Verfahren zur Herstellung von neuen 2-AminoSoxazolinen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Serie von neuen 2HArninoKxazolinen der Formel
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worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Phenyl- oder eine bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisende Alkylgruppe bedeutet und Ar einen gegebenenfalls substituierten oder mit einem cycloaliphatischen Ring kondensierten Arylrest, vorzugsweise einen Phenylrest, darstellt.
In der oben gegebenen Formel kann R2 Wasserstoff, eine Phenylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe mit bis 4 C-Atomen wie die Methyl-, ithyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe darstellen.
Ar stellt einen aromatischen substituierten oder unsubstituierten Ring dar, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, wobei die Substituenten im Phenyl vorzugsweise nicht mehr als 5 C-Atome enthalten.
Substituenten die gewünschte Wirkung hervorrufen, sind: Hydroxy, niederes Alkoxy wie Methoxy, Athoxy, Propoxy oder Butoxy sowie Alkylendioxy wie Methylendioxy; Halogen, insbesondere Chlor aber auch Fluor, Brom oder Jod; weiter substituiertes Alkoxy wie Phe- nylmethoxy, Phenyläthoxy, Phenylpropoxy, usf.; substituiertes niederes Alkyl wie Di- und Trialkylalkylen wie Dimethylen, Trimethylen, sowie halogensubstituiertes Alkyl wie Trihalogenmethyl, z. B. Trifluormethyl, Tribrommethyl, usf.; ferner funktionell veränderte Gruppen, insbesondere Carboxygruppen, z. B. Carbomethoxy, Carboaethoxy, Carbopropoxy, usf.
Die eingangs definierten Verbindungen der Formel I sind Stimulatoren des zentralen Nervensystems. Sie besitzen gewisse Nachteile bekannter ähnlich wirkender ZNS-Stimulatoren wie z. B. Amphetamin, nicht. Insbesondere weisen bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine starke anorexigene Wirkung auf, die von bedeutend längerer Dauer als die des Amphetamins ist.
Eine Untergruppe gemäss Formel I, worin Ar einen Phenylrest, einen Methoxyphenylrest bzw.
Mono- Di- oder Trimethoxyphenylrest, einen Halogenphenylrest bzw. einen Halogenmethylphenylrest und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, zeichnet sich durch besonders starke Wirkung aus.
Die Aktivität der neuen 2-Amino-oxazolinverbindungen der Formel list unerwartet, da nahe verwandte Verbindungen diese nicht besitzen. Beispielsweise ist das bekannte 2-Amino-4-phenyl-oxazolin in dieser Hinsicht unwirksam, während das 2-Amino-5-phenyloxazolin, eine Verbindung der vorliegenden Erfindung eine ausserordentlich starke Aktivität aufweist.
Das 2-Amino-5-phenyl-oxazolin besitzt ausserordentliches Interesse. Es ist ein starkes Stimulans des ZNS und kann als appetithemmende Substanz ohne Nebenwirkungen verwendet werden.
Verbindungen der Klasse, ausgewählt aus 2-Amino-4-alkyl-5-phenyl-oxazoline entwickeln ähnliche Aktivität, beispielsweise das 2-Amino-4-methyl-S-phenyl-oxazolin, das 2-Amino-4-aethyl-5-phenyl-oxazolin, das 2-Amino-44sopropyl-5-phenyl-oxazolin, das 2-Amino-4-isobutyl-5-phenyl-oxazolin, das 2-Amino-4-tert.butyl-5-phenyl-oxazolin, usf.
Eine weitere Klasse von Verbindungen, die sehr interessant ist, kann unter dem Oberbegriff 5-Methoxy- phenyl-2-amino-oxazoline zusammengefasst und durch die Formel
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worin X eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, definiert werden.
Von grossem Interesse sind weiter Verbindungen der Formel
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in welcher Formel Hal für Jod, Fluor, Brom, vorzugsweise aber für Chlor steht und Y eine Zahl, nicht grösser als 5 bedeutet, während R2 Wasserstoff oder ein Alkylradikal von 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Erfindungsgemäss herstellbar sind ferner 2-Alkylamino-5-aryl-oxazoline sowie 5-Trifluormethyl-phenyloxazoline.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 2-Amino-5-aryloxazoline besitzen basische Eigenschaften. Sie können somit Säureadditionssalze bilden.
Es kommen zur Salzbildung pharmazeutisch akzeptable, anorganische oder organische Säuren in Frage.
Als anorganische Säuren kann man verwenden: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure, Phosphorsäuren, Sulfaminsäure, usf. Als organische Säuren kann man verwenden: Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, usf.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 2-Aminooxazoline besitzen zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom; sie existieren deshalb in verschiedenen stereoisomeren Formen und in vielen Fällen gelingt es, eine dieser Formen zu isolieren.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 2-Amino-oxazoline der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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mit einem Halogencyan zu einem 2-Amino-oxazolin der Formel I ringschliesst, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze isoliert.
Gegebenenfalls kann beim erfindungsgemässen Verfahren die Umsetzung der Aminohydroxyverbindung der Formel II mit dem Halogencyan so erfolgen, dass sich zuerst ein a-Hydroxy-ss cyanaminoaralkan der Formel
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bildet. Dieses kann sich von selbst zum entsprechenden 2-Amino-oxazolinring schliessen.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten a-Hydroxy B-amino-aralkane sind im allgemeinen bekannte Verbindungen, z. B.
2-Amino-1-phenyl-1-äthanol, 2-Amino- 1 -phenyl-1 -propanol, 2-Amino-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -butanol, 2-Amino-1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-hexanol, usf.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wurde die Umsetzung des Aminoaryialkanols der Formel II mit dem Halogencyan insbesondere unter Verwendung von Bromcyan durchgeführt und diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel erfolgen. Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel kann man verwenden: Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Butanol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan; Hexan oder ähnliche, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol usw., oder einen Äther, wie Diäthyläther, Methyläthyl äther oder Ätho,xyäthanol. Das zur Verwendung gelangende Bromcyan kann in situ hergestellt werden, beispielsweise in alkoholischem Milieu, z. B. durch Reaktion von Natriumcyanid mit Brom in einem alkoholischen Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel.
Wenn die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen als Heilmittel verwendet werden, dann wird eines der 2-Amino-oxazoline mit einer bedeutenden Menge eines pharmazeutischen Trägers kombiniert, um galenische Formen zu erhalten.
Der Träger kann aus einer grossen Reihe verschiedener Typen ausgewählt werden entsprechend der für die Anwendung gewünschten Form. Ein grosser Vorteil der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen besteht darin, dass sie bei oraler Anwendung wirksam sind. Dementsprechend werden zweckmässig die bevorzugten galenischen Formen der oralen Anwendung angepasst in Form von Suspensionen, Eloxieren, Kapseln oder Tabletten, Pulvern geeignet für die Aufnahme in flüssigen Medien und dgl. Für die Herstellung der galenischen Formen für die orale Dosierung können die gebräuchlichen pharmazeutischen Träger angewendet werden, wie z. B.
Gelatine für Kapseln; Mischungen von Wasser, Glycolen, Ölen, Alkoholen und ähnliche für Suspensionen, Elixiere und Lösungen; Stärke, Zucker, Kaolin, Salze, Gleitmittel und Bindemittel und ähnliche für Pulver und Tabletten.
Tabletten stellen die vorteilhafteste Dosierungsform dar. Wahlweise können Zusammensetzungen, die die eben erwähnten Verbindungen enthalten auch parenteral angewendet werden. Für parenterale Injektionslösungen wird der Träger gewöhnlich steriles Wasser enthalten wenigstens zum grössten Teil, obwohl auch andere Zusätze möglich sind. Es können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger z. B. Kochsalzlösung, Traubenzuckerlösung oder eine Mischung von Kochsalz- und Traubenzuckerlösung enthält. Der Träger soll natürlich pharmazeutisch annehmbar sein und darf keine toxischen oder andere unerwünschte Nebenwirkungen zeigen.
Die Konzentration eines der erfindungsgemässen 2-Amino-5-aryloxazoline in der galenischen Form sollte wenigstens 0,01 Gew. /o betragen, vorzugsweise aber wenigstens 0,050/0. Die Konzentration der Verbindung kann sich auch weit über diesen Grenzen bewegen, je nach der zur Anwendung gelangenden Form. Tatsächlich kann in manchen Fällen die Konzentration des Wirkstoffes bis zu 50 /o steigen. Die verabreichte Menge hängt auch von der Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der zu behandelnden Art ab. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen wenigstens ungefähr 0,25 mg eines der erfindungsgemässen 2-Amino-oxazoline pro Dosis enthalten, in gewissen Fällen kann die Menge 250 mg pro Dosis erreichen.
Beispiel I
91,2 g 2-Amino-phenylaethanol-(1)-hydrochlorid und 87 g Natriumacetat werden in 1500 ccm Methylalkohol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man bei +Raumtemperatur eine Lösung von 56 g Bromcyan in 400ccm Methanol. Die resultierende Mischung wird während 30 Minuten gerührt. Der Alkohol wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst, die erhaltene Lösung filtriert und das Filtrat mit Kaliurncarbonat neutralisiert. Das rohe 2-Amino5-phenyl-oxazolin wird abgesaugt und das Filtrat mit Methyienchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird verdampft und die beiden Anteile 2-Amino-5-phenyl-oxazolin vereinigt.
Nach Umkristallisation aus Benzol/Heptan erhält man 62,5 g (73 /n d.Th.) eines kristallinen Materials, das bei 136-138 C schmilzt.
Infrarotspektrum A NUaJol 2,97, Shl. 3,25-3,32, 5,87,
6,16, 6,67, 7,04, 7,44 u
Beispiel 2
Eine Lösung von Bromcyan wird hergestellt aus 1,58 g Natriumcyanid und 5,7 g Brom in Methanol. Zu dem so hergestellten Bromcyan gibt man 2,98 g Natriumacetat und 7,44 g 1-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-2-amino-aethanol-(1) in Methanol. Die erhaltene Lösung wird für 1ei'2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend macht man mit Ammoniak alkalisch und verdampft im Vakuum. Zum Rückstand gibt man 150 ccm Wasser, macht mit 100/obiger Natronlauge stark alkalisch und extrahiert 3 mal mit Methylenchlorid.
Nach dem Waschen und Trocknen der vereinigten organischen Schichten wird verdampft, der Rückstand wird in Äther aufgeschlämmt, wodurch man 6,04 g rohes 2-Amino-5-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)- oxazolin erhält. Nach der Umkristallisation aus Aceton erhält man ein bei 181-183,5 C schmelzendes reines Produkt.
Infrarotspektrum X Nuaixol 2,89, Shl. 3,03, 3,21, 5,90,
6,18, 6,26, 6,60, 6,70, 7,08 y
Das entsprechende 5-(3',4'-Dimethoxyphenyl)2-amino-oxazolin sowie das 5-(2',3',4',5'-Tetramethoxyphenyl)-2-amino-oxazolin können in analoger Weise hergestellt werden.
Beispiel 3
Eine kalte Lösung von Bromcyan, hergestellt in situ aus 0,68 g (0,014 Mole) Natriumcyanid und 2,24 g (0,014 Mole) Brom in 15 ccm Methanol, wird zu einer kalten Lösung von 2,89 g (0,013 Mole) 2-Amino1-(2',4'-dichlorphenyl)-äthanol-(1) und 1,05 g (0,014 Mole) Natriumacetat in ungefähr 60 ccm Methanol gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatr 30 Minuten gerührt, dann wird Ammoniak zugegeben, um die Lösung alkalisch zu machen und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in verdünnter Säure aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridauszüge werden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das rohe kristalline Material wird mit Äther aufgeschlämmt, filtriert und luftgetrocknet. Ein weiterer Anteil an Kristallen wird aus der Mutterlauge erhalten.
Die beiden Fraktionen werden vereinigt und aus Benzol umkristallisiert, wobei man 0,85 g 2-Ami no-5-(2',4'-dichlorphenyl)-exazolin, welches bei 132-134"C schmilzt, erhält.
Das Infrarotspektrum zeigt X NmuaJol 2,93, 3,27, 5,84, 6,21, 6,27, 6,40, 7,10
Bei Verwendung des entsprechenden 2-Amino-1-(2'-chlorphenyl)-äthanol-(1), 2-Amino-1-(2',3',4'-trichlorphenyl)-aethanol-(1), bzw. der entsprechenden 2,3,5,6-Tetrachlorphenyl- und der 2,3,4,5, 6-Pentachlorverbindungen kann das entsprechende 2-Amino-5-(2'-chlorphenyl)-oxazolin, das 2-Amino-5-(2',3',4'-trichlorphenyl)-oxazolin, das 2-Amino-5-(2',3',5',6'-tetrachlorphenyl)-oxazolin und das 2-Amino-5-(2', 3 -,4',5',6'-pentachlorphenyl)-oxazolin hergestellt werden.
Beispiel 4
Ungefähr 35 g (0,187 Mole) 2-Amino-1-phenyl1-propanol-hydrochlorid und 16,9 g (0,411 Mole) Natriumacetat werden in einer Mischung von 300 ccm Methanol und 50 ccm Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 21,6 g (0,206 Mole) Bromcyan in 200 ccm Methanol ggeben. Die Mischung wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt, um das Methanol zu entfernen. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die erhaltene wässerige Lösung wird mit iOO/o Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und dann mit Kaliumcarbonat gesättigt. Der Niederschlag des rohen Produkts wird filtriert, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an 2-Amino4-methyl-5-phenyloxazolin vom Schmelzpunkt 155,5-158,5 C beträgt 12 g.
Nach dem Umkristalli sieren aus Benzol schmilzt das Produkt bei 154,5-156 C. Das Infrarotspektrum zeibt folgende Werte: Ä Nujol 2,92, 3,30, 5,86, 6,20, 6,66, 7,06 ,cis max
Bei Verwendung des 2-Amino-1-phenyl-1-butanol-hydrochlorid, des 2-Amino-l-phenyl-1-pentanol-hydrochlorid und des 2-Amino-1-phenyl-1-hexanol-hydrochlorid, kann das entsprechende 2-Amino-4-äthyl-5-phenyl-oxazolin, das 2-Amino-4-propyl-5-phenyl-oxazolin und das 2-Amino-4-butyl-5-phenyl-oxazolin hergestellt werden.
Die Überführung der in den vorangehenden Beispielen genannten Amino-oxazoline in die entsprechenden Säuresalze kann z. B. durch Lösen derselben in Methanol und anschliessendem Umsetzen mit einer ausgewählten organischen Säure wie z. B. Fumarsäure, vorgenommen werden. Ein auf diese Weise erhältliches typisches Salz ist das 2-Amino-4-methyl-5-phenyl-oxazolin-fumarat.
Das nach Beispiel 1 hergestellte und das nach diesem Beispiel erhaltene Produkt kann nach der folgenden Arbeitsweise zu einem Heilmittel verarbeitet werden: 2-Amino-5-phenyloxazolin (Beispiel 1) 40,0 g Müchzucker 800,0 g
Dibasisches Calciumphosphat 1527,2 g
Stärke (Füller und Desintegrationsmittel) 1159,3 g
Calciumstearat 57,7 g
Gelatinelösung 400,0 g
Anstelle von Milchzucker, dibasischem Calciumphosphat und dem Anteil Stärke, welches den Füller darstellt, können ebenfalls verwendet werden: Rohrzucker, Polyäthylenglycol 4000, Mannit und/oder Calciumcarbonat un verschiedenen Zusammensetzungen und Verhältnissen. Es können Stärkepaste, Akazienlösung, Glycoselösung, Carboxymethyloelluloselösung, Schellack oder ähnliche anstelle von Gelatinelösung als Granulationsmittel verwendet werden.
Calciumstearat wird verwendet als Gleitmittel und kann durch Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk oder ähnliches ersetzt werden.
2-Amino-4-methyl-5 -phenyloxazolin (Beispiel 4) 0,2 g
Propylenglycol 50,0 g
70 O/o Sorbitlösung 250,0 g
Alkohol (7,7 0/ & 77,0 ccm Carboxymethylcellulose (niedere
Viskosität, Typ 70) 10,0 g
Granulierter Zucker 375,0 g
Methylester von p-Hydroxy benzoesäure 1,5 g
Propylester von p-Hydroxy benzoesäure 0,3 g Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat 0,5 ccm
Aromastoffe 3,0 ccm
Zitronensäure 1,5 g
Wasser q. s. a. d. 1000,0 ccm
Anstelle von Propylenglycol kann Polyäthylenglycol und/oder Glyzerin verwendet werden. Die CarboxymethyIcellulose kann ersetzt werden durch irgend einen der natürlichen Gummi, welche als Suspensionsmittel Verwendung finden.
Die p-Hydroxybenzoesäureester können durch irgendwelche übliche bakteriostatische Mittel ersetzt werden und andere übliche oberflächenvvirksame Mittel können anstelle des Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleats verwendet werden.
Beispiel 5
Eine kalte Lösung von 0,20 Mole Bromcyan in 200 ccm Methanol wird einer kalten Lösung von 0,15 Molen 2-Amino -1 -(4'-chlorphenyl) -1 -n-butanolhydro- chlorid und 0,40 Molen Natriumacetat in Methanol zugefügt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt, wobei die Reaktion vor sich geht. Das weitere Aufarbeiten erfolgt wie in den vorangehenden Beispiel len beschrieben, d. h. die Reaktionsmischung wird mit einer Base behandelt, um das entstehende Oxazolin freizusetzen; so erhält man das 2-Amino-4-äthyl5-(4'-chlorphenyl) -oxazolin.
Bei Verwendung von 2-Amino-1-(2',4'-dichlorphenyl)-1-propanol, von 2-Amino-1-(3',4',5'-tricfflorphenyl)-1-butanol und von 2-Amino-1 -(pentachlorphenyl)-1-hexanolen kann das entsprechende 2-Amino-4-methyl-5-(2',4'-dichlorphenyl) -oxazolin, das 2-Amino-4-äthyl-5-(3',4',5'-trichlorphenyl)-oxazolin und das 2-Amino-4-butyl-5-(pentachlorphenyl)-oxazolin hergestellt werden.
Beispiel 6
Im wesentlichen dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren folgend, wird eine Lösung von Bromcyan zu einer Lösung von 2-Amino-1-(3',4',5'-trimethoxyphe- nyl)-1-propanol-hydrochlorld und Natriumacetat gegeben; die Reaktionsmasse wird gerührt bis die Reaktion beendet ist. Alkali wird zugefügt, um die organische Base freizusetzen; man erhält so das 2-Amino-4 methyl-5-(3',4',5'-trimet,hoxyphenyl)-oxazolin.
Beim Umsetzen von 2-Amino-1-(2',4'-dimethoxyphenyl)-1-propanol, bzw.
2-Amino-1 -(2',5'-dimethoxyphenyl)-1-pentanol bzw.
2-Amino-1-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-3,3-dimethyl l-butanol mit Bromcyan, erhält man 2-Amino4-methyl-5-(2',4'-dimethoxyphenyl)-oxazolin, bzw.
2-Amino-4-propyl-5-(2',5'-dimethoxyphenyl)-oxazolin und das 2-Amino-4-tert.butyl-5-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)- oxazolin.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 7,8 g (0,0455 Mol) 2-Amino1-(2'-methoxyphenyl)-äthanol-(1) und 11,2 g (0,082 Mol) Natriumacetat in 70 ccm Methanol und 5 ccm Wasser, welches in Eisbad vorgekühlt wurde, wird im Verlaufe von 20 Minuten eine Lösung von 5,30 g (0,0505 Mol) Bromcyan in 50 ccm Methanol zugegeben. Die Lösung wird über Nacht bei 0 C stehengelassen und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Eine Lösung aus verdünntem Natriumhydroxyd wird beigegeben und die sich ausscheidende ölige Schicht wird in Methylenchlorid aufgenommen.
Der Methylenchlloridauszug wirdi über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Es wird ein Öl erhalten, welches durch Aufschlämmen mit Ather kristallisiert. Die erhaltenen festen Bestandteile werden abgesaugt und mit Äther ge waschen; 5,6 g (640in) Schmelzpunkt 92-99 C. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/Methylcyclohexan erhält man das reine 2-Amino-5-(2'-methoxypbenyl)-2-oxazolin, welches bei 102-103 C schmilzt.
Beispiel 8
Eine Lösung von 8,0 g (0,04 Mole) 1-(4'-Methoxyphenyl)-2-amino-äthanol-(1) und 11,8 g (0,144 Mole) Natriumacetat in 75 ccm Methanol und 5 ccm Wasser wird in einem Eisbad gekühlt, während 5,56 g (0,0526 Mole) Bromcyan in 50 ccm Methanol innerhalb von 5 Minuten zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur während 1t/3 Stunden gerührt und dann im Vakuum zur Trockne verdampft.
Der halbfeste Rückstand wird in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wird mit 2n Natronlauge alkalisch gemacht; der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 8,47 g (92 /e) einer Substanz vom Schmelzpunkt 129-134 C erhält.
Nach Umkristallisation aus Benzol wird das reine 2-Amino-5-(4'-methoxyphenyl)-2-oxazolin, welches bei 138-142"C schmilzt, erhalten.
Beispiel 9
Eine Suspension von 12,63 g (0,054 Mole) 1-(3'-Benzyloxyphenyl)-2-amino-äthanol-(1) und 13,1 g (0,16 Mole) Natriumacetat in 100 ccm Methanol wird mit einer Lösung von 5,73 g (0,054 Mole) Bromcyan in 50 ccm Methanol versetzt. Die festen Bestandteile gehen in Lösung und die erhaltene Lösung wird während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit verdünnter Natronlauge behandelt. Das entstehende feste Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man das reine kristalline 2-Amino 5-(3'-benzyloxyphenyl)-oxazolin, das bei 133-135"C schmilzt.
Beispiel 10
Eine Lösung von 1 g (0,0053 Mole) 1-(3'-Hydro xyphenyl) -2-amino-äthanol-(1)-hydrochlorid und 1,33 g (0,0159 Mole) Natriumbicarbonat in 40ccm wässerigem 500/obigem Methanol wird auf 50 C erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 0,615g (0,0058 Mulde) Bromcyan in 10 ccm Methanol wird zugefügt und die Reaktionsmischung während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird mit Isopropanol aufgeschlämmt und die festen Bestandteile abfiltriert Das Isopropanol wird unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand mit Äther aufgeschlämmt.
Das 2-Amino-5-(3'-hydroxyphenyl)-oxazolin wiegt 0,74 g (75 /o) und hat einen Schmelzpunkt von 1700 C (Zersetzung).
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 15 g (0,088 Mole) 1 (4'-Chlorphenyl)-2-aminoäthanol-(1) und 21,6 g (0,264 Mole) Natriumacetat in 200 ccm wässerigem Methanol wird tropfenweise unter Eisbadkühlung eine Lösung von 9,3 g (0,088 Mole) Bromcyan in Methanol gegeben. Die entstehende rosafarbene Lösung wird 10 Minuten bei 0 C und l-l/2 Stunden bei Zimmertempe- ratur gerührt. Das Methanol wird im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser behandelt. Die entstehende ölige Mischung wird mit wässeriger Natronlauge alkalisch gemacht. Das feste Produkt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet; es werden 9,8 g Rohrprodukt (57 /o) vom Schmelzpunkt 92-102 C erhalten.
Nach Umkristallisation aus Benzol erhält man das reine 2-Amino5-(4'-chlorphenyl)-2-oxazolin vom Schmelzpunkt 118119o C.
Beispiel 12
Eine Lösung von 8,0 g (0,0406 Mole) 1-(2'-Chlorphenyl)-2-amino-äthanol-(1) und 6,8 g (0,08 Mole) Natriumacetat in 50 ccm Methanol wird mit einer Lösung von 4,3 g (0,0406 Mole) Bromcyan in 20 ccm Methanol behandelt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei 0 C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der ölige Rückstand in der kleinstmöglichen Menge Wasser gelöst.
Die entstehende Lösung wird mit conc. Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und die weisse ausfallende Masse wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne verdampft. So erhält man 6,4 g (800/(;) festes Produkt. Nach Umkristallisation aus Ben zolíHexan erhält man das reine 2-Amino-5-(3'-chlor phenyi)-oxalin, welches bei 128-130 C schmilzt.
Beispiel 13
Zu einer eiskalten Lösung von 2,3 g (0,0112 Mole) 1-(4'-Trifluormethylphenyl)-2-amino-äthanol in 15 ccm Methanol und 2,76 g (0,0336 Mole) Natriumacetat in 10 ccm Wasser wird tropfenweise eine Lösung von 1,3 g (0,0123 Mole) Bromcyan In 25 ccm Methanol gegeben. Die Lösung wird 30 Min. bei 0 C und 1'/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mit conc. Natronlauge alkalisch gemacht.
Das sich ausscheidende feste Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und luftgetrock net Man erhält so 2,44 g eines Rohproduktes (930/0) vom Schmelzpunkt 85-90 C. Das reine 2-Amino5-(4'-Trifluormethylphenyl)-oxazolin wird durch Umkristallisieren aus BenzoliPetroläther erhalten und hat einen Schmelzpunkt von 97-100 C.
Beispiel 14
Eine Lösung von 3,30 g (0,028 Mole) Bromcyan in 30 ccm Methanol wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 5 g (0,0279 Mole) 1-(4'-Isopropyl phenyl)-2-amino-äthanol-(1) und 6,9 g (0,084 Mole) Natriumacetat in 50 ccm Methanol gegeben. Man lässt während 1 Stunde bei Zimmertemperatur reagieren.
Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit verdünnter Natronlauge behandelt. Der entstehende feine weisse kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser ge waschen und im Vakuum getrocknet und ergibt 4,8 g (850in) eines Rohproduktes vom Schmelzpunkt 150-154 C. Nach Umkristallisation aus Benzol/Äther erhält man das reine 2-Amino-5-(4'-isopropylphenyl)-oxazolin, welches bei 158-160 C schmilzt.
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 24 g (0,12 Mole) 1-(3',4' Dimethoxyphenyl)-2-amino-äthanol-(1) und 26,03 g (0,32 Mole) Natriumacetat in 250 ccm wässerigem Methanol wird unter Kühlen eine Lösung von 12,5 g (0,12 Mole) Bromcyan in 250 ccm Methanol gegeben.
Man lässt auf Zimmertemperatur kommen und engt die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit konz. Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird dreimal mit Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten Auszüge werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filteiert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der entstehende feste Rückstand wird in Äther aufgeschlämmt, filtriert, mit Äther gewaschen und luftgetrocknet und ergibt 17,7 g (66,50/0) vom Schmelzpunkt 95-111 C. Nach dem Umlistallisieren aus Äthylacetat erhält man das reine 2-Amino-5-(3',4'-dimethoxyphenyl)-oxazolin, das bei 119-121 C schmilzt.
Beispiel 16
Zu einer Lösung von 25,8 g (0,142 Mole) 1-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-2-amino-äthanol-(1) und 35 g (0,426 Mole) Natriumacetat in 250 ccm wässerigem Methanol wird rasch tropfenweise und unter Kühlen eine Lösung von 17,5 g (0,165 Mole) Bromcyan in 200 ccm Methanol gegeben. Man lässt auf Zimmertemperatur kommen, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und behanldet den Rückstand mit Wasser und mit conc. Natronlauge. Die kristalline ausfallende Masse wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, dann zweimal mit Äther gewaschen und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet und ergibt 24 g Rohprodukt (820/0) vom Schmelzpunkt 173-179 C. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man das reine 2-Amino-5-(3',4'-methylendioxyphenyl)-oxazolin, welches bei 178,5-180,5 C schmilzt.
Beispiel 17
Zu einer kalten Suspension von 9,2 g (0,043 Mole) 1,2-Diphenyl-2-aminoäthanol in 250 ccm Methanol, enthaltend 10,7 g (0,13 Mole) Natriumacetat und 30 ccm Wasser wird tropfenweise und unter Rühren 5,05 g (0,048 Mole) Bromcyan in 100 ccm Methanol gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur wird die Mischung homogen und wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Methanol wird durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst und mit kalter 20 /0-iger Natronlauge alkalisch gemacht. Das ausfallende weisse feste Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält das reine cis2-Amino-4,5-diphenyloxazolin durch Umkristallisation aus Methanol, das bei 216-217 C schmilzt.
Beispiel 18
Eine Lösung von 4,2 g (0,0204 Mole) 1-(4'-Carbo methoxyphenyl)-2-amino-äthanol-(1) und 5,25 g (0,0612 Mole) Natriumacetat in 100 ccm Methanol wird mit einer Lösung von 2,16 g (0,0204 Mole) Bromcyan in 10 ccm Methanol behandelt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit conc. Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das ausfallende weisse feste Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid ausgezogen und das feste Produkt in Methylenchlorid gelöst. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man 4,0 g (860/0 Ausbeute) Rohprodukt erhält.
Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Äther erhält man das reine 2-Amino5-(4'-carbomethoxyphenyl)-oxazolin, welches bei 158-159 C schmilzt.
Beispiel 19
Eine Lösung von 5,6 g (0,0258 Mole) 1-(4'-Bromphenyl)-2-amino-äthanol-(1) und 6,35 g Natnumacetat in 100 ccm Methanol wird mit einer Lösung von 2,84 g (0,0258 Mole) Bromxyan in 10 ccm Methanol behandelt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit conc. Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das ausfallende weisse feste Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid ausgezogen und das feste Produkt in Methylenchlo,rid gelöst. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft.
So erhält man das 2-Amino5-(4'-hromphenyl)-2oxazo- lin, welches durch Urukristallisation aus Benzol gereinigt wird.
Beispiel 20
Eine Lösung von 8,9 g (0,0575 Mole) 1-(4'-Fluorphenyl)-2-amino-äthanol-(1) und 14,1 g (0,172 Mole) Natriumacetat in 150 ccm Methanol wird mit einer Lösung von 6,09 g (0,0575 Mole) Bromcyan in 10 ccm Methanol behandelt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit conc. Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das ausfallende weisse feste Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid ausgezogen und das feste Produkt ebenfalls in Methylenchlorid gelöst.
Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man das 2-Amino-5-(4'-fluorphenyl)-2-oxazolin, das durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/iither gereinigt wird, erhält.
Die das Zentralnervensystem anregende Wirkung der eben beschriebenen Verbindungen kann an anästhesierten und unanästhesierten Versuchstieren gezeigt werden. Eine 2-Amino-5-phenyloxazolin enthaltende Form erregt das Zentralnervensystem bei intravenöser Anwendung bei Dosierungen von 1 mg/kg anästhe- sierten Versuchstieren, wie durch erhöhte motorische Aktivität bewiesen wird. An unanästhesierten Versuchstieren wurden nach intravenöser Applikation von 2,5 mg/kg zentrale Effekte beobachtet, die sich durch Ruhelosigkeit, Rennen, Kreisen und Furchtsamkeit manifestierten.