CH520147A - Verfahren zur Herstellung neuer Nebularin-Derivate - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    neuer     Nebularin-Derivate       Die vorliegende Erfindung     betrifft    ein Verfahren  zur Herstellung neuer     Nebularin-Derivate    der Formel 1  
EMI0001.0005     
    worin Z einen     Alkylidenrest    mit 4-8     Kohlenstoffato-          men,    einen     Cycloalkylidenrest    mit 5-8     Kohlenstoffato-          men    oder einen     Aralkylidenrest    mit 7-10 Kohlenstoff-.

         atomen    darstellt, dessen     Arylgruppe    ein- oder mehr  fach mit Halogenatomen oder     Nitro-,        Amino-,        Methy-          lendioxy-,    niederen     Alkyl-,        Alkoxy-,        Alkylmercapto-,          Monoalkylamino-,        Dialkylamino-    oder     Acylamino-          Gruppen    mit     1-4        Kohlenstoffatornen    substituiert sein  kann.  



  Es wurde gefunden, dass die Substanzen der For  mel I wertvolle     Kreislaufstimulantia    darstellen. Sie kön  nen in oraler und     parenteraler    Form als     Pharmaceutika     verwendet werden.  



  Das erfindungsgemässe     Verfahren    ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel<B>11</B>  
EMI0001.0032     
    worin X eine     reduktiv        abspaltbare        Gruppe    darstellt,  reduziert.  



  Reduktiv leicht     abspaltbare    Gruppen X sind bei  spielsweise Halogenatome, die     Sulfhydrylgruppe    sowie       Alkyl-    und     Benzylmercaptogruppen.    Auch eine     diaze-          tierte        Aminogruppe    kann reduktiv     entfernt    werden.  Zur reduktiven Entfernung von Halogenatomen wird  man bevorzugt in Gegenwart einer Base, wie     Triäthyl-          amin    oder     Magnesiumoxyd,        drucklos    hydrieren, wobei  sich     Raney-Nickel    als Katalysator bewährt hat.

   Auch  schwefelhaltige Gruppen lassen sich drucklos in Gegen  wart von     Raney-Nickel        abhydrieren,    wobei sich nie  dere Alkohole als Lösungsmittel bewährt haben.  



  In den nachfolgenden Beispielen     sind    das     erfin-          dunsgemässe    Verfahren und die danach erhaltenen  Substanzen näher beschrieben.  



  <I>Beispiel 1</I>       2',3'-0-(4-Chler-benzyliden)-nebularin     In eine Mischung aus 650 ml Methanol und 160 ml       Wasser    trägt man 7,0 g (17,11     mMol)              6-Chlor-2',3'-0-(4-chlor-          benzyliden)-nebularin     ein, gibt 5 g     Raney-Nickel    und 1 g     Magnesiumoxyd     hinzu und hydriert unter Normaldruck bei Raumtem  peratur.

   Innerhalb von 16 Stunden werden 500 ml       (122%        der        Th.)        Wasserstoff        aufgenommen.        Man        saugt     ab, wäscht den festen Rückstand gut mit Methanol und  dampft das Filtrat im Vakuum ein.

   Nach     Umlösen    des  kristallinen Rückstandes aus Methanol unter Zusatz  von Aktivkohle erhält man 2,8 g       2,8        g        (43,5%        der        Th.)          T,3'-0-(4-Chlor-benzyliden)-nebularin     vom     Schmelzpunkt    157-159  C       [a]D=0=-126,9 (c=1,19        in    Methanol).  



  Das als Ausgangssubstanz verwendete       6-Chlor-2',3'-0-(4-chlor-benzyliden)-nebularin     kann folgendermassen hergestellt werden:    0,05     Mol        6-Chlor-purin-9ss-D-ribosid    werden in  50 ml     Dimethylformamid    aufgeschlämmt und nachein  ander bei 0-5  C     mit    0,2     Mol        4-Chlor-benzaldehyd-          dimethylacetal    und 10 ml     5n-Salzsäure    in     Dioxan    ver  setzt.

   Man lässt 1-3 Tage bei 0-5  C stehen und giesst  die     Mischung    in wässrige     Ammoniumbicarbonat-Lösung.     Sofern die Substanz nicht kristallin anfällt, nimmt man  in Chloroform auf, schüttelt die     Chloroformlösung    mit  Wasser, trocknet und engt ein. Beim Verreiben des  Rückstands     mit    Äther oder     Ligroin    beginnt die Kristal  lisation;     Schmp.    192  C     (Zers.).     



  <I>Beispiel 2</I>       V,3'-0-(4-Methyl-benzyliden)-nebularin     4,8 g (12,35     mMol)          6-Chlor-2',3'-0-(4-methyl-          benzyliden)-nebularin     werden in einer Mischung aus 350 ml Methanol und  50 ml Wasser gelöst.

   Man fügt 5,0 g     Raney-Nickel    und  0,7 g     Magnesiumoxid    hinzu und hydriert bei Raum  temperatur unter     Normaldruck.    Innerhalb von 4     Stun-          den        werden        320        ml        (108%        der        Th.)        Wasserstoff        aufge-          nommen.    Nach Absaugen und Waschen des festen  Rückstands mit Methanol,

   engt man das Filtrat im  Vakuum ein und     kristallisiert    den Rückstand unter Zu  satz von Aktivkohle aus Methanol.  



       Ausbeute:        1,2        g        (25%        der        Th.)          2',3'-0-(4-Methyl-benzyliden)-nebularin     vom     Schmelzpunkt    127-129  C.  



       [a]D'-0=-11,81     (c=0,136 in     Dimethylformamid).     Das als Ausgangsmaterial verwendete       6-Chlor-2',3'-0-(4-methyl-          benzyliden)-nebularin     wird wie im Beispiel 1 beschrieben aus       6-Chlor-purin-9-ss-D-ribosid    und       4-Methyl-benzaldehyd-dimethylacetal    hergestellt;       Schmelzpunkt    147-148  C.  



  <I>Beispiel 3</I>       2',3'-O-Cyclohexyliden-nebularin     Variante a:  2,0 g (5,5     mMol)          6-Methylmercapto-2',3'-0-          cyclohexyliden-nebularin     werden in 150 ml Methanol gelöst und nach Zusatz  von 5 g     Raney-Nickel    2 Stunden am Rückfluss ge  kocht. Man saugt in der Hitze vom Katalysator ab,  wäscht mit heissem Methanol nach und dampft das    Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält so  0,8 g Rohprodukt, welches in 250 ml     Diisopropyläther     in der Hitze gelöst und dann auf 50 ml eingeengt     wird.     Beim Abkühlen     kristallisiert          2',3'-O-Cyclohexyliden-nebularin     aus.

    



       Ausbeute:        0,53        g        (30%        der        Th.);          Schmp.    132-133  C.  



  Das als     Ausgangsmaterial    verwendete       6-Methylmercapto-2',3'-0-          cyclohexyliden-nebularin     wird wie im Beispiel 1 beschrieben aus       6-Methyl-mercapto-purin-9-ss-D-ribosid    und       Cyclohexanon-dimethylketal     hergestellt;     Schmp.    80-84  C.  



       Variante    b:  In analoger Weise     wie    im Beispiel 1 beschrieben,  erhält man aus 3 g       6-Chlor-2',3'-0-cyclohexyliden-nebularin          1,5        g        (55%        der        Th.)          2',3'-O-Cyclohexyliden-nebularin    vom     Schmp.     132-133  C. Der     Mischschmelzpunkt    mit dem nach  Variante a) gewonnenen Präparat zeigt keine Depres  sion.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete       6-Chlor-2',3'-0-cyclohexyliden-nebularin     wird wie im Beispiel 1 beschrieben aus       6-Chlor-purin-9-ss-D-ribosid    und       Cyclohexanondimethylketal     hergestellt;     Schmp.    198-200  C.  



  <I>Beispiel 4</I>       2',3'-O-Benzyliden-nebularin     1,5 g (5,24     mMol)          6-Chlor-2',3'-0-benzyliden-nebularin     werden in 100     ml        Äthylenglykol-dimethyläther    gelöst  und in     Gegenwart    von     Raney-Nickel    mit 0,5 g     Magne-          siumoxid    drucklos hydriert. Man saugt ab, dampft das  Filtrat ein und nimmt es in Chloroform auf. Die     Chlo-          roformlösung    wird zweimal mit Wasser gewaschen, ge  trocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert  nach dem Verreiben mit Äther.  



       Ausbeute:        0,9        g        (66%        der        Th.)          2',3'-O-Benzyliden-nebularin     vom     Schmp.    110-112  C.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete       6-Chlor-2',3'-0-benzylidennebularin     wird wie     im    Beispiel 1 beschrieben aus       6-Chlor-purin-9-ss-D-ribosid    und       Benzaldehyd-dimethylacetal     hergestellt;     Schmp.    169-172  C.  



  <I>Beispiel 5</I>       2',3'-0-(1-Phenyl-äthyliden)-nebularin     In analoger Weise wie in Beispiel 1     beschrieben,     werden 6,1 g (15,7     mMol)          6-Chlor-2',3'-0-(1-phenyl-äthyliden)-nebularin     mit     Raney-Nickel    bei Raumtemperatur     hydriert.    Nach       der        üblichen        Aufarbeitung        erhält        man        1,4        g        (25%        der          Th.)          2',

  3'-0-(1-Phenyl-äthyliden)-nebularin     vom Schmelzpunkt 50-53  C;       [a]D20=-95,9     (c=0,945     in        Dimethylformamid).     Das als Ausgangsmaterial verwendete       6-Chlor-2',3'-0-(1-phenyl-          äthyliden)-nebularin         wird analog Beispiel 1 aus     6-Chlor-9-ss-D-purinribosid     und     Acetophenon-dimethylketal    bereitet; 141-143  C.  



  <I>Beispiel 6</I>       2',3'-0-(3,4-Methylendioxy-benzyliden)-nebul        arin     In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben  werden 8,5 g (21,0     mMol)          6-Chlor-2',3'-0-(3,4-methylen          dioxy-benzyliden)-nebularin     durch Hydrierung bei Raumtemperatur mit     Raney-Nik-          kel    in       2',3'-0-(3,4-Methylendioxy-          benzyliden)-nebularin     überführt.  



       Ausbeute:        2,4        g        (30%        der        Th.),          Schmp.    114-146  C;       [a]D2o=-.9,5     (c=0,378 in     Dimethylformamid).     Das als Ausgangsmaterial verwendete       6-Chlor-2',3'-0-(3,4-methylen          dioxybenzyliden)-nebularin     wird wie in Beispiel 1 beschrieben aus       6-Chlor-9-ss-D-purinribosid    und       3,4-Methylendioxy-benzaldehyd-dimethylacetal     hergestellt;     Schmp.        142-144     C.  



  <I>Beispiel 7</I>       2',3'-0-(Amyliden-3)-nebularin     Aus 7,4 g (20,9     mMol)          6-Chlor-2',3'-0-(amyliden-3)-nebularin     werden durch die     in    Beispiel 1 beschriebene     Hydrie-          rung        1,6        g        (24%        der        Th.)          2',3'-0-(amyliden-3)-nebularin     vom     Schmp.    117-119  C dargestellt.       [alD20=-44,3     (c=1,5 in     Dimethylformamid).     



  Das als Ausgangsmaterial benötigte       6-Chlor-3',4'-0-(amyliden-3)-nebularin     wird aus     6-Chlor-9-ss-D-purinribosid    und       Diäthylketon-dimethylketal     bereitet;     Schmp.    101-103  C.  



  <I>Beispiel 8</I>       2',3'-0-(4-Brom-benzyliden)-nebularin     5,7 g (12,55     mMol)          6-Chlor-2',3'-0-(4-brom-benzyliden)-nebularin          werden        wie        in        Beispiel    1     beschrieben        in        1,2        g        (23%        der          Th.)          2',3'-0-(4-Brombenzyliden)-nebularin     vom     Schmp.    174-176 C überführt;

         [a]D20=-111,8     (c=0,678 in     Dimethylformamid).     



  Das als Ausgangsmaterial verwendete       6-Chlor-2',3'-0-(4-brom-          benzyliden)-nebularin    wird  wie in Beispiel 1 beschrieben aus       6-Chlor-9-ss-D-purinribosid    und       4-Brom-benzaldehyd-dimethylacetal     hergestellt;     Schmp.    182  C.  



  <I>Beispiel 9</I>       2',3'-0-(Cycloheptyliden)-nebularin     Nach der in Beispiel 1 gegebenen     Vorischrift    wer  den 7,8 g (20,6     mMol)          6-Chlor-2',3'-0-(cycloheptyliden)-nebularin     durch Hydrierung     mit        Raney-Nickel    in       2',3'-0-(Cycloheptyliden)-nebularin     überführt.  



       Ausbeute:        1,7        g        (24%        der        Th.);          Schmp.    112-114  C;         [a]D20=-49,3     (c=0,493 in     Dimethylformamid).     Das Ausgangsprodukt       6-Chlor-2',3'-0-(cyclohep        tyliden)-nebularin     wird analog Beispiel 1 aus       6-Chlor-9-ss-D-purinribosid    und       Cycloheptanondimethylketal     dargestellt;     Schmp.    112-114  C.  



  <I>Beispiel 10</I>       2',3'-0-(3-Chlor-benzyliden)-nebularin     In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben  werden aus 5,7 g (13,95     mMol)          6-Chlor-2',3'-0-(3-chlor-benzyliden)-nebularin          durch        Reduktion        1,8        g        (35%        der        Th.)     2',     3'-0-(3-Chlor-benzyliden)-nebularin     vom     Schmp.    130-132  C bereitet;       ,[a]D2o=-105,8     (c=0,881 in     Dimethylformamid).     



  Zur Darstellung des als Ausgangsmaterial benötig  ten       6-Chlor-2',3'-0-(3-chlor-          benzyliden)-nebularin     wird     6-Chlor-9-ss-D-purinribosid    mit       3-Chlor-benzaldehyd-dimethylacetal     in der bei Beispiel 1 beschriebenen Weise umgesetzt;       Schmp.    157-160  C.  



  <I>Beispiel 11</I>       2',3'-0-(4-Fluor-benzyliden)-nebularin     In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben  werden durch Hydrierung von 10,0 g (32,0     mMol)          6-Chlor-2',3'-0-(4-fluor-benzyliden)-nebularin          3,0        g        (26%        der        Th.)          2',3'0-(4-Fluor-benzyliden)-nebularin     gewonnen.  



       Schmp.    175-176  C;       [a]D20=-101,0     (c=1,18 in     Dimethylformamid).     Zur Darstellung des Ausgangsprodukts       6-Chlor-2',3'-0-(4-fluor-benzyliden)-nebularin     setzt man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise       6-Chlor-9-ss-D-purinribosid    mit       4-Fluor-benzaldehyd-dimethylacetal    um;       Schmp.    149-150  C.  



  <I>Beispiel 12</I>       2',3'-0-(4-Methoxy-benzyliden)-nebularin     In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben  stellt man aus 4,0 g (9,9     mMol)          6-Chlor-2',3'-0-(4-methoxy-          benzyliden)-nebularin          durch        Reduktion        mit        Raney-Nickel        0,9        g        (25%        der          Th.)          2',3'-0-(4-Methoxy-benzyliden)-nebularin     vom     Schmp.    122-124  C dar.  



  Zur Darstellung des als Ausgangsmaterial benötig  ten       6-Chlor-2',3'-0-(4-methoxy-          benzyliden)-nebularin     wird nach der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift       6-Chlor-9-ss-D-purinribosid    mit dem     Dimethylacetal     des Anisaldehyds zur Reaktion gebracht;     Schmp.     135-140  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Nebularin- Derivaten der Formel I EMI0004.0000 worin Z einen Alkylidenrest mit 4-8 Kohlenstoffato- men, einen Cycloalkylidenrest mit 5-8 Kohlenstoffato- men oder einen Aralkylidenrest mit 7-10 Kohlenstoff atomen darstellt, dessen Arylgruppe ein- oder mehr fach mit Halogenatomen oder Nitro-, Amino-,

   Methy- lendioxy-, niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Monoalkylamino-, Dialkylamino- oder Acylamino- Gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindun gen der Formel II EMI0004.0025 worin X eine reduktiv abspaltbare Gruppe darstellt, reduziert.