CH524591A - Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen Cholestanderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen Cholestanderivaten

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CH524591A
CH524591A CH272664A CH272664A CH524591A CH 524591 A CH524591 A CH 524591A CH 272664 A CH272664 A CH 272664A CH 272664 A CH272664 A CH 272664A CH 524591 A CH524591 A CH 524591A
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CH272664A
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Klaus Dr Brueckner
Josef Dr Kraemer
Klaus Dr Irmscher
Karl-Heinz Dr Bork
Rudolf Dr Watzel
Hans-Otto Dr Voege
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Merck Patent Gmbh
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen Cholestanderivaten
Es wurde gefunden, dass bestimmte stickstoffhaltige Cholestanderivate, bei denen ein oder zwei Kohlenstoffatome der Seitenkette in 17-Stellung durch Stickstoff bzw. durch Sauerstoff und Stickstoff ersetzt sind, die physiologische Cholesterinsynthese hemmen. Diese Verbindungen sind deshalb zur Behandlung von Hypercholesterinämien in der Humanmedizin geeignet. Ausserdem zeichnen sich die neuen Verbindungen durch gute Verträglichkeit aus.



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen Cholestanderivaten der Formel
EMI1.1     
 worin R1 ein Chloratom, eine freie oder durch eine Äthergrup pe oder durch eine Acylgruppe mit 1 bis 18 C-Ato men geschützte Hydroxylgruppe und R2 eine   22-Oxa -25- aza-,      20 - Oxa-21 ,24-bis-nor-25-aza-,   
N   -Äthyl-20-oxa-21,27-bis-nor-24-aza-,    N - Methyl-20  -oxa-21 -nor-24-aza-,   N - Äthyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-,       20-Oxa-21 -nor-25-aza-,    20-Aza-24-oxa- oder N-Äthyl  -22-aza-24-nor-cholesterin-Seitenkette bedeutet, sowie von 5,6-Dihydroderivaten oder Säureadditionssalzen davon, das darin besteht, dass man in ein sekundäres Amin, das sich von dem tertiären Amin der oben bezeichneten Formel darin unterscheidet,

   dass es anstelle eines der mit dem tertiären Stickstoffatom verbundenen Reste ein Wasserstoffatom besitzt, oder in ein entsprechendes   3y,,Sa-Cyclo-6-ol-steroid    den noch fehlenden Rest - nach intermediärem Schutz einer gegebenenfalls in 3-Stellung des Steroidrestes befindlichen Hydroxylgruppe - durch entsprechende Alkylierung einführt,

   un ddass man gegebenenfalls in einem so erhaltenen Steroid eine in 3-Stellung befindliche als Estergruppe oder als leicht spaltbare Äthergruppe funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe durch alkalische oder saure Hydrolyse in Freiheit setzt und/oder eine dort befindliche freie Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einem von einer Carbonsäure mit 1 - 18 C-Atomen abgeleiteten Säurehalogenid oder Säureanhydrid in eine   Acy1-    oxygruppe mit 1 bis 18 C-Atomen umwandelt oder durch Behandeln mit einem Chlorierungsmittel durch ein Chloratom ersetzt, und/oder dass man gegebenenfalls eine in 5,6-Stellung eines so erhaltenen Steroids vorhandene Doppelbindung mit Wasserstoff in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren hydriert, sowie gegebenenfalls ein so hergestelltes Steroid in ein Säureadditionssalz überführt.



   Der übersichtlichkeit halber sind im folgenden die für den Rest   R    möglichen Gruppen aufgeführt:  
EMI2.1     

Erfindungsgemäss werden z.B. die folgende Verbindungen erhalten (Nomenklatur nach Elsevier's Encyclopaedia of organic Chemistry, Elsevier-Verlag, 1954, Vol.



  14 S, S. 1355 S):    22-Oxa-25-aza-cholesterin, 20-Oxa-21,24-bis-nor-25-aza-cholesterin,      N-Äthyl-20-oxa-21    ,27-bis-nor-24-aza-cholesterin, N-Methyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-cholesterin,   N-Äthyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholesterin    20-Oxa-21 -nor-25-aza-cholesterin, 20-Aza-24-oxa-cholesterin, N-Äthyl-22-aza-24-nor-cholesterin,   22-Oxa-25-aza-cholestanol, 20-Oxa-21,24-bisnor-25-aza-cholestanol, N-Äthyl-2O-oxa-21 ,27-bis-nor-24-aza-cholestanol,    N-Methyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-cholestanol,   N-Äthyl-20-oxa-21    -nor-24-aza-cholestanol,   20-Oxa-21 -nor-25-aza-cholestanol,    20-Aza-24-oxa-cholestanol, N-Äthyl-22-aza-24-nor-cholestanol, sowie die in 3-Stellung veresterten Derivate dieser Cholesterin- und Cholestanolabkömmlinge, nämlich die Formiate, Acetate,

   Propionate, N-Butyrate, Isobutyrate, n   Valerat,      iso -Valerate,    Trimethylacetate, Capronate, Cyclopentylcarbonate, Önanthate, Caprylate, Pelagonate, Caprinate, Laurinate, Myristinate, Palmitate, Stearate, Undecylenate, Oleate, Cyclopentylacetate, Cyclopentylpropionate, Cyclohexylacetate, Cyclohexylpropionate, Benzoate, substituierte Benzoate, Phenylacetate, Phenylpropionate und Nicotinate;

   ferner    3-Chlor-22-oxa-25-aza-cholestan, 3-Chlor-20-oxa-21 ,24-bis-nor-25-aza-cholestan,    3-Chlor-N-äthyl-20-oxa-21   ,27-bis-nor-24-azacholestan,    3-Chlor-N-methyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-cholestan, 3 -Chlor-N-äthyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-cholestan, 3-Chlor-20-oxa-21 -nor-25-aza-cholestan,   3-Chlor-20-aza-24-oxa-cholestan, 3 -Chlor-N-äthyl-22-aza-24-nor-cholestan,

   3-Chlor-22-oxa-25-aza-5-dehydro-cholestan,    3-Chlor-20-oxa-21   ,24-bisnor-25 -aza-5-dehydro-cholestan,      3 -Chlor-N-äthyl-20-oxa-21,27-bis-nor-24-aza-5 -dehydrb     -cholestan,   3-Chlor-N-methyl-20-oxa-21-nor-24-aza-5-dehydro-     -cholestan,   3-Chlor-N-äthyl-20-oxa-21-nor-24-aza-5-dehydro-     -cholestan,   3-Chlor-20-oxa-21-nor-25-aza-5-dehydro-cholestan, 3-Chlor-20-aza-24-oxa-5-dehydro-cholestan, 3-Chlor-N-äthyl-22-aza-24-nor-5-dehydro-cholestan.   



   Wie einleitend gesagt, können alle tertiären Amine der obenbezeichneten Formel aus den zugrundeliegenden sekundären Aminen hergestellt werden, indem man den noch fehlenden Rest - gegebenenfalls nach intermediärem Schutz einer in 3-Stellung des Steroidrestes befindlichen Hydroxylgruppe - nach an sich üblichen Alkylierungsverfahren einführt. Beispielsweise können die Verbindungen mit einer Seitenkette R2 des Typs IV und V erhalten werden durch Behandlung der zugrunde liegenden   sekundären    24-Aza-steroide mit einem Isopropylhalogenid. Verbindungen mit einer Seitenkette   R2    des Typs I, II, IV und VI können erhalten werden durch Methylierung der zugrunde liegenden sekundären 24bzw. 25-Aza-steroide.

  Entsprechend können die Verbindungen mit einer Seitenkette   R    des Typs III und VIII aus den zugrunde liegenden sekundären 24-Aza-steroiden bzw. 22-Aza-steroiden durch Äthylierung bzw. Isobutylierung hergestellt werden. Die tertiären 20-Aza-steroide mit einer Seitenkette   R5    des Typs VII können hergestellt werden durch Behandlung der zugrunde liegenden sekundären 20-Aza-steroide mit einem   p-(Isoprop    oxy)-äthylhalogenid. Man kann auch zur Herstellung der erwünschten tertiären Steroidamine von entsprechenden sekundären aliphatischen Aminen ausgehen und diese mit einem geeigneten Steroidhalogenid alkylieren. Beispielsweise können die Verbindungen mit einer Seitenkette R2 des Typs I, II und VI erhalten werden aus Dimethylamin und den zugehörigen Steroid-23- bzw. -24 -halogeniden. 

  Analog sind die Steroide mit einer Seitenkette   R    des Typs III erhältlich durch Umsetzung von Diäthylamin mit einem entsprechenden Steroid-23-halo  genid. In analoger Weise sind Verbindungen mit einer Seitenkette   R3    des Typs IV und V erhältlich durch Behtndlung der zugrunde liegenden Steroid-23-halogenide mit N-Isopropyl-N-methyl-amin bzw. N-Isopropyl-N -äthyl-amin. Die Verbindungen mit einer Seitenkette   R3    des Typs VII sind erhältlich durch Umsetzung der zugrunde liegenden   Steroid- 1 7-halogenide    mit N-Methyl   -N--(isopropoxy-äthyl)-amin.    Die Verbindungen mit einer Seitenkette   R3    des Typs VIII können hergestellt werden durch Reaktion der zugrunde liegenden Steroid -20-halogenide mit N-Äthyl-N-isobutylamin.

  Für Alkylierungen der geschilderten Art verwendet man als organische Halogenide insbesondere die Bromide, Chloride und Jodide.



   Das sekundäre Amin wird zweckmässig im Überschuss angewendet. Zum Abfangen des gebildeten Halogenwasserstoffs kann man eine starke Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder auch Silbersalze, wie Alkalihydride oder Alkaliamide, zusetzen. Als Kondensationsmittel sind auch Neutralsalze und Ammoniumsalze geeignet, wie Lithiumbromid, Natriumbromid, Natriumnitrat, Ammoniumchlo   rid,    Calciumnitrat, Strontiumnitrat oder Kupfersalze.



  Falls man als organisches Halogenid ein Bromid oder Chlorid eingesetzt hat, kann die Umsetzung durch Zugabe von Natriumjodid oder Kaliumjodid beschleunigt werden, da die in diesem Falle intermediär gebildeten zugehörigen organischen Jodide schneller reagieren als die entsprechenden Bromide oder Chloride. Als Lösungsmittel für eine solche Alkylierung können z.B. Benzol, Toluol, Petroläther, Aceton oder Alkohol verwendet werden. In einzelnen Fällen kann auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden. Die erforderlichen Reaktionstemperaturen liegen in der Grössenordnung von -30 bis +1600C.



   Falls man für die Alkylierung als Reaktionskomponente einen reaktionsfähigen Ester, beispielsweise ein Halogenid oder einen p-Toluolsulfonsäureester eines Steroidalkohols verwendet, so ist als Besonderheit zu beachten, dass an dem Steroid-C-atom, das die reaktionsfähige Gruppe trägt, bei der Reaktion Waldensche Umkehr eintritt. Zur Herstellung von 20-Aza-verbindungen geht man daher von den reaktionsfähigen Estern des zugehörigen   17a--Hydroxy-steroids    aus.



   Man kann die Alkylierung auch so durchführen, dass man ein entsprechendes sekundäres Steroid- bzw. Isoalkyl-amin mit einer zugehörigen Carbonylverbindung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators umsetzt.



  Vorteilhaft arbeitet man so, dass man das sekundäre Amin und die Carbonylverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel löst und dann den Hydrierungskatalysator zusetzt. Als Lösungsmittel für diese Reaktion sind insbesondere niedere aliphatische Alkohole, wie z.B. Methanol und Äthanol, geeignet. Nach dieser Reaktion kann man beispielsweise die Verbindungen mit einer Seitenkette R2 des Typs IV und V aus den zugrunde liegenden sekundären Aminen durch Behandlung mit Wasserstoff und Aceton herstellen. Grundsätzlich kann diese Art der Alkylierung in allen denjenigen Variationen durchgeführt werden, wie sie im vorhergehenden bei der  normalen  Alkylierung geschildert sind, wobei jedoch anstelle des eingesetzten organischen Halogenids jeweils die entsprechende Carbonylverbindung zur Anwendung kommt.



   Ein weiteres zur Herstellung der erwünschten tertiären Amine anwendbares spezielles Alkylierungsverfahren besteht darin, die entsprechenden sekundären Steroid- bzw. Tsoalkyl-amine mit geeigneten   reaktionsfähi-.   



  gen Estern umzusetzen. Als Reaktionskomponente kommen somit nicht nur die Halogenide der eingangs erwähnten Art in Frage, die ja nur spezielle Ester (nämlich mit Halogenwasserstoffsäure) der entsprechenden zugrunde liegenden Alkohole darstellen, sondern auch andere reaktionsfähige Ester, wie beispielsweise solche der schwefligen Säure, der phosphorigen Säure, der Orthophosphorsäure, der Alkyl- bzw. Arylsulfonsäuren, der Schwefelsäure oder auch der 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure (siehe dazu Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Verlag Georg Thieme, Stuttgart 1957, Band XI/1, auf den Seiten 109 bis 111).



   Grundsätzlich können für die Herstellung der erwünschten tertiären Amine der eingangs bezeichneten Formel alle diejenigen Alkylierungsverfahren angewendet werden, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Verlag Georg Thieme, Stuttgart 1957, Band   XI/ 1,    auf den Seiten 108 bis 112 und 618 bis 639 beschrieben sind.



   Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide können in 3-Stellung entweder ein Chloratom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe besitzen.



  Die Hydroxylgruppe kann beispielsweise als Estergruppe oder als leicht spaltbare Äthergruppe (acetalartige Äthergruppe), z.B. als Tetrahydridopyranyläther- oder als   a-Äthoxyäthyläthergruppe    vorliegen. Enthält das Ausgangssteroid eine 5,6-Doppelbindung, so kann diese zusammen mit einer in 3-Stellung befindlichen Hydroxylgruppe als i-Steroidgruppierung vorliegen. Als Ausgangsmaterial kann also ein   3z,5j',-Cydo-6-ol-steroid    verwendet werden, bei dem die Hydroxylgruppe in 6-Stellung ebenfalls verestert oder veräthert sein kann.



   In   einem    nach der Erfindung erhaltenen Steroid, das in 3-Stellung eine funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe besitzt, kann letztere durch Hydrolyse in Freiheit gesetzt werden, die, falls es sich um eine Estergruppe handelt, alkalisch oder sauer, und falls es sich um eine Äther- oder i-Steroidgruppe handelt, in der Regel nur sauer durchgeführt wird. Für die alkalische Hydrolyse sind als Hydrolysierungsmittel besonders Alkalihydroxyde geeignet. Für die saure Hydrolyse sind als Hydrolysierungsmittel vorteilhaft alkoholische oder wässrig-alkoholische Mineralsäuren verwendbar.



   Eine in den erhaltenen tertiären Steroidaminen in 3 Stellung vorhandene bzw. in Freiheit gesetzte bzw. geschützte Hydroxylgruppe kann durch Umsetzung mit einem von einer Carbonsäure mit 1 - 18 C-Atomen abgeleiteten Säurehalogenid oder Säureanhydrid in eine Acyloxygruppe mit 1 bis 18 C-Atomen umgewandelt werden.



  Für die Veresterung sind insbesondere die Halogenide und Anhydride der im folgenden aufgezählten Säuren geeignet: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, n Buttersäure, Isobuttersäure. n-Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Cyclopentylcarbonsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Undecylensäure, Ölsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexylpropionsäure, Benzoe- und substituierte Benzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure und Nicotinsäure.

 

   Man kann ausserdem in den erhaltenen tertiären Aminen der eingangs bezeichneten Formel eine in 3 Stellung vorhandene freie Hydroxylgruppe durch Behandeln mit einem Chlorierungsmittel durch ein Chloratom ersetzen. Für eine solche Chlorierung verwendet man als Chlorierungsmittel zweckmässig Salzsäure, Thionylchlo  rid oder   Phosphorpentachlorid.    Man kann die 3-Hydroxysteroide auch in die Chloroformiate umwandeln und diese anschliessend thermisch zu den 3-Chlor-steroiden zersetzen. Zur Herstellung der 3-Chlorsteroide kann man auch von den entsprechenden i-Steroiden bzw. i-Steroid -6-äthern ausgehen und diese mit Salzsäure oder Acetylchlorid umsetzen. Auch aus den Steroid-3-äthern oder Steroid-3-sulfonsäureestern können durch Behandlung mit Salzsäure oder einem salzsauren Salz die zugehörigen Steroid-3-chlor-Verbindungen erhalten werden.

  Die Umsetzung wird vorteilhaft in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise Benzol, Dioxan, Pyridin usw., durchgeführt. Grundsätzlich kann die Chlorierung nach denjenigen Methoden durchgeführt werden, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Verlag Georg Thieme, Stuttgart, 4.



  Auflage (1962), Band V/3, auf den Seiten 760 bis 960 detailliert beschrieben sind.



   Falls ein nach der Erfindung erhaltenes Steroid in 5,6-Stellung eine Doppelbindung enthält, kann diese durch Hydrierung in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise feinverteiltem Palladium oder Platinoxyd in eine gesättigte Bindung umgewandelt werden. Als Lösungsmittel sind niedere Carbonsäuren, wie Essigsäure, oder Ester, wie Essigsäuremethyl- oder -äthylester, geeignet.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen tertiären Steroidamine können durch Behandlung mit Säuren in Säureadditionssalze umgewandelt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- od.



  mehrwertige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure,   Berusteinsäure,    Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure, usw. verwendet werden.



   Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten sekundären 20-Aza-cholesterin-derivate kann erfolgen durch Kondensation eines 17-Keto-steroids mit Methylamin und anschliessende Reduktion der 17(20) Doppelbindung (Darstellung analog belgischem Patent 586 621).



   Die Ausgangsverbindungen mit den Seitenketten -O
CH3
I   -(CH)2-NH-C1H3,      -O-(CET2)"-NH-C2H5.    -CH-O-(CH2)2 -NH2.   -O-(CH..,)e-NH2    und   -O-(CH,2)s-NH2    können wie folgt hergestellt werden. Man geht von   5-Androsten-30-      -ol-17-on    oder 5-Pregnen-3p-ol-20-on bzw. den in 5,6 Stellung gesättigten Derivaten aus und schützt die   3p-    Hydroxylgruppe durch Bildung des Tetrahydropyranyl   äthern    oder   oc-itthoxyäthyläthers.    Danach wird die Ketogruppe in 17- oder 20-Stellung mit einem komplexen Metallhydrid, Alkalimetall in Alkoholen oder mit Wasserstoff in alkoholischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Raney-Nickel in eine Hydroxylgruppe übergeführt.



  Die so erhaltenen, in 3-Stellung geschützten 17- oder 20-Alkohole werden mit dem erforderlichen   tn-Halogen-    carbonsäureester in Verbindungen mit einer Seitenkette   -O-(CH2)n      CO3R    (n = 1 oder 2, R = Kohlenwasserstoffrest) umgewandelt und mit dem erforderlichen   pn-    mären Amin in Säureamide mit einer Seitenkette -O   -(CH2)n-CO-NH-R,    worin R = H,   CH,    C2H5 oder   CH(CH3)2    und n = 1 oder 2 bedeuten, übergeführt.



  Letztere werden mit Lithiumtetrahydridoaluminat zu den obengenannten sekundären Aminen reduziert.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgem in der Humanmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten.



   Beispiel 1
7,2 g 20-Oxa-21-nor-24-aza-cholesterin, 6,3 g 90%ige Ameisensäure und   4,8 g    35%iges Formalin werden 16 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit 100 ccm Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Das rohe N -Methyl - 20 - oxa-21-nor-24-aza-cholesterin wird durch Chromatographie an alkalischem Aluminiumoxyd gereinigt. Aus Aceton F.   117-1190;      L;n20      510    (Chloro   form).   



   Beispiel 2
3,9 g 20-Oxa-21-nor-24-aza-cholesterin werden in 80   ccm    Äthanol mit 1,2 g Äthylbromid 5 Stunden unter   Rückfluss    zum Sieden erhitzt. Dann zieht man zur Trockne ab und reinigt das entstandene N-Äthyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-cholesterin durch Chromatographie an alkalischem Aluminiumoxyd. Aus Aceton F.   87 - 890;      [tz]D20      - 450    (Chloroform).



   Analog erhält man aus 22-Aza-24-nor-cholesterin bzw.   22-Aza-24-norcholestan-3p-ol    mit Äthylbromid: N -Äthyl-22-aza-24-nor-cholesterin, F.   140 - 1420    (Methanol);   [MiD20      +160      (Dioxan);    Hydrochlorid, F. 2540 (Zersetzung; aus Methanol/Äther); N-Äthyl-22-aza-24-nor -cholestan-3p-ol, F.   148 - 1500    (Methanol);   [oilD?O      + 660    (Chloroform); Hydrochlorid, F.   250- 2530      (Aceton);      LX]D2O    +170 (Chloroform).



   Beispiel 3
Zu einer Lösung von 1,5 g 20-Aza-24-oxa-cholesterin in 60 ml Äther werden 1,5 g trockenes Calciumcarbonat gegeben, dann unter Rühren   50ml    Thionylchlorid bei   10-150    zugetropft. Nach 5 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird zum Rückstand destilliert und dieser über basisches Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das   3,ss-Chlor-20-aza-24-oxa-5-cholestan    erhalten wird.

 

  Hydrochlorid, dargestellt in ätherischer Lösung mit ätherischer Salzsäure, nach Umkristallisation aus Chloroform/Äther F. 239 -   2400;      [D20 - 330    (Chloroform).



   Analog können   31ss-Chlor-20-oxa-21 -nor-25-aza-5-cholesten, 3-Chlor-20-oxa-21 ,24-bis-nor-25-aza-5-cholesten, 3-Chlor-N-äthyl-20-oxa-21 ,27-bis-nor-24-aza-5-     -cholesten,   31J-Chlor-N-methyl-20-oxa-21-nor-24-aza-5-cholesten    und   31-Chlor-N- thyl-20-oxa-21    -nor-24-aza-cholesten hergestellt werden.



   Beispiel 4
1,5 g N-Äthyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-cholesterin werden in einer Mischung aus 7,5 ml Pyridin und 7,5 ml Propionsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingegossen, das ausgefällte   N-Äthyl-20-oxa-21-nor-24-      -aza-cholesterin-3-propionat abgesaugt und aus Petrol äther umkristallisiert.



     PATENTANSPRUCH    I
Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen Cholestanderivaten der Formel
EMI5.1     
 worin R1 ein Chloratom, eine freie oder durch eine Äthergrup pe oder durch eine Acylgruppe mit 1 bis 18 C-Ato men geschützte Hydroxylgruppe und   R3    eine 22-Oxa- 25 - aza-, 20-   Oxa-21,24-bis-nor-25-aza-,   
N -Äthyl-20-oxa-21,27-bis-nor-24-aza-,   N - Methyl-2O-     -oxa-21 -nor-24-aza-,   N-Äthyl-20-oxa-21    -nor-24-aza-,    20-Oxa-21-nor-25-aza-,    20-Aza-24-oxa- oder N-Äthyl    -22-aza-24-nor-cholesterin-Seitenkette    bedeutet, sowie von 5,6-Dihydroderivaten oder Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in ein sekundäres Amin, das sich von dem tertiären Amin der obenbezeichneten Formel darin unterscheidet,

   dass es anstelle eines der mit dem tertiären Stickstoffatom verbundenen Reste ein Wasserstoffatom besitzt, oder in ein entsprechendes   3z,5z-Cyclo-6-ol-steroid    den noch fehlenden Rest - nach intermediärem Schutz einer gegebenenfalls in 3-Stellung des Steroidrestes befindlichen Hydroxylgruppe - durch entsprechende Alkylierung einführt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 3-Stellung des erhaltenen Steroids befindliche, als Estergruppe oder   Äthergruppe    geschützte Hydroxylgruppe durch alkalische oder saure Hydrolyse in Freiheit setzt.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 3-Stellung des erhaltenen Steroids befindliche freie Hydroxylgruppe durch   Um-    setzung mit einem von einer Carbonsäure mit 1 - 18 C Atomen abgeleiteten Säurehalogenid oder Säureanhydrid in eine Acyloxygruppe mit 1 bis 18 C-Atomen umwandelt.

 

   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 5,6-Stellung des erhaltenen Steroids vorhandene Doppelbindung mit Wasserstoff in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren hydriert.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Steroid in ein Säureadditionssalz überführt.



      PATENTANSPRUCH II   
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten   3 -Hydroxycholestanderivate    mit freier Hydroxygruppen in 3-Stellung zur Herstellung von entsprechenden 3-Chlor-cholestanderivaten durch Behandeln mit einem Chlorierungsmittel.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. -aza-cholesterin-3-propionat abgesaugt und aus Petrol äther umkristallisiert.
    PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen Cholestanderivaten der Formel EMI5.1 worin R1 ein Chloratom, eine freie oder durch eine Äthergrup pe oder durch eine Acylgruppe mit 1 bis 18 C-Ato men geschützte Hydroxylgruppe und R3 eine 22-Oxa- 25 - aza-, 20- Oxa-21,24-bis-nor-25-aza-, N -Äthyl-20-oxa-21,27-bis-nor-24-aza-, N - Methyl-2O- -oxa-21 -nor-24-aza-, N-Äthyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-, 20-Oxa-21-nor-25-aza-, 20-Aza-24-oxa- oder N-Äthyl -22-aza-24-nor-cholesterin-Seitenkette bedeutet, sowie von 5,6-Dihydroderivaten oder Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in ein sekundäres Amin, das sich von dem tertiären Amin der obenbezeichneten Formel darin unterscheidet,
    dass es anstelle eines der mit dem tertiären Stickstoffatom verbundenen Reste ein Wasserstoffatom besitzt, oder in ein entsprechendes 3z,5z-Cyclo-6-ol-steroid den noch fehlenden Rest - nach intermediärem Schutz einer gegebenenfalls in 3-Stellung des Steroidrestes befindlichen Hydroxylgruppe - durch entsprechende Alkylierung einführt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 3-Stellung des erhaltenen Steroids befindliche, als Estergruppe oder Äthergruppe geschützte Hydroxylgruppe durch alkalische oder saure Hydrolyse in Freiheit setzt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 3-Stellung des erhaltenen Steroids befindliche freie Hydroxylgruppe durch Um- setzung mit einem von einer Carbonsäure mit 1 - 18 C Atomen abgeleiteten Säurehalogenid oder Säureanhydrid in eine Acyloxygruppe mit 1 bis 18 C-Atomen umwandelt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 5,6-Stellung des erhaltenen Steroids vorhandene Doppelbindung mit Wasserstoff in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren hydriert.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Steroid in ein Säureadditionssalz überführt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten 3 -Hydroxycholestanderivate mit freier Hydroxygruppen in 3-Stellung zur Herstellung von entsprechenden 3-Chlor-cholestanderivaten durch Behandeln mit einem Chlorierungsmittel.
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