylortho-          formiat    zu gewinnen, dessen Trifluoracetylgruppe da  nach durch alkalische Hydrolyse abgespalten wird.

    Das erhaltene Adriamycin-9,14-äthyl-orthoformiat gibt  durch Säurehydrolyse .das freie Adriamycin.  



  Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren er  haltene Adriamycin oder Adriamycinon wird in an sich  bekannter Weise isoliert und gereinigt. Die folgenden  Beispiele sollen die vorliegende     Erfindung    erläutern,  ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.  



  <I>Beispiel 1</I>  Adriamycin  1,30 g Daunomycinhydrochlorid in 30 ml Methyl  alkohol und 100 ml wasserfreiem Dioxan werden mit  3,3 ml einer Lösung von Brom in     Chloroform    (10 g  Brom in 100 ml Chloroform) behandelt. Nachdem  das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen  gelassen wurde, wird es unter     vermindertem    Druck zur  Trockene eingedampft, der Rückstand mit 5-10 ml  Chloroform aufgenommen, und 3-5 Volumen     Äthyl-          äther    werden hinzugefügt.  



  1,10g Bromdaunomycinhydrochlorid werden aus  gefällt und aus Chloroform-Methanol umkristallisiert;  Fp. 177-178  C. Eine Lösung von 1,0 g 14     Brom-          daunomycinhydrochlorid    in 150 ml Methylalkohol wird  mit 70 ml     destilliertem    Wasser behandelt, mit 0,1 n  Natriumhydroxyd bis zu einem     pH-Wert    von 10,3 ver  setzt und bei diesem     pH-Wert    20 Minuten stehenge-    lassen. Die Reaktion wird in einer Stickstoffatmosphäre       durchgeführt.     



  Nach Verdünnung mit     destilliertem    Wasser     wird     die Lösung     mehrmals    mit     Chloroform        extrahiert    bis zu  einem völligen Verschwinden der Farbe im Lösungs  mittel. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über  wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter     vermin-          dertem    Druck auf ein kleines Volumen     konzentriert,     mit 1,8 ml 0,6n Salzsäure in wasserfreiem Methanol  versetzt und mit 10 Volumina Äthyläther behandelt.

    Man erhält 0,72 g eines amorphen Niederschlags, der  durch Kristallisierung aus Methanol-Propanol 0,45 g  Adriamycinhydrochlorid gibt, das bei 205-210  C       schmilzt    (mit Zersetzung).  



  <I>Beispiel 2</I>  Adriamycinon  1 g Daunomycinon wird in 100 ml Chloroform ge  löst, und 6,75 ml einer Lösung von Brom in Chloro  form werden zugesetzt (2     ml    Brom in 100 ml Chloro  form gelöst). Nachdem das Reaktionsgemisch eine  Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wurde,     wird     das erhaltene kristalline Produkt     filtriert        und    aus     Äthyl-          acetat    umkristallisiert. Man erhält 1 g     14-Bromdauno-          mycinon,    das bei 220-225  C schmilzt (mit Zerset  zung); [a] D   =+ l65  (c=0,1 in Dioxan).  



  0"1 g 14-Bromdaunomycinon wird mit 10 ml  0,1n Natriumcarbonat bei 0  C während 15 Minuten  behandelt; man erhält Adriamycinon, das durch Chro  matographie durch Silikagelsäule isoliert wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Adriamycin und Adriamycinon der Formel EMI0002.0040 worin R Wasserstoff oder EMI0002.0042 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Dauno- mycin oder dessen N-Substitutionsprodukte oder Dau- nomycinon der Strukturformel EMI0002.0049 worin R' Wasserstoff oder EMI0003.0000 bedeutet und X die Gruppe EMI0003.0001 darstellt, mit Brom oder Jod in einem inerten organi schen Lösungsmittel umsetzt,

   das so erhaltene ent sprechende 14-Halogenderivat durch alkalische Hydro lyse in das entsprechende 14-Hydroxyderivat über führt, welches nach Abspaltung der gegebenenfalls vor handenen Schutzgruppe der Aminogruppe des Amino- zuckers isoliert und gereinigt wird. II. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erzeugtes Adriamycin und Adriamycinon. UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man das 14-Bromderivat durch al kalische Hydrolyse in das entsprechende 14-Hydroxy- derivat überführt.