CH524590A

CH524590A - Verfahren zur Herstellung von 21-Fluor- 4,6-pregnadienen

Info

Publication number: CH524590A
Application number: CH903971A
Authority: CH
Inventors: Rudolf Dr Wiechert; Friedmund Dr Neumann; Henry Dr Laurent
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1966-08-11
Filing date: 1967-08-04
Publication date: 1972-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung von 21-Fluor-04,6-pregnadienen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her stellung von 21-Fluor-d4,6-pregnadienen der Formel
EMI0001.0000
Öffnung A worin X Fluor oder Chlor und R den Acylrest einer phy siologisch verträglichen Säure bedeuten, das dadurch ge kennzeichnet ist, dass man den Ester eines 21-Fluor-6,7- -oxydo-l,2&alpha;-methylen-04-pregnen-1 &alpha;-ol-3,20-dions ent weder mit Salzsäure oder mit Fluorwasserstoff behandelt, mit einer starken Säure Wasser abspaltet und, soweit der 1,2&alpha;

-Methylenringgleichzeitig mitgeöffnet wird, diesen durch Einwirkung einer organischen Base oder von Alu miniumoxid Bevorzugte physiologisch verträgliche Säuren sind die mit bis zu 15 C-Atomen, insbesondere niedere und mitt lere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z.B. durch Hydroxy- oder Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt, gemischt aro matisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Fer ner kommen gewöhnlich die gebräuchlichen anorgani schen Säuren, wie z.B. Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht.

Die erfindungsgemässe Umsetzung eines 6,7-Epoxides mit der Säure der Formel HX erfolgt in der Regel in an sich bekannter Weise.

Je nach der Bedeutung von X im Endprodukt wird das 6,7-Epoxid mit Chlor- oder Fluorwasserstoffsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei höherer oder niederer Reaktionstemperatur, insbeson dere bei etwa -60 bis -1-50 C, vor allem bei Raumtem peratur, umgesetzt. Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Carbonsäuren, wie Essigsäure, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, chlorierte Kohlenwasser stoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform oder Äther> des wie Dioxan und Tetrahydrofuran. Für die Epoxides mit Fluorwasserstoffsäure ist vor allem auch Dimethylformamid als Lösungsmittel geeignet.

Die pri mär erhaltenen 6,7-Halogenhydrine werden zur Wasser s-Gruppie- abspaltung unter Ausbildung der 6-Halogen-, rung mit einer starken Säure, beispielsweise Chlorwasser stoffsäure in Essigsäure, behandelt. Im Falle der Einfüh rung einer 6-Chlor-D6-Gruppierung erfolgt die Epoxid- öffnung und Wasserabspaltung mit Chlorwasserstoffsäure in einem Schritt.

Bei der Umsetzung mit Chlorwasserstoffsäure kann die Säure auch an die 1,2&alpha;-Methylengruppe addiert wer den, wobei die entsprechende l&alpha;-Chlormethylverbindung entsteht. Zur Rückbildung des Cyclopropanringes wird das so erhaltene Primärprodukt gewöhnlich anschliessend noch mit einer organischen Base, wie Kollidin, Lutidin, Pyridin usw. behandelt.

Die Rückbildung des Cyclopropanringes erfolgt vor zugsweise bei der Siedetemperatur der angewandten Ba se. Der gewünschte Ringschluss zur 1,2&alpha;-Methylenver- bindung kann aber auch durch blosse Filtration der in einem organischen Lösungsmittel gelösten 1-Chlorme- thylverbindung über Aluminiumoxid erfolgen, wobei die Anwendung erhöhter Temperaturen überflüssig wird.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Ester zeigen vor allem eine überraschend starke gestagene Wirksamkeit, besonders nach oraler Verabfolgung. Die Tabelle I zeigt die Überlegenheit der neuen Verbindungen am Beispiel des 6-Chlor-21-fluor-1,2&alpha;-methylen-04,6-pregnadien-17&alpha;- -ol-3,20-dion-17-acetates (I).

Als Vergleichssubstanz dient das strukturell sehr ähn liche und gestagen bereits sehr stark wirksame 6-Chlor -1,2&alpha;-methylen-A4,6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-ace- tat (II). Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clau- berg-Test geprüft.

Ein besonderer Vorteil der neuen Ester ist weiter, dass sie praktisch keine Antiandrogenwirkung zeigen (Tabelle I), die eine sehr störende Nebenwirkung sehr vieler Gestagene ist.

Die antiandrogene Wirkung wurde an männlichen kastrierten Ratten im Gewicht von ca. 100 g geprüft. 1 Woche nach der Kastration beginnend, wurde die Test substanz in abgestuften Dosen über 7 Tage verabfolgt. Über den gleichen Zeitraum erhielten die Tiere täglich 0,1 mg Testosteronpropionat s.c. Tötung am B. Tag und Bestimmung der Gewichte von Samenblasen und Prosta ta. Als WD" wurde jene Tagesdosis ermittelt, die das durch Testosteronpropionat allein bewirkte Organge wicht auf die Hälfte reduziert.

EMI0002.0007

TABELLE <SEP> 1
<tb> Antiandrogenwirkung
<tb> Substanz <SEP> Schwellenwert <SEP> WD5o <SEP> WD5o
<tb> Samenblase <SEP> Prostata
<tb> I <SEP> 1-3y <SEP> >1mg <SEP> >1mg
<tb> II <SEP> 10 <SEP> y <SEP> 0,25 <SEP> mg <SEP> 0,22 <SEP> mg Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe ist die Behandlung folgender gynäkologischer Störungen: Primäre Amenorrhoe und sekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklusstö rungen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, Endome- triose, Uterushypoplasie, prämenstruelle Beschwerden und Mastopathie.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Steroide können als Komponente in Arzneimittelpräparaten Verwendung fin den, die gegebenenfalls noch anderweitige Wirkstoffe so wie geeignete Zusätze wie Trägersubstanzen und Ge schmackskorrigenzien enthalten. Herstellung der Ausgangsmaterialien Die in der Literatur noch nicht beschriebenen 6,7- -Epoxide können auf folgendem Weg hergestellt wer den: a) 30,0 g 1,2&alpha;-Methylen-A4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20- -dion und 1,6 g &alpha;,&alpha;'-Azo-bis-isobutyronitril werden in 375 ml absolutem Tetrahydrofuran und 375 ml absolu tem Methanol gelöst.

Es werden dann 55 g Calciumoxid zugesetzt und unter Rühren einer Jodlösung, herge stellt aus 46 g Jod, 150 ml absolutem Tetrahydrofuran und 150 ml absolutem Methanol, zugetropft. Nach 30 Minuten werden die restlichen 2/3 der Jodlösung zugege ben und in 30minütigen Abständen zweimal je 28 g Cal ciumoxid zugesetzt. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 4 Stunden wird das Calciumoxid abgetrennt und gut mit Methylenchlorid ausgewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft.

Das so erhaltene rohe 21-Jod-1,2&alpha;- -methylen-A4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion wird in 750 ml Aceton gelöst, mit 215 ml Triäthylamin und 140 ml Eisessig versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. An- schliessend wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefalle ne Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenom men und über Natriumsulfat getrocknet.

Der nach dem Eindampfen zur Trockne verbleibende Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, und es werden 22 g 1,2a,- -Methylen-04,6-pregnadien-17x,21-diol-3,20-dion- 21- ace- tat als 'Öl erhalten. Diese werden in 225 ml MethyIen- chlorid und 225 ml Methanol gelöst, bei 0-5 C mit einer Lösung von 2,5g Kaliumhydroxid in 90 ml Methanol versetzt und 80 Minuten gerührt. Nach der Neutralisation mit Eisessig wird mit Methylenchlorid verdünnt; mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

7,5 g des so erhaltenen 1,2&alpha;-Methylen-04,6-pregna- dien-17&alpha;, 21-diol-3,20-dions werden in 150 ml absolutem Pyridin gelöst, unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 6 ml Methansulfochlorid in 15 ml Chloro form versetzt und 3 Stunden nachgerührt. Anschliessend wird das überschüssige Säurechlorid mit Eiswasser zer setzt. Die Lösung wird mit Chloroform verdünnt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen zur Trock ne erhält man 7,1 g 1,2&alpha;-Methylen-A4,6-pregnadien-17&alpha;, 21-diol-3,20-dion-21-mesylat.

Diese werden in 400 ml Dimethylformamid mit 12 g Kaliumhydrogenfluorid 18 Stunden bei 110 C gerührt. Es wird in Eiswasser gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Der verbleibende Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, und man erhält 3,1 g 21-Fluor-1,2&alpha;-methylen-A4,6-pregnadien-17&alpha;-ol -3,20-dion vom Schmelzpunkt 231 bis 235 C.

UV: s2$2 = 20100.

b) Diese Verbindung wird anschliessend nach den bekannten Methoden in 17-Stellung verestert.

c) Auf 5,0 g 21-Fluor-1,2&alpha;-methylen-A4,6-pregnadien- -17&alpha;-ol-3,20-dion-17-acylat in 250 ml Dioxan lässt man 5,0g N-Bromsuccinimid, 50 ml Wasser und 5 ml 70%- ige Perchlorsäure unter Rühren einwirken. Nach einer Reaktionszeit von 75 Minuten bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit natriumsulfithaltigem Wasser versetzt, der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Das so erhaltene 21-Fluor-7&alpha;-brom-1,2&alpha;-methylen-ä4-pregnen-6p,17&alpha;-diol- -3,20-dion-17-acylat wird in 40 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von 2,5 g Kaliumcarbonat in 4 ml Wasser versetzt und eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum weitgehend eingeengt. Nach Eiswasserfällung wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält ca. 2,5 g 21-Fluor-6,7i-oxido- -1,2&alpha;-methylen-A4-pregnen 17&alpha;-ol-3,20-dion-17-acylat.

d) 21-Fluor-6,7&alpha;-oxydo-1,2&alpha;-methylen-A4-pregnen- 17&alpha;-ol-3,20-dion-17-acylat 10 g 21-Fluor-1,2&alpha;-methylen-A4,6-pregnadien-17&alpha;-ol- -3,20-dion-17-acylat werden in 60 ml Äthylenchlorid ge löst und unter Rühren mit einer Lösung von 12 g m Chlorbenzoesäure in 35 ml Äther versetzt.

Das Reak tionsgemisch lässt man 5 Tage lang bei Raumtemperatur stehen, verdünnt dann mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase nacheinander mit schwach schwe felsaurer Eisen(II)-sulfatlösung, verdünnter Natriumhy- drogencarbonatlösung und Wasser.

Nach dem Trocknen und Eindampfen im Vakuum erhält man ca. 9 g 21 -Fluor-6,7x-oxido-1,2x-methylen-A4-pregnen-17:a-ol-3,20- -dion-17-acylat. Beispiel 1 500 mg 21-Fluor-6,7p-oxido-1,2&alpha;-methylen-A4-preg- nen-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-acetat (Schmelzpunkt 225-228 C) werden in 25 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man fällt mit Eiswasser, saugt den Niederschlag ab und nimmt ihn in Methylenchlorid auf. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne ge dampft.

Das so erhaltene rohe 6-Chlor-21-fluor-1&alpha;-chlor- methyl-A4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-acetat wird in 20 ml Kollidin aufgenommen und 20 Minuten unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Äther wird mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogen- carbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert.

Mit 11-15% Aceton/Pentan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Essigester, 289 mg 6-Chlor-21- -fluor-1,2&alpha; -methylen-A4,6 -pregnadien-17&alpha;-ol - 3,20-dion- -17-acetat. Beispiel 2 300 mg 21-Fluor-6,7&alpha;-oxido-l,2&alpha;-methylen-A4-preg- nen-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-propionat (Schmelzpunkt 240- 243 C) werden in 15 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Man fällt mit Eiswas ser, saugt den Niederschlag ab, löst ihn in Methylen- chlorid, wäscht die Lösung mit Natriumhydrogencarbo- natlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Das so erhal tene rohe 6-Chlor-21-fluor-1&alpha;-chlormethyl-A4,6-pregna- dien-l7&alpha;-ol-3,20-dion-17-propionat wird in 10 ml Benzol gelöst und 24 Stunden mit 4,0 g Aluminiumoxid der Ak tivitätsstufe basisch II unter Stickstoff gerührt. Man saugt dann vom Aluminiumoxid ab, wäscht mit Aceton/ Methylenchlorid nach, engt das Filtrat im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt mittels der präparativen Schichtchromatographie.

Ausbeute: 173 mg 6-Chlor-21-fluor-1,2&alpha;-methylen- -A4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-propionat. Beispiel 3 100 mg 21-Fluor-6,7&alpha;-oxido-1,2&alpha;-methylen-A4-preg- nen-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-butyrat werden unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen in das 6-Chlor-21 -fluor-1,2&alpha;-methylen-A4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion-bu- tyrat überführt. Ausbeute 43 mg.

Beispiel 4 100 mg 21-Fluor-6,7P-oxido-1,2&alpha;-methylen-A4-preg- nen-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-capronat überführt man unter den im Beispiel 6 beschriebenen Bedingungen in das 6- -Chlor-21-fluor-1,2&alpha;-methylen-A4,6-pregnadien-17&alpha;-ol- -3,20-dion-17-capronat. Ausbeute: 57 mg.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 21-Fluor-A4,6-pregna- dienen der Formel EMI0003.0032 worin X Fluor oder Chlor und R den Acylrest einer phy siologisch verträglichen Säure bedeuten, dadurch gekenn zeichnet, dass man den Ester eines 21-Fluor-6,7-oxido- -1,2α-methylen-A4-pregnen-l7α-ol-3,20-dions entweder mit Salzsäure oder mit Fluorwasserstoff behandelt, mit einer starken Säure Wasser abspaltet und, soweit der 1,2a Methylenring gleichzeitig mitgeöffnet wird, diesen durch Einwirkung einer organischen Base oder von Aluminium oxid zurückbildet. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Epoxidöffnung und Wasser abspaltung mit Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure in einem Schritt durchführt. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 6-Chlor-21-fluor-l,2α-methylen- -A4,6-pregnadien-l7α-ol-3,20-dion-l7-acetat herstellt. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 6-Chlor-21-fluor-l,2α-methylen- -A4,6-pregnadien-l7α-ol-3,20-dion-l7-propionat herstellt. 4.

Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 6-Chlor-21-fluor-l,2α-methylen- -A4,6-pregnadien-l7α-ol-3,20-dion-17-butyrat herstellt. 5. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 6-Chlor-2l-fluor-l,2α-methylen- -A4>6-pregnadien-l7x-o1-3,20-dion-l7-capronat herstellt.