CH521331A

CH521331A - Verfahren zur Herstellung neuer Halogenameisensäureester von Testosteron und Derivaten des Testosterons

Info

Publication number: CH521331A
Application number: CH669070A
Authority: CH
Inventors: Albert Jr Boswell George
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1966-11-29
Filing date: 1967-11-24
Publication date: 1972-04-15

Description


  Verfahren zur Herstellung neuer Halogenameisensäureester von Testosteron  und Derivaten des Testosterons    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  neuer Halogenameisensäureester des Testosterons und  bestimmter anderer 17ss-Hydroxysteroide mit     Testo-          steronstruktur.    Diese Halogenameisensäureester sind  wertvolle Arzneimittel mit anabolisch-androgener Mi  schung; ausserdem sind sie als Zwischenprodukte bei  
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     worn R und RI Wasserstoff oder die Methylgruppe und  a eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den Koh  lenstoffatomen 4 und 5 bedeuten, wobei - wenn a eine  Einfachbindung ist - das Wasserstoffatom in 5-Stellung  in &alpha;-Konfiguration steht und X Fluor oder Chlor ist.  



  Als Ausgangsmaterialien für das     erfindungsgemässe     Verfahren können die folgenden 17ss-Hydroxysteroide  verwendet werden; Testosteron, 7&alpha;-Methyltestosteron,  19-Nortestosteron 7&alpha;-Methyl-19-nortestosteron,     Di-          hydrotestosteron,    7&alpha;-Methyldihydrotestosteron, Dihydro-  
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    der Herstellung von 1-Adamantyl- und     1-Adamantyl-          methylkohlensäureestern    und Derivaten dieser Verbin  dungen, bei denen am Kohlenstoffatom in 17-Stellung  des Steroidgerüsts die Carbonyldioxygruppe,-O-CO-O-,  die mit einem 1-Adamantyl- bzw.     1-Adamantylmethyl-          rest    verknüpft ist, vorhanden ist, wertvoll.

      19-nortestosteron und     7&alpha;-Methyldihydro-19-nortestoste-          ron.    Der Kürze halber werden diese Ausgangsmaterialien  in dieser Beschreibung als  Testosterone  oder  das  Testosteron  bezeichnet.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der  Verbindungen der Formel (11) besteht in der Umsetzung  eines 17ss-Hydroxytestosterons mi einer Verbindung der  Formel     X-CO-X,    worin X Chlor oder Fluor ist. Die  Umsetzung entspricht der folgenden Reaktionsgleichung:      Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei einer Tem  peratur im Bereich von 0 bis 50  C, insbesondere  von 15 bis 30  C, in einem inerten Lösungs  mittel, insbesondere in einem aromatischen Koh  lenwasserstoff (z. B. Benzol, Toluol, Xylol) oder in  einem Halogenkohlenwasserstoff (z. B. Methylenchlorid,  Tetrachlorkohlenstoff, Dichlortetrafluoräthan, Chlor  benzol). Das Carbonylhalogenid, vorzugsweise das     Carbo-          nylfluorid    wird vorzugsweise im molaren Überschuss  über das Testosteron, z.

   B. in einem molaren Verhältnis  zwischen 2 : 1 und 20: 1, verwendet.  



  Im folgenden werden an Hand von Beispielen bevor  zugte Ausführungsformen der Erfindung näher     erläutert.     <I>Beispiel 1</I>  17ss-Hydroxy-4-östren-3-on-fluorformiat  (oder 19-Nortestosteronfluorformiat)  Eine Lösung von 19-nor-Testosteron (25,0 g) in  Methylenchlorid (100 ml) wurde mit Carbonylfluorid  (75 g) in einem     Druckgefäss    10 Stunden bei 20   2  C  geschüttelt.  



  Das Reaktionsgefässt wurde dann belüftet und mit  Stickstoff gespült. Der Inhalt wurde in einen Scheide  trichter überführt. Die Methylenchloridlösung wurde mit  Wasser, dann     mit    einer gesättigten Salzlösung gewaschen,  über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter       vermindertem    Druck zur Trockne eingedampft. Der als  Rückstand verbleibende klare, viskose Sirup     erstarrte     beim Verreiben mit Hexan. Das Rohprodukt wurde aus  Hexan umkristallisiert, wobei     17ss-Hdroxy-4-östren-3-          on-fluorformiat    (23,4 g) in Form von Kristallen vom  Schmelzpunkt 83 bis 83,5  C erhalten wurde.

    
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    [a] <SEP> D <SEP> + <SEP> 34  <SEP> (c <SEP> 1,47, <SEP> CHCl3).
<tb>  Analyse <SEP> für <SEP> C19H25F03:
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> 71,3 <SEP> H <SEP> 7,85 <SEP> F <SEP> 5,92
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 71,42 <SEP> H <SEP> 7,84 <SEP> F <SEP> 5,88       Infrarotspektrum:    max Nujol 5,50 (-COF), 6,82 (C-3 konj C=O)  6,20 (konj.

   C=C) und 8,0 ,u (-O-COF)    Ultraviolettspektrum:  A AtOH max 240 (e=18 000) und 312 m  (e=79)    Die Fluorformiate von 17ss-Hydroxyöstran-3-on,     17ss-          Hydroxy-7a-methylöstran-3-on    und     17ss-Hydroxy-7&alpha;-          methyl-4-östren-3-on    können in der gleichen Weise her  gestellt werden, wobei von Dihydro-19-nortestosteron,  7&alpha;-Methyldihydro-19-nortestosteron bzw.     7&alpha;-Methyl-19-          nortestosteron    ausgegangen wird.

      <I>Beispiel 2</I>  17ss-Hydroxy-4-androsten-3-on-fluorformiat  (oder Testosteronfluorformiat)    Eine Lösung von 50 g Testosteron in 100 ml  Methylenchlorid wurde mit 150 g Carbonylfluorid in  einem     Druckgefäss    10 Stunden bei 20   2  C geschüttelt.  Das Reaktionsgemisch wurde auf die in Beispiel 1  beschriebene Weise verarbeitet, und das Rohprodukt  wurde durch Kristallisation aus Hexan gereinigt. Auf  diese Weise wurden 45,5 g     17ss-Hydroxy-4-androsten-          3-on-fluorformiat    vom Schmelzpunkt 104 bis 106"C  erhalten.  



  [&alpha;]D23 + 86  C (c 2,33, CHC13).  
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    Analyse <SEP> für <SEP> C20H27FO3:
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> 71,7 <SEP> H <SEP> 8,13 <SEP> F <SEP> 5,68
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 72,06 <SEP> H <SEP> 8,03 <SEP> F <SEP> 5,74       Infrarotspektrum:  
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     Ultraviolettspektrum:  A AtOH max 238 m  (e = 16 600)    Die Fluorformiate von 17ss-Hydroxyandrostan-3-on,  17ss-Hydroxy-7&alpha;-methylandrostan-3-on und     17ss-Hydr-          oxy-7&alpha;-methyl-4-androsten-3-on    können in der gleichen  Weise ausgehend von Dihydrotestosteron,     7&alpha;-Methyl-          dihydrotestosteron    bzw. 7&alpha;-Methyltestosteron hergestellt  werden.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen  zeichnen sich dadurch aus, dass sie anabolisch-androgene  Wirkung bei Säugetieren und Vögeln haben; sie sind  daher wertvoll in der Ersatztherapie für männliche  Keimdrüsen bei präpuberalen und postpuberalen Kastra  ten, bei Zwergwuchs, der durch die Hydrophyse bedingt  ist, usw. Die Fluorformiate sind starke Inhibitoren der  Hypophysenabsonderung und können daher zur Regu  lierung des Östrus bei Säugetieren, z. B. bei Haustieren,  verwendet werden.

   Darüber hinaus haben diese Ver  bindungen eine Antikonzeptionswirkung bei Tieren und  stellen daher Mittel zur zahlenmässigen Regelung von  Tierbeständen dar. 9-nor-Testosteronfluorformiat hat ein  günstiges Verhältnis von anabolischer zu androgener  Wirkung, so dass es wertvoll ist für Förderung des       Wachstums    und der Gewichtszunahme bei     wertvollen     Haustieren.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung neuer Halogenameisen säureester der Formel (II) EMI0002.0027 worin R und R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe und a eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 bedeuten, wobei - wenn a eine Einfachbindung ist - das Wasserstoffatom in 5- Stellung in α-Konfiguration steht, und X Fluor oder Chlor ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein entspre chendes 17ss-Hydroxysteroid mit einer Verbindung der Formel X-CO-X umgesetzt wird. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung in einem inerten Lö sungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlen wasserstoff, insbesondere Benzol, Toluol oder Xylol, oder einem Halogenkohlenwasserstoff, insbesondere Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlortetra- fluoräthan oder Chlorbenzol, durchgeführt wird. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 50 C, vorzugswiese von 15 bis 30 C, durch geführt wird. 3.

Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass das Carbonylhalogenid, vorzugsweise das -fluorid, im molaren Überschuss gegenüber dem Hydroxysteroid, vorzugsweise in einem molaren Ver hältnis von 2 : 1 bis 20: 1 angewendet wird. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass 17 ss-Hydroxy-4-östren-3-on-fluorameisensäureester hergestellt wird. 5. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass 17ss-Hydroxy-4-androsten - 3 - an - fluorameisensäureester hergestellt wird. PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patent anspruch I hergestellten Verbindungen der Formel II als Futterzusatzmittel zur Mast von Nutztieren.

<I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.