CH522618A - Verfahren zur Herstellung von 21-Acyloxy- 9(11)-steroiden der Pregnanreihe - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   21-Acyloxy-A9'll'-steroiden    der Pregnanreihe    21-Acyloxy-A9(ll)-steroide    der Pregnanreihe sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung entsprechender hochwirksamer   9a-Halogen-l      lia-hydroxysteroide.   



  Nach dem bekannten Fachwissen werden die 21-Acyl   oxy-59fll)-steroide    aus den entsprechenden   1 1,21-Dihy-    droxysteroiden im 2-Stufenverfahren hergestellt, indem man zunächst die   21 -Hydroxylgruppe    mit der letztlich gewünschten Carbonsäure verestert und dann aus dem isolierten   21-Acyloxy-l      ll-hydroxy-steroid    die   1 lp-Hy-      droxygruppe, z.B. über den 1 ll-Mesyl- bzw. Tosylester,    eliminiert.



   Gegenüber einem erwünschten Einstufenverfahren sind die bekannten angewandten Verfahren aufgrund ihrer 2stufigen Verfahrensweise einerseits mit einem technischen Mehraufwand und andererseits mit einer erheblichen Ausbeuteminderung des letztlich gewünschten Verfahrensproduktes belastet, wobei die Ausbeuteminderung nicht zuletzt auch durch das Auftreten unerwünschter Nebenreaktionen bedingt wird.



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   21-Acyloxy-ng'll'-steroiden    der Pregnanreihe, das dadurch gekennztichnet ist, dass man ein entsprechendes 9a,21- bzw.   11!13,21-Dihydroxysteroid    in einer organischen Base löst und entweder a) mit einem Carbonsäureanhydrid und einem wasser abspaltenden Reagenz umsetzt, oder b) mit einem Carbonsäurechlorid bei einer unter Raum temperatur liegenden Reaktionstemperatur umsetzt und dann nach Veresterung der 21-Hydroxylgruppe das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der 9,11
Wasserabspaltung auf Raumtemperatur erwärmt.



   Der 21-Acylrest leitet sich her von Carbonsäuren, wie sie in üblicher Weise zur Veresterung von Steroidalkoholen verwendet werden können. Diese Carbonsäuren können gerad- oder verzweigtkettig und gesättigt oder ungesättigt und substituiert, z.B. durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, oder unsubstituiert sein. Beispielsmässig genannt seien Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Palmitinsäure, Trimethylessigsäure, Dimethylbzw. Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, 2,2-Dime   thylbuttersäure    u.a.



   Neben den Hydroxylgruppen in   lllp,21-    oder   9a,21-    Stellung können die im erfindungsgemässen Verfahren anwendbaren Ausgangssteroide der Pregnanreihe zusätzliche Substituenten enthalten, wie z.B. Ketogruppen in 3-, 6- und/oder 20-Stellung, und/oder freie oder veresterte Hydroxylgruppen in 1-, 3-, 14-, 16-, 17- und/oder 19 Stellung, und/oder niedere Alkylgruppen in 1-, 2-, 4-, 6-, 7-, 16- und/oder 18-Stellung oder Oxido- oder Methylenbrücken in 1,2-, 5,6- und/oder 16,17-Stellung und/oder auch Halogenatome, wie   Gl,    Br oder F, in 6-Stellung enthalten. Ausserdem können sie gesättigt oder ungesättigt, z.B. in 1,2-, 4,5-, 5,6-, 6,7- und/oder 16,17-Stellung, sein.



   Als Lösungsmittel für die Ausgangssteroide werden organische Basen verwendet, wie z.B. Pyridin, Lutidin, Collidin u.ä.



   Erfolgt das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Verfahrensvariante (a), kommen als wasserabspaltende Reagentien alle die dem Fachmann dazu bekannten Reagenzien in Frage. Beispielsweise genannt seien insbesondere Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid u. ä. Es ist aber auch möglich, dem Reaktionsgemisch eine kleine Menge eines Carbonsäurechlorids als   wasserabspaltendes    Reagens zuzusetzen, zweckmässigerweise das entsprechende Säurechlorid zu dem Carbonsäureanhydrid, mit dem die Umsetzung durchgeführt wird.

  Damit die mit der Veresterung in 21-Stellung stattfindende Wasserabspaltung unter Einführung der   Asfll'-Doppelbindung    vollständig und unter Vermeidung von Nebenreaktionen abläuft, beträgt in der Regel die Gesamtmenge an wasserabspaltendem Reagenz, das dem Reaktionsgemisch im Verlauf der Umsetzung zugesetzt wird, etwa 1-1,5 Mol-Äquivalente.



   Die Reaktionstemperatur ist abhängig vom Charakter der Carbonsäure, deren Acyloxyrest in 21-Stellung eingeführt werden soll. Mit den Anhydriden verzweigt  kettiger Säuren sind für die gewünschte Umsetzung gewöhnlich höhere Reaktionstemperaturen bei gleichzeitig längeren Reaktionszeiten notwendig; zweckmässigerweise wird die Umsetzung dann bei erhöhter Reaktionstemperatur durchgeführt, z.B. bei   10O-1600C    oder bei der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels. Mit den Anhydriden der geradkettigen Säuren, z.B. Essigsäure, oder Capronsäure, erfolgt die Umsetzung vor allem bereits bei Raumtemperatur bzw. bei Anwendung höherer Reaktionstemperaturen in entsprechend kürzerer Reaktionszeit.



   Erfolgt die erfindungsgemässe Umsetzung nach Verfahrensvariante (b), wird das Ausgangssteroid in der organischen Base gelöst und mit dem Säurechlorid bei einer niederen Reaktionstemperatur, die unterhalb Raumtemperatur liegt, umgesetzt. Zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen verläuft die Umsetzung insbesondere unterhalb   5 C,    vorzugsweise bei -5 bis   - 300C.    Um die Abspaltung der   1 1.    bzw.   9cc-HydrOxylgruppe    zu vervollständigen, wird nach erfolgter Veresterung der 21 -Hydroxylgruppe das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt, gegebenenfalls das Reaktionsgemisch noch etwa 5 bis 20 Stunden auf Raumtemperatur gehalten und dann in üblicher Weise aufgearbeitet.



   Insbesondere bei Anwendung der Verfahrensmassnahme (a), aber auch bei Einhaltung der gegebenen Reaktionsbedingungen der Verfahrensmassnahme (b), gestattet das erfindungsgemässe Verfahren die Herstellung der gewünschten   21-Acyloxy-#9(11)-steroide    in einer Ausbeute von etwa 85-95%.



   Beispiel 1
50 g   6a-Fluor-      16a-methyl-nl4-pregnadien- 11a,21-    -diol-3,20-dion werden in 150 ml Pyridin mit 50 ml Trimethylessigsäureanhydrid 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdünnen mit 300 ml Pyridin wird die Reaktionslösung im Eisbad auf 80C gekühlt und innerhalb von 10 Minuten 20 ml Thionylchlorid zugetropft. Anschliessend wird 30 Minuten im Eisbad gerührt und in 5 Liter Eiswasser ausgefällt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt und mit 500 ml Pentan eine Stunde verrührt. Die Pentanlösung wird abgesaugt und der Rückstand bei   1000C    über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 59,13 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt   208-2100C.    Zur Umkristallisation wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst, mit 1,5 Liter Methanol versetzt und das Methylenchlorid abdestilliert.

  Man erhält so 55,67 g (91% d.Th.)   6α-Fluor-16α-methyl-#1,4,9(11)-pre-    gnatrien   -21- ol -3,20 - dion -    21-trimethylacetat, F. 211 2120C.



   Beispiel 2
50 g   6α-Fluor-16α-methyl-#1,4-pregnadien-11ss,21-    -diol-3,20-dion werden in 1000 ml Pyridin gelöst, auf - 150C gekühlt und mit 100 ml Trimethylessigsäurechlorid tropfenweise versetzt, so dass die Temperatur nicht   über - 100C    ansteigt. Anschliessend wird 5 Stunden bei   -1 00C    und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.



  Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben.



  Man erhält so 52,9 g (90% d.Th.)   6α-Fluor-16α-methyl-      -#1,4,9(11)-    pregnatrien-21 -ol-3,20-dion-21 -trimethylacetat, F. 211-2120C.



   Beispiel 3
1 g   6cc-Fluor-160c-Methyl-A4-pregnen-9cs,21-diol-3,20-    -dion (hergestellt aus   6X-Fluor-16a-methyl-A4-pregnen-    -21-ol-3,20-dion durch Fermentation mit Curvularia lunata, F.   243-245 C)    werden in 3   ml    Pyridin mit 1 ml Trimethylessigsäureanhydrid 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 6 ml Pyridin wird die Reaktionslösung auf 50 bis   lO0C    gekühlt, mit 0,4 ml   Thionylchlo,-    rid versetzt und 30 Minuten im   Einbad    gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 1 beschrieben. Das so erhaltene   6α-Fluor-16α-methyl-#4,9(11)    -pregnadien-21 -ol-3,20-dion-21-trimethylacetat schmilzt bei 207-2100C.



   UV:   #234    = 16400.



   Beispiel 4
1 g   6α-Fluor-16α-methyl-#4-pregnen-11ss,21-diol-3,20-    -dion werden in 3   ml    Lutidin mit 0,3   ml Acetanhydrid    30 Minuten bei 1200C gerührt. Nach Verdünnen mit 10 ml Lutidin wird die Reaktionslösung im Eisbad gekühlt   rnit    0,50 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und 30 Minuten nachgerührt. Die Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 1 beschrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol wird aus   6a-Fluor-16x-methyl-A49(ll)-    -pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-acetat erhalten, F. 163,5   164,50C;    UV:   #234      3      16100;    Ausbeute 85% d.Th.



   Beispiel 5    16a - Methyl-Al 4-pregnadien- ll,S,21 -diol-3,20-dion    wird wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther/ Methylenchlorid wird das   16α-Methyl-#1,4,5(11)-pregna-    trien-21 -ol-3,20-dion-21-trimethylacetat erhalten (Aus   beute    90% d.Th.), F.   218-2190C;    UV:   #239#    16000.



   Beispiel 6
6a -Fluor-   16a -      methyl - A1,4 -      pregnadien      = ,21-diol-    -3,20-dion wird mit tert.-Butylacetylchlorid (wie im Beispiel 2 beschrieben) umgesetzt und das so erhaltene   6a-      -Fluor - 1 6 - methyl-#1,4,9(11)-pregnatrien-21-ol-3,20-dion-    -21-tert.-butylacetat aus Isopropyläther umkristallisiert; Ausbeute 85% d. Th.; F. 131,5-132,5 C; UV:   38    = 16700.



   Beispiel 7    6α - Fluor - 16a - methyl -A1,4 - pregnadien -1 11p,21-diol-      -3,20- dion    wird mit Buttersäureanhydrid und Thionylchlorid in Pyridin gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Das so erhaltene 6a -   Fluor- 16z-methyl-Als4X9      (11) -pregnatrien-21-      -ol-3,20-dion-21-butyrat    (Ausbeute 85% d. Th.) schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropyläther bei 131,5     132,50C;    UV:   #288    = 16700.



   Beispiel 8
100 g   6α-Fluor-16α-methyl-#1,4-pregnadien-11ss,21-    -diol-3,20-dion werden in eine Lösung von 300 ml Pyridin und 100 ml Trimethylessigsäureanhydrid eingetragen und nach Versetzen mit einigen Tropfen Thionylchlorid 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dem Reaktionsgemisch werden 600 ml Pyridin zugefügt und nach Kühlung auf   5 C    40 ml Thionylchlorid zugetropft. Anschliessend wird 30 Minuten im Eisbad nachgerührt und gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet Das so erhaltene 6a-Fluor-16a-methyl   -#1,4,19(11)-    pregnatrien-21-ol-3,20-dion-21-trimethylacetate schmilzt bei   211-2120C;    Ausbeute   95,5%    d. Th.

  

   Beispiel 9
50 g   6α-Fluor-16α-methyl-#1,4-pregnadien-11ss,21-    -diol-3,20-dion werden in 150   ml    Pyridin mit 33 ml Capronsäureanhydrid 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.



  Nach Verdünnen mit 450 ml Pyridin wird auf   + 50C    gekühlt und   innerhalb    von 30 Minuten 30 ml Thionylchlorid eingetropft. Anschliessend wird 40 Minuten bei 200C  nachgerührt und gemäss in Beispiel 1 aufgearbeitet. Das so erhaltene   6;a-Fluor-16a-methyl-nlb9'11'    -pregnatrien   -21 -ol-3,20-dion-21 -capronat    schmilzt bei 121-1220C.



  Ausbeute 90% der   Theone.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 21-Acyloxy-#,9(11)- -steroiden der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 9,a,21 bzw. 11,E,21-Dihy- droxysteroid in einer organischen Base löst und entweder a) mit einem Carbonsäureanhydrid und einem wasser abspaltenden Reagens umsetzt, oder b) mit einem Carbonsäurechlorid bei einer unter Raum temperatur liegenden Reaktionstemperatur umsetzt und dann nach Veresterung der 21-Hydroxylgruppe das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der 9,11-Wasserabspaltung auf Raumtemperatur er wärmt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Base Pyridin ist.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Umsetzung mit dem Carbonsäureanhydrid das wasserabspaltende Reagens Thionylchlorid ist.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass bei Veresterung mit dem Carbonsäurechlorid die Reaktion bei unter 50C, vorzugsweise bei etwa -50 bis - 300C durchgeführt wird.