CH522603A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridylharnstoffen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten PyridylharnstoffenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridylharnstoffen Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer pharmazeutisch wertvoller Verbindungen der allgemeinen Formel EMI1.1 in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ein Halogenatom oder Cyan-, Rhodan-, Alkyl-, Mercapto-, Alkylthio-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Acylthio-, Alkylamino-, Sulfonamido-, Sulfonsäure- oder Carbaminogruppen bedeuten, R2 ausserdem ein Wasserstoffatom sein kann, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Hydroxyl-, Alkoxy- oder Acylgruppen bedeuten und R5 Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen oder substituierte Phenylgruppen bedeutet. Die oben genannten Phenylgruppen können durch Trifluormethyl- sowie durch die für R2 genannten Gruppen substituiert sein. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Insbesondere weisen sie eine ausgezeichnete antiphlogistische Wirkung auf. Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formeln EMI1.2 wobei R6 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder Benzylrest bedeutet, mit einem Amin der Formel EMI1.3 umsetzt, oder dass man ein Amin der Formel EMI1.4 mit einem Isocyanat der Formel O=C=N-R3 oder einem Carbaminsäurehalogenid der Formel EMI2.1 oder mit einem Carbaminsäureester der Formel EMI2.2 wobei R6 die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einer Verbindung der Formel R7-NHCO-NR3R4, wobei R7 Wasserstoff oder eine Acylgruppe oder eine NOrGruppe bedeutet, umsetzt. Man kann aber auch eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.3 acylieren oder eine Verbindung der Formel EMI2.4 mit 1- bis 2fach molarem Anteil eines Alkylierungsmittels, bei einer Temperatur von 50 bis 200 C in einem Lösungsmittel unter Zugabe eines säurebindenden Mittels alkylieren. In zweckentsprechender Weise können bei diesen Verfahrenswegen beispielsweise Toluol, Benzol, Chlorbenzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Aceton, Dioxan, Sulfolan, N-Methyl-pyrrolidon und Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel, in gewissen Fällen auch Wasser oder Eisessig, verwendet werden. Darüber hinaus kann man aber auch andere indifferente hochsiedende Lösungsmittel, wie a-Methylnaphthalin, verwenden. Gegebenenfalls können die genannten Lösungsmittel auch im Gemisch miteinander verwendet werden. Als säurebindende Mittel können für die entsprechenden, unter Säurebildung ablaufenden Verfahrenswege in erster Linie Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate sowie organische Basen, beispielsweise Triäthylamin, Tributylamin, Pyndin, Dimethylanilin, Äthylpiperidin usw., verwendet werden. Die Alkylierung gemäss Unteranspruch 1 wird zweckmässigerweise bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 200 C durchgeführt. Hierbei empfiehlt es sich, 1 bis 2 Mol eines Alkylierungsmittels, wie Dimethylsulfat, p-Toluolsulfonsäuremethylester oder Alkylhalogenid einzusetzen. Als Lösungsmittel können Alkohole, Benzol, Toluol, Dioxan und dergleichen dienen. Fernerhin empfiehlt es sich, hierbei 1 Mol einer organischen oder anorganischen Base als säurebindendes Mittel zuzusetzen oder in Gegenwart von Natriumamid zu arbeiten. Die Acylierung gemäss Unteranspruch 2 kann mit einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, bei Temperaturen zwi- schen etwa 0 und etwa 1500 C erfolgen. Als Lösungsmittel können indifferente organische Flüssigkeiten, wie Benzol, Toluol, Dioxan und Pyridin, eingesetzt werden. Es ist ausserdem möglich, in Gegenwart von Natriumamid unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel sowie in Gegenwart katalytischer Mengen konzentrierter Schwefelsäure zu arbeiten. Beispiel 1 N-[-Chlor-pyridyl-(2)]-N' -propyl-harnstoff EMI2.5 25,7 g 5-Chlor-2-amino-pyridin werden in 70 ml Dioxan gelöst und mit 17 g Propylisocyanat versetzt. Nach 2 Tagen Stehen wird das Lösungsmittel zur Hälfte abdestilliert. Beim Kühlen kristallisiert der Harnstoff aus; er wird aus Alkohol umkristallisiert: 18 g. Fp. 101 bis 103"C. Beispiel 2 N- [3 ,5-Dichlor-pyridyl-(2)]-N'-methyl-harnstoff EMI2.6 47 g 3,5-Dichlor-2-carbäthoxyamino-pyridin werden mit 600 ml 40 %iger Methylaminlösung 4 Stunden im Autoklav auf 100" C erhitzt. Nach Abkühlen wird der Harnstoff abgesaugt, mit Benzin ausgekocht und aus Alkohol umkristallisiert: 30 g. Fp. 159 bis 1600C. Beispiel 3 N-[6-Methyl-pyridyl-(2)]-N' ,N'-dimethyl-harnstoff EMI3.1 Zu einer Lösung von 10,8 g 6-Methyl-2-amino-pyridin in 100 ml trockenem Chloroform gibt man 10,1 g Triäthylamin, tropft dann eine Lösung von 10,8 g Dimethylcarbamylchlorid in 30 ml Chloroform zu und kocht 5 Stunden unter Rückfluss. Man bringt zur Trockene, behandelt den Rückstand mit Wasser und kristallisiert aus Alkohol um. Fp. 192 bis 193 C. Beispiel 4 N- [5Chlor-pyridyl-(2)]-N' -phenyl-hannstoff EMI3.2 Die Lösung von 25,7 g 5-Chlor-2-amino-pyridin in 70 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 23,8 g Phenylisocyanat in 20 ml Dioxan versetzt. Nach 24stündigem Stehen wird 1 Std. auf dem Wasserbad erwärmt und anschliessend gekühlt. Der Harnstoff wird abgesaugt und aus Dioxan umkristallisiert: 31 g. Fp. 206"C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Harnstoffen der Formel EMI3.3 in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ein Halogenatom oder Cyan-, Rhodan-, Alkyl-, Mercapto-, Alkylthio-, Acylthio-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Acylthio-, Alkylamin-, Sulfonamido-, Sulfonsäure oder Carbaminogruppen bedeutet, R2 ausserdem ein Wasserstoffatom sein kann, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Hydroxyl-, Alkoxy- oder Acylgruppen, bedeuten und R5 Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder substituierte Phenylgruppen bedeutet, dadurch gekennzeichnet,dass man eine Verbindung der Formeln EMI3.4 wobei R6 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder Benzylrest bedeutet, mit einem Amin der Formel EMI3.5 umsetzt, oder dass man ein Amin der Formel EMI3.6 mit einem Isocyanat der Formel O=C=N-R3 oder einem Carbaminsäurehalogenid der Formel EMI3.7 oder mit einem Carbaminsäureester der Formel EMI3.8 wobei R6 die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit eine Verbindung der Formel R7-NH-CO-NR3R4, wobei R7 Wasserstoff oder eine Acylgruppe oder eine NO2-Gruppe bedeutet, umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel EMI3.9 mit 1- bis 2fach molarem Anteil eines Alkylierungsmittels, bei einer Temperatur von 50 bis 200 C in einem Lösungsmittel unter Zugabe eines säurebindenden Mittels alkyliert.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel EMI4.1 mit einem Säureanhydrid oder -halogenid in Anwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 0 und 150O C acyliert.
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