CH521357A

CH521357A - Verfahren zur Herstellung von 4-Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinonen

Info

Publication number: CH521357A
Application number: CH467770A
Authority: CH
Inventors: Yamamoto Hisao; Nakao Masaru; Maruyama Isamu
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1966-11-16
Filing date: 1967-11-16
Publication date: 1972-04-15

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   4-Acyl-3,4-dihydro -2(lH)-chinoxalinonen   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   4-Acyl-3,4-dihydro-2( lH)-chinoxa-    linonen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen 4-Acyl-3,4-dihy  dro-2(lH)-chinoxalinonderivate    entsprechen der Formel:
EMI1.1     
 worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl,   R    eine aromatische oder eine Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Heteroatom enthaltende heterocyclische Gruppe, die durch Halogen, Alkoxy, Nitro oder Alkyl substituiert sein kann, R3 Wasserstoff, Alkoxy, Alkylthio, Halogen oder Alkyl und X eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.



   Eine Anzahl der erfindungsgemäss erhältlichen neuen 3,4-Dihydro-2(1H)-chinoxalinonderivate zeigen eine ausgeprägte entzündungshemmende, antipyretische und anal  gemische    Wirkung bei niedriger Toxizität. Ziel der Erfindung ist die Herstellung dieser wertvollen Verbindungen auf vorteilhafte Weise in industriellem Massstab.



   Erfindungsgemäss werden die 4-Acyl-3,4-dihydro  -2(1H)-chinoxalinonderivate    der Formel I hergestellt, indem man eine Chinoxalinonverbindung der Formel
EMI1.2     
 in welcher R1 und   R3    die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel:
R2-X-CO-Z (V) worin Z ein Halogenatom oder einen Acyloxyrest bedeutet, umsetzt.



   Die Reaktion wird in Gegenwart eines basischen Mittels, wie beispielsweise eines tertiären Amins, z.B. Pyridin, Triäthylamin oder Dimethylanilin, oder eines anorganischen Alkalis, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Natriumbicarbonat, in einem Lösungsmittel, gewöhnlich einem organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Petrol äther, Leichtbenzin, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Pyridin oder Dimethylformamid, oder manchmal in Wasser ausgeführt. Als Verbindung der Formel V verwendet man vorzugsweise ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid. Die Reaktion geht bei einer Temperatur von 20 bis   100C    vor sich und ist normalerweise in 30 Minuten bis mehreren Stunden beendet.



  Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, als solches abgekühlt oder mit einem die gewünschte Verbindung nicht lösenden Lösungsmittel gemischt, um diese Verbindung in Form einer kristallinen Festsubstanz zu erhalten. Durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel erhält man die reine Substanz.  



   Mittels des obigen Verfahrens können die folgenden neuen Verbindungen leicht erhalten werden: 4-Cinnamoyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinon, 4-(p-Chlorcinnamoyl) -7-methoxy-3 ,4-dihydro-2(1H)  -chinoxalinon,    4-Cinnamoyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2(iH)-chinoxallnon, 4-(p-styrylacryloyl)-7-methoxy-3,4-dihyd H) -    -chinoxalinon,
EMI2.1     
   4-(2'-Pyridylacryloyl)-7-methoxy-3 ,4-dihydro-2(1H)-    -chinoxalinon,   4-(5' -Methoxyindolyl3 '-acetyl)-7-methoxy-3 .4-dihydro-    -2(1H)-chinoxalinon,   3-Methyl-4-cinnamoyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-    -chinoxalinon, 4-(p-Chlorcinnamoyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2(1H) -chinoxalinon,   4-(m-Nitrocinnamoyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-    -chinoxalinon, 4-(p-Methylcinnamoyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-2(1H) -chinoxalinon,

     4-Cinnamoyl-7-methylthio-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxa    linon, 4-Phenylacetyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinon,   4-Phenylacetyl-7-methyl-3,4-dihydro-2( iH) -chinoxalinon, 4-Phenylacetyl-7-chlor-3,4-dihydro-2(lH)-chinoxalinon,      4-Phenylacetyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinon    usw.



   Die als Ausgangsprodukte eingesetzten 3,4-Dihydro2(1H)-chinoxalinonderivate der Formel III können durch Hydrierung eines o-Nitrophenylglycinderivates der Formel:
EMI2.2     
 worin R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Katalysators hergestellt werden.



   Als Katalysator für die Reduktion kann Palladium, Platin, Kupfer, Nickel oder dergleichen verwendet werden. Beispiele für das Reaktionsmedium sind Alkohole, wie beispielsweise Methanol und Äthanol, cyclische Äther, wie beispielsweise Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Verbindungen, wie beispielsweise Benzol und Toluol, Äther, wie beispielsweise Diäthyläther und Ester, wie beispielsweise Äthylacetat. Die Reaktion kann im allgemeinen leicht bei Raumtemperatur unter gewöhnlichem Druck innerhalb mehrerer Minuten bis mehrerer Stunden ausgeführt werden. Durch Erhitzen oder Anwendung eines erhöhten Druckes kann die Reaktion beschleunigt werden.



   Unter den neuen, erfindungsgemäss erhältlichen 4  -Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinonderivaten    sind nicht wenige nützliche Verbindungen, die eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung haben und ausserdem eine extrem geringe Toxizität aufweisen.



   Viele erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen haben eine besonders geringe Toxizität, und selbst bei oraler Verabreichung von über 1000 mg pro kg dieser Verbindungen an Ratten und Mäuse zeigen sich kaum toxische Symptome, und in den Exkrementen ist keine nicht manifeste Blutung feststellbar. Trotzdem sind die Wirkungen dieser Verbindungen viel stärker als diejenigen von   1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin    ( Phenylbutazon ) und    Oxyphenbutazon .    Daher sind die therapeutischen Indices der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen viel grösser als bei irgendwelchen anderen Arzneimitteln. Daher sind diese Verbindungen für die praktische Verwendung besonders wertvoll.



   Die therapeutischen Indices von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sowie   1 -(p-Chlorbenzoyl) -2-me-      thyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure    ( Indomethacin ) und   1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin ( < (Phenylbu-    tazon ) sind in der folgenden Tabelle enthalten.



   Wirksamkeit
Hemmungsdosis bei Carra- Therapeutischer Index gheninödem der Rattenhin-   DL55    (DLso/Hemmungsdosis bei   Verbindung terpfote, bei der bei 50% der bei Ratten, Carragheninödem der Rat  - TT per os tenhinterpfote, bei der bei
Versuchstiere eine Hemmung per os tenhinterpfote, bei der bei eintritt, per os (mg/kg) (mg/kg) 50% der Versuchstiere eine Hemmung eintritt)      l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-    7,5 15 2,0   -3 -indolylessigsäure ( Indomethacin )      l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyra-    320 600 1,9 zolidin   ( Phenylbutazon )    4-Cinnamoyl -7- methoxy-3,4-dihydro- 120  >  1 000  >  8,3 -2(1H)-chinoxalinon (Erfindungsgemäss erhältlich) 4-Cinnamoyl-7-chlor-3,4-dihydro-2(1H)- 130  >  1 000    > 7,

  7    -chinoxalinon (Erfindungsgemäss erhältlich)  
Es wurden viele andere   4-Acyl-3 ,4-dihydro-2( 1H) -     -chinaxolinonderivate ausser den in der vorstehenden Tabelle angegebenen hergestellt, und die pharmazeutische Wirkung derselben wurde durch Tierversuche bewertet.



   Es wurde gefunden, dass viele 4-Acyl-3,4-dihydro  -2(1H)-chinoxalinonderivate    der Formel I, die erfindungsgemäss erhältlich sind, bessere therapeutische Indices haben als   1 -(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indo-    lylessigsäure   ( Indomethacin )    und   1 ,2-Diphenyl-3,5-di    oxo-4-n-butylpyrazolidin   ( Phenylbutazon )    und daher von grossem praktischem Wert sind.



   Es wurde auch gefunden, dass diese Verbindungen verhältnismässig starke analgetische Wirkung, bestimmt mittels des Verfahrens von Haffner, sowie antipyretische Wirkung bei der Prüfung mit fiebererzeugenden bzw.



  temperaturerhöhenden Verbindungen haben.



   Die folgenden Beispiel erläutern die Erfindung.



   Beispiel 1
Zu einem Gemisch von 5,0 g 7-Methoxy-3.4-dihydro -2(1H)-chinoxalinon, 3,0 g Triäthylamin und 70 cm3 Toluol werden innerhalb von 20 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise 4,8 g Cinnamoylchlorid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird mit 100   cm3    Wasser gemischt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit 50 cm3 Wasser gewaschen, wobei er rohe Kristalle von 4-Cinnamoyl-7    -methoxy-3,4-dihydro-2(1H)chinoxalinon    ergibt. Durch Umkristallisation aus wässrigem Dioxan erhält man 5,5 g reine Kristalle vom Schmelzpunkt 236 bis 2370C.



  Elementaranalyse:
Berechnet: C 70,11 H 5,23 N   9p9   
Gefunden: C 69,64 H 5,39 N 8,90
Beispiel 2
Zu einem Gemisch von 5,0 g 7-Methoxy-3,4-dihydro -2(1H)-chinoxalinon, 2,6 g Kaliumcarbonat und 70   cm3    Tetrahydrofuran werden allmählich 4,5 g Phenylacetylchlorid zugesetzt, und das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei 40 bis   50 C    gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert und ergibt   4-Phenylacetyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-    -chinoxalinon in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 153 bis   154,5oC.   



  Elementaranalyse:
Berechnet: C 68,90 H 5,44 N 9,46
Gefunden: C 69,02 H 5,40 N 9,52
Beispiel 3
In gleicher Weise wie oben beschrieben wird 4-Cin  namoyl-7-chlor-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinon    vom Smp.



  221 bis 2220C erhalten.



   Beispiel 4
In gleicher Weise wie oben beschrieben wird   4-(p-2'-    -Furylacryloyl)   -3,4- dihydro - 2(lH)    -chinoxalinon vom
Schmelzpunkt 252 bis 2540C erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 4-Acyl-3,4-dihydro -2(1H)-chinoxalinonderivaten der Formel: EMI3.1 worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R5 eine aromatische oder eine Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Heteroatom enthaltende heterocyclische Gruppe, die durch Halogen, Alkoxy, Nitro oder Alkyl substituiert sein kann, R3 Wasserstoff, Alkoxy, Alkylthio, Halogen oder Alkyl und X eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinoxalinonderivat der Formel: EMI3.2 in welcher R1 und R3 die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel: R2-X-CO-Z (V) worin Z ein Halogenatom oder einen Acyloxyrest bedeutet, in Gegenwart eines basischen Reagenzes umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als basisches Reagens ein tertiäres Amin oder ein Alkali verwendet wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -20 bis 1000C durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel V ein Säurehalogenid verwendet wird.