CH525228A - Verfahren zur Herstellung von Benzoxazocin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzoxazocin-Derivaten

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CH525228A
CH525228A CH280769A CH280769A CH525228A CH 525228 A CH525228 A CH 525228A CH 280769 A CH280769 A CH 280769A CH 280769 A CH280769 A CH 280769A CH 525228 A CH525228 A CH 525228A
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compound
hydrogen
hydroxyl
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CH280769A
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Kumar Razdan Raj
G Pars Harry
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Beecham Group Ltd
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Benzoxazocin-Derivaten   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   3,4,5,6-Tetrahydro-2,6-methano-2H- 1,5-    -benzoxazocin-Derivaten. Es handelt sich dabei um Verbindungen mit pharmacodynamischer Wirksamkeit, insbesondere mit solcher auf das zentrale Nervensystem, sowie das cardiovasculare System. Es handelt sich dabei um Verbindungen mit der Formel I
EMI1.1     
 sowie um deren Säureadditionssalze und N-Oxyde. In dieser Formel I ist R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl; R2 ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoff rest; R3 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter ali phatischer oder arylaliphatischer Kohlenwasserstoff rest; X Wasserstoff oder Hydroxyl.



   Das erfindungsgemäss durchführbare Verfahren wird nicht tangiert durch die Korrektheit der vorstehenden Formel, sowie der nachstehend angegebenen weiteren Formeln. Insbesondere soll durch diese Formeln keine Beschränkung auf spezifische tautomere Formen oder irgendwelche spezifischen Stereoisomeren oder geometrischen Isomeren erfolgen.



   Unter dem Ausdruck niederes Alkyl werden gerade oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste verstanden, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.Butyl, Amyl, Hexyl und dgl.



   Der im vorstehenden verwendete Ausdruck Kohlenwasserstoffrest schliesst gerade oder verzweigte gesättig ter oder ungesättigte Ketten sowie aliphatische und aromatische Ringe und die Kombination dieser Reste ein.



  So kann R2 z.B. bedeuten: Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl, Alkynyl, Aryl und Arylalkyl. Spezielle Beispiele sind Methyl, n-Amyl, sek.Butyl, Hexadecyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Allyl, Bentoyl, Styryl, Phenyläthyl und dgl.



   Mit dem Ausdruck aliphatische Kohlenwasserstoffreste werden gerade und verzweigte, gesättigte, ungesättigte und cyclische (3 bis 8 Kohlenstoffatome) Gruppen bezeichnet.   R5    kann insbesondere sein Methyl, Dimethylheptyl, Hexadecyl, Allyl, Cyclohexylmethyl und dgl.



   Wie in der Formel I angedeutet, können die Gruppen   R5    und X im Benzolring an verschiedenen Stellen stehen. So kann R3 z.B. die 8- oder 9-Stellung und X die 7- oder 10-Stellung im Benzolring besetzen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2     
 worin R4 eine den Hydroxylrest schützende Gruppe und Y Wasserstoff, Hydroxyl oder OR4 ist, mit einer Verbindung der Formel III
EMI1.3     
 worin   A-    ein Anion ist, umsetzt zu einer Verbindung der Formel IV  
EMI2.1     
 worauf man die so erhaltene Verbindung partiell hydriert zu Verbindungen der Formel V
EMI2.2     
 wobei die punktierten Linien beidseitig von R, im stickstoffhaltigen Heteroring die Lage je einer Doppelbindung der bei der Hydrierung entstandenen beiden Doppelbindungs-Isomeren angeben,

   wonach man in den so erhaltenen Verbindungen die die Hydroxylgruppen schützenden Reste R4 abspaltet und schliesslich aus den derart erhaltenen Verbindungen der Formel VI
EMI2.3     
 durch Behandeln mit einer starken Säure die Verbindungen der Formel I herstellt.



   Gegebenenfalls, kann der Rest   R3    durch Hydrogenolyse, z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators von Palladium auf Aktivkohle, in Wasserstoff übergeführt werden. Z.B. kann man auf diese Weise eine Verbindung der Formel I, deren R2-Rest eine Benzylgruppe darstellt, katalytisch zur entsprechenden NH Verbindung der Formel
EMI2.4     
 hydrieren.



   In Verbindungen der vorstehenden Formel lassen sich anstelle des Wasserstoffatoms der NH-Gruppe andere Reste R2 einführen, wie z.B. Acetyl-, Benzoyl- oder   Alkylreste.    Es kann dies z.B. dadurch geschehen, dass man die entsprechende Wasserstoffverbindung umsetzt mit Acetyl-, Benzoyl- oder Alkylhalogeniden.



   Auf diese Weise erhaltene Acylderivate, wie z.B. das Benzoylderivat, können zur entsprechenden Kohlenwasserstoffgruppe umgesetzt werden, durch Überführung der Carbonylgruppe in die Methylengruppe. So lässt sich z.B. die Benzoylgruppe auf diesem Wege in Benzyl verwandeln, was beispielsweise durch Reduktion mit Lithium-Aluminiumhydrid geschehen kann.



   Eine Verbindung der Formel VII lässt sich umsetzen mit einer Verbindung der Formel R2A, worin A ein mit Wasserstoff leicht reagierender Rest, wie Chlor, Brom oder Jod ist.



   Auf diese Weise kann der Wasserstoff in der NH Gruppe ersetzt werden durch eine andere Gruppe   R3.   



  Zweckmässig werden die dabei verwendeten Halogenide derart gewählt, dass das erwünschte tertiäre Amin entsteht und die Bildung quaternärer Salze vermieden wird, weswegen man vorteilhafterweise kein Methyljodid verwendet.



   In den vorstehend erwähnten Verbindungen der Formel VI
EMI2.5     
 bedeuten die beidseitig von R1 im stickstoffhaltigen Heteroring eingezeichneten Punkte, dass es sich dabei um ein Gemisch von Isomeren der Formeln
EMI2.6     
 handelt.



   Die bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel VI verwendeten Säuren können Mineralsäuren oder organische Säuren sein, wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfosäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wie z.B. beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Es bildet sich dabei ein Säureadditionssalz, aus welchem die freie Base gegebenenfalls durch Behandeln mit einer anderen Base hergestellt werden kann.  



   In den vorstehend erwähnten Verbindungen der Formel V
EMI3.1     
 bedeutet R4 einen die Hydroxygruppe schützenden Rest.



  Geeignete Reste dieser Art sind bekannt. R4 kann z.B.



  Methyl darstellen, in welchem Falle eine vorzugsweise anwendbare Methode zu dessen Überführung in die Hydroxylgruppe die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel   RsMgZ    ist, worin   R5    niederes Alkyl und Z Brom oder Jod ist. Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei erhöhter Temperatur in einem inerten Reaktionsmedium durchgeführt. Hernach wird hydrolysiert. Die Temperatur sollte dabei oberhalb 1000 und vorzugsweise zwischen 150 und 1600C liegen. Die Hydrolyse wird vorzugsweise mit verdünnter Säure durchgeführt.



   Im Falle, dass R4 den 2-Tetrahydropyranyl-Rest darstellt, lässt sich dieser Rest durch Behandeln mit Säure allein entfernen.



   Zur Herstellung von Verbindungen der Formel V durch partielle Hydrierung einer Verbindung der For   melIV   
EMI3.2     
 ist eine vorzugsweise anwendbare Methode die Reduktion mittels eines Alkaliborhydrids der allgemeinen Formel MBH4, worin M ein Alkalimetall ist. Man arbeitet dabei vorzugsweise in einem inerten Reaktionsmedium z.B. Methanol, Äthanol oder wässrigen Mischungen. Die Reaktion wird mit Vorteil durchgeführt bei leicht erhöhter Temperatur, d.h. z.B. unter Sieden am Rückfluss des eingesetzten Lösungsmittels. Zweckmässig verwendet man dabei eine Base, wie z.B. 2n Natronlauge zur Stabilisierung des Borhydrids.



   Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel IV geht man aus von einer Verbindung der Formel II
EMI3.3     
 welche man umsetzt mit einer Verbindung der Formel III
EMI3.4     
 wobei A1- vorzugsweise ein Anion wie Brom, Chlor oder Jod darstellt und R2 niederes Alkyl oder Aryl-niederalkyl, d.h. eine Gruppe die zur Bildung quaternärer Salze befähigt ist, bedeutet. Beispielsweise lässt sich hier die entsprechende Benzylverbindung verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt in einem inerten Reaktionsmedium, wie z.B. Äther.



   Die Verbindungen II und III können nach bekannten Methoden erhalten werden. So kann die Verbindung III z.B. hergestellt werden durch Umsetzung von 4-Niederalkyl-pyridin mit einem niederen Alkylhalogenid. Die Verbindung II kann z.B. hergestellt werden durch Umsetzung eines geeigneten Alkyllithiums, z.B. n-Butyllithium, mit einem Alkoxyresorcin, worin die Alkoxygruppe OR4 ist.



   Die Säureadditionssalze der Verbindungen I lassen sich nach bekannten Methoden herstellen, z.B. durch Umsetzung der freien Base mit einer geeigneten Säure.



  Falls die Verbindung für pharmazeutische Zwecke bestimmt ist, sollte selbstverständlich eine Säure verträglicher Art verwendet werden. Durch Auswahl der Säuren kann die physikalische Form die Löslichkeit oder der Geschmack des Salzes variiert werden. Beispiele solcher Säuren sind HCI, HBr, HI und Picrinsäure.



   N-Oxide von Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Behandeln mit geeigneten oxydierten Agentien, wie z.B. mit Wasserstoffperoxyd.



   Verschiedene Derivate der Hydroxyl-substituierten Verbindungen der Formel I lassen sich mit bekannten Methoden herstellen, z.B. durch Ersetzen des Wasserstoffs der Hydroxylgruppe mit veräthernden oder veresternden Substituenten, wie Acetyl, niederes Alkyl, Phosphat, Dialkylaminoalkyl und dgl.



   Die Verbindungen der Formel I haben sich als wirksam gegenüber dem zentralen Nervensystem und insbesondere als analgetisch wirksame Substanzen erwiesen.



  Es wurde dies nachgewiesen vermittels ihrer Wirksamkeit im D'Armour-Smith-Test nach perenteraler Verabreichung an Mäuse. Die Verbindungen der Formel VI zeigen ebenfalls CNS-Wirksamkeit.

 

   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden und werden zu diesem Zweck vorzugsweise pharmazeutischen Zubereitungen einverleibt, wobei sie entweder als einzige Agentien oder zusammen mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen verarbeitet werden können. Für die orale Verabreichung eignen sich Tabletten, Pillen, Pulver, Kapseln, Granalien, Suspensionen, Dispersionen, Lösungen oder Emulsionen, welche Verdünnungsmittel, Bindemittel, dispergierende Agentien, farbgebende Stoffe,   Überzugsstoffe,    Lösungsmittel, Verdickungsmittel od.



  andere geeignete pharmazeutische Zusätze enthalten können. Die Verbindungen lassen sich in einheitlichen Dosen in Tabletten oder Kapseln für orale Verabreichung einarbeiten, wobei sie verwendet werden können,  entweder für sich allein oder in Verbindung mit geeigneten Hilfsstoffen, wie Calciumcarbonat, Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Acaciaharz u. dgl. Man kann sie für die orale Verabreichung auch einarbeiten in wässrigem Alkohol und Glykol oder öligen Lösungen oder öl Wasser-Emulsionen in der für darartige pharmazeutische Präparate bekannten Art.



   Zur Injektion arbeitet man die Substanzen vorteilhafterweise ein in wässrige oder   nichtwässrige    Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeiten oder Gemischen solcher Flüssigkeiten, welche gegebenenfalls Bacteriostatika, Antioxidantien, Puffer, Substanzen, welche die Zubereitung isotonisch mit dem Blut machen, Verdickungsmittel, Emulgatoren oder geeignete andere pharmazeutische Zusätze enthalten. Derartige injizierbare Zubereitungen sollten sterilisiert werden und lassen sich in dieser Form mit einheitlichen Dosierungen als Ampullen herstellen, wie auch in Gefässe abfüllen, aus welchen die geeigneten Dosen entnommen werden können.

  Die Verbindungen lassen sich auch unter sterilen Bedingungen in Form von Salzen herstellen, woraus sich durch Auflösen in Wasser oder in einem physiologisch verträglichen Medium, wie einer Salzlösung intramuskulär injizierbare Zubereitungen erhalten lassen, die in Ampullen aufbewahrt werden können.



   Die molekulare Struktur der im vorstehenden aufgeführten Verbindungen wurde abgeklärt vermittels ihrer Untersuchungen mit Infrarot- Ultraviolett- und NMR Spektren, sowie Massenspektrometry, ihrer Umwandlungsprodukte und der Übereinstimmung berechneter und gefundener Werte bei der Elementaranalyse repräsentativer Proben.



   Beispiel I    1,2-Dihydro-2-(2,6-dimethoxyphenyl)-1 ,4-     -dimethylpyridin
24 g   1 ,4-Dimethylpyridiniumjodid,    hergestellt aus 14,4 g   SMethylpyridin    und 42,9 g Methyljodid in 200 ml Äther, wurden hinzugefügt zu 2,6-Dimethoxyphenyllithium, hergestellt aus 11,82 g n-Butyllithium und 21,4 g Dimethoxyresorcin, in 200 ml Äther. Die Lösung wurde 18 Stunden beiseite gestellt, und hernach 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nun mit Wasser zersetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 20,8 g   1,2-Dihydro-2-(2,6-dimethoxyphe-    nyl)-1,4-dimethylpyridin als rötliche Flüssigkeit zurückblieben. Die Substanz wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Beispiel verwendet.



   Beispiel 2    2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-1,4-dimethyl-1,2,5,6-       -tetrakydropyridin    und   2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-1,4-       -dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridlk   
Zu einer Lösung von 20,8 g 1 ,2-Dihydro-2-(2,6-di   methoxyphenyl)-1,4-dimethylpyridin,    hergestellt gemäss Beispiel 1, in 100 ml Methanol, enthaltend 50 ml 2n Natronlauge wurde 4,5 g Natriumborhydrid hinzugefügt und die Lösung bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt.



  Nachdem weiter eine Stunde lang am Rückfluss gekocht worden war, wurde die Lösung abgekühlt und mit Wasser zersetzt. Die wässrige Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure sauer gemacht und mit Äther extrahiert. Die erhaltene extrahierte Lösung wurde hernach alkalisch gemacht mit verdünnter Natronlauge und mehrere Male mit Wasser extrahiert. Eindampfen des Äthers ergab 16,3 g eines Gemisches der Tetrahydropyridine in Form einer dunkelgelben Flüssigkeit, m/e 247.



  Analyse für   C15H51NO5:   
Ber.: C 72,84 H 8,56 N 5,66
Gef.: C 72,70 H 8,60 N 6,08
Beispiel 3   2-(1,4-Dimethyl-1 ,2,5,6-tetrahydropyridinyl)-resorcin    und    2-(1 4-Dimethyl- 1,2,3, 6-tetrahydropyridinyl)-resorcin   
Zu einem Grignard-Reagens, hergestellt durch Vermischen von 2,4 g Magnesium und 14,3 g Methyljodid in 100 ml wasserfreiem Äther, wurden 2 g des Gemisches von   2 - (2,6 - Dimethoxyphenyl)-1,4-dimethyl-1,2,5,6-tetra-    hydropyridin und   2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-1.4-dimethyl-    -1,2,3,6-tetrahydropyridin gemäss Beispiel 2 in 40 ml Äther hinzugefügt. Das Gemisch wurde in einem Ölbad bei 150 bis 1600C 11/2 Stunden lang erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde hernach behandelt mit verdünnter Säure und Äther.

  Die ätherische Schicht wurde verworfen und die wässrige Schicht neutralisiert mit Natriumhydroxyd und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 0,8 g eines braunen Harzes zurückblieben. Dieses Harz wurde chromatographiert an einer Kolonne von 30 g Silicagel. Eluieren mit Chloroform ergab 0,6 g eines Gemisches von   2-(1A-Dimethyl-l ,2,5,6-tetrahydro-2-pyridi-    nyl)-resorcin und   2-(1,4-Dimethyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-    -pyridinyl)-resorcin. Das NMR-Spektrum in   CDCl5    bestätigte die angenommenen Strukturen. Die Substanz ergab einen positiven   Ferrichlorid-Test    und war löslich in verdünnter Natronlauge. Die so hergestellte Substanz wurde ohne weitere Reinigung im folgenden Schritt verwendet.



   Beispiel 4   
2,5-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2,6-methano-  -2H-1 5- benzoxazocin-7-ol   
Eine Lösung von 0,4 g eines Gemisches aus 2-(1,4-Di   methyl-l ,2,5,6-tetrahydro-2-pyridinyl) -resorcin    u. 2-(1,4   -Dimethyl-l ,2,3,6-tetrahydro-2-pyridinyl)-resorcin    in 100 ml konzentrierter Salzsäure wurde eine Stunde lang auf dem Wasserbad gekocht. Die Lösung wurde abgekühlt und neutralisiert bis zum pH-Wert 7 mit 10%iger Natronlauge und hernach 2mal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 0,38 g eines braunen Harzes zurückblieben. Dieses Harz wurde an einer Kolonne von 20 g Silicagel chromatographiert und eluiert mit Chloroform, Chloroform/Methanol und schliesslich mit Methanol. 

  Das Methanoleluat wurde aufgefangen und eingedampft und hinterliess 0,18 g von Benzoxazocin als einen dunkelbraunen Schaum. m/e 219.



  Analyse für   Cl3H17NO2H2O:   
Ber.: C 65,80 H 8,07 N 5,90
Gef.: C 65,74 H 7,61 N 5,86
Das NMR-Spektrum in   CDC13    bestätigte die angenommene Struktur. Die Substanz zeigte Ultraviolettab   sorption bei 280 my, X      AAmaXH    = 2000.  



   Beispiel S    2 Tolyloxy)-tetrahydropyran   
EMI5.1     

54g = 0,5 Mol P-Cresol wurden tropfenweise zu einem Gemisch von 90 ml = 1 Mol Dihydropyran und mehreren Tropfen konzentrierter Salzsäure bei 15 bis 250 unter Rühren hinzugefügt. Nach vollendeter Zugabe wurde das Gemisch 2 bis 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend mit Äther extra hiert. Der Ätherextrakt wurde gewaschen mit 10%iger Natronlauge, Wasser, gesättigter wässriger Salzlösung und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Destillation des Produktes ergab 60,3 g = 62,5% Ausbeute an 2-(p-Tolyloxy)-tetrahydro   pyran. Sdp. 98 bis 1000/2 - 3 mm, nD25 = 1,5148. Aus-    serdem wurde ein Vorlauf von 11,2g abgeschieden bei 86 bis 980/1 mm,   nD25    = 1,5050.



   Beispiel 6    1-Benzyl-2-(2-hydrnxy-5-methyl)-4-methyl-1,2,5,6-      4etrahydropyridin    und   2-(2-Hydroxy-S-methyl)- 1 - benzyl-       -4-methyl-1 ,2,3,6-tetrshydropyrigin   
EMI5.2     

Eine Lösung von   9,6 g    = 0,050 Mol der Pyranyl Verbindung gemäss Beispiel 5 in 30 ml trockenem Äther wurde tropfenweise zu einer Lösung von 20 ml = 0,047 Mol (22   Gew.z%;    2,35 M in Hexan) von n-Butyllithium in einem gleichen Volumen Äther hinzugefügt. Das Gemisch wurde 32 Stunden lang am Rückfluss gekocht.



   Gleichzeitig wurden 40g = 0,234 Mol Benzylbromid in 30 ml trockenem Äther tropfenweise zu 10,5 g = 0,112 Mol 4-Picolin in einem gleichen Volumen Äther hinzugegeben. Das quaternäre Salz fiel langsam aus und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das quaternäre N-Benzylsalz wurde abfiltriert, gründlich mit Äther gewaschen und getrocknet. Das Salz wurde auf einmal zu dem Lithiumadduct bei Eistemperatur hinzugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde anschliessend 45 Minuten lang am Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei ein dunkles viskoses öl zurückblieb. Das öl wurde in einem Gemisch von 120 ml Methanol und 40 ml 2n Natronlauge gelöst.

  Hernach wurden auf einmal   3,2 g    = 0,085 Mol Natriumborhydrid hinzugefügt und das Gemisch auf 55 bis 600 2 Stunden lang erwärmt. Nachdem über Nacht bei   Zim    mertemperatur gerührt worden war, wurde die Lösung 45 Minuten lang am Rückfluss gekocht, abgekühlt und die löslichen Anteile unter vermindertem Druck abgetrieben. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde hernach mit Salzsäure   1:1    extrahiert und die saure Lösung weiterhin mit Äther extrahiert, um neutrale Fraktionen zu entfernen. Die saure Lösung wurde 10 bis 15 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und ein gleiches Volumen mit Chloroform zu ihr hinzugegeben.



  Das Gemisch wurde auf den pH-Wert 4 bis 5 mit wässriger Natronlauge eingestellt und hernach auf pH-Wert 8 mit festem Kaliumbicarbonat gebracht. Die Chloroformlösung wurde abgetrennt, gewaschen mit wässrigem Kaliumbicarbonat und Wasser und schliesslich getrocknet. Die schwarze Lösung wurde filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei   5,3 g    = 28% Ausbeute eines schwarzen viskosen öls zurückblieben. Das Rohprodukt wurde durch eine Kieselsäurekolonne von 2,5 X 35 cm mit Chloroform hindurchlaufen gelassen und ergab 2,8 g = 15% Ausbeute des erwünschten Produktes als viskoses gelbes öl. Das NMR-Spektrum in   CDCl3    bestätigte die angenommene Struktur.



   Beispiel 7   
5-Benzyl-2,8-dimethyl -3,4,5,6-tetrahydro-2,6-  -methano-2H-1 5- benzoxazocin   
EMI5.3     

Ein Gemisch von 2,3 g = 0,0078 Mol des gemäss Beispiel 6 hergestellten Produktes und   30ml    konzentrierter Salzsäure wurde in einem verschlossenen Glasrohr 2 Stunden lang auf   1 100C    erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und ein gleiches Volumen Chloroform hinzugegeben. Das Gemisch aus Säure und Chloroform wurde mit wässriger Natronlauge basisch gemacht und die Chloroformlösung abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die organische Lösung wurde filtriert, zur Trockne eingedampft und ergab 2,3 g = 100% Ausbeute eines rohen dunklen Harzes.

  Eine kleine Probe dieser Substanz im Gewicht von   500 mag    wurde durch eine Kieselsäure-Kolonne von 18 X   300ml    mit Chloroform hindurchlaufen gelassen und ergab   200mg    (50%) des erwünschten Produktes. Das NMR-Spektrum in   CDCls    bestätigte die angenommene Struktur.  



   Beispiel 8    2,8-Dimethyt-3,4,5,6-tetrahydro-2,6-methano-2H-  -1,5-benzoxazocin   
EMI6.1     

Eine Lösung von 1,13g = 0,0038 Mol des rohen benzylierten Produktes gemäss Beispiel 7 in einem Gemisch von 100 ml absolutem Alkohol und 20 ml Eisessig wurde mit 0,5 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle bei einem Wasserstoffdruck von 4 Atm. über Nacht geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, geschüttelt mit wässrigem Kaliumdicarbonat, gewaschen mit Wasser, getrocknet und eingedampft, wobei 0,58 g = 75% Ausbeute einer harzartigen festen Substanz zurückblieben. Umkristallisieren aus Cyclohexan ergab das gewünschte Produkt als hellgelbe Kristalle.



  Smp. 104 bis 104,50. Sublimation des Rohmaterials lieferte eine farblose kristalline feste Substanz im Temperaturbereich von 40 bis 700 bei ungefähr 0,1 mm Druck, Smp. 105 bis 105,50. Die Gesamtausbeute des Endproduktes aus dem Pyranyl-p-cresol war 7,5%.



  Analyse für   C13H17NO:   
Ber.: C 76,81 H 8,43 N 6,89
Gef.: C 77,13 H 8,33 N 6,81
Das NMR-Spektrum in   CDCl2    bestätigte die angenommene Struktur.



   Das derart erhaltene Produkt wurde umgesetzt mit Benzoyl-chlorid in wässriger Natronlauge und ergab das N-Benzoyl-Derivat, welches zum N-Benzoyl-Derivat vermittels Lithium-Aluminiumhydrid in Äther reduziert wurde.



   Beispiel 9    6-(Tetrahyd ro-2 - pyrsnyloxy)-o-cresol   
EMI6.2     

62 g = 0,5 Mol festes 3-Methylcatechin wurde unter Kühlen zu   180ml    Dihydropyran, welches wenige Tropfen konzentrierter Salzsäure enthielt, hinzugefügt. Das Gemisch wurde hernach bei Zimmertemperatur 2 bis 3 Stunden lang gerührt, anschliessend gelöst in Äther und die ätherische Lösung mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde die ätherische Lösung eingedampft und der Rückstand destilliert.



  Erhalten wurden 50 g = 48% Ausbeute einer farblosen Flüssigkeit vom Sdp. 125 bis 1300/1 bis 2 mm.   und26    = 1,5230.



   Beispiel 10   
1-Benzyl-2-(2,3-dihydroxy-4-methyl)-4-methyl-1 2,5,6-  - tetrahydropyridin und l-Benzyl-2-(2,3-dikydroxy-4-  -methyl)-4-methyl- 1 ,2,3,6-tetrahydropyridin   
EMI6.3     

Ein Gemisch von 10,4g = 0,05 Mol des Pyranyl Derivats gemäss Beispiel 9, 40 ml = 0,095 Mol (22 Gew.-%; 2,35 M) n-Butyllithium in Hexan und   100ml    trockenen Äther wurden 16 Stunden lang am Rückfluss gekocht.



   Gleichzeitig wurde eine Lösung von 40g = 0,234 Mol Benzylbromid in 30 ml trockenem Äther tropfenweise zu 10,5 g = 0,112 Mol 4-Picolin in einem gleichen Volumen Äther hinzugefügt und das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das quaternäre Salz wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und auf einmal zu dem Lithiumderivat hinzugefügt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 30 Stunden lang gerührt. Nun wurde Wasser hinzugegeben und die ätherische Lösung abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Lösungen wurden getrocknet und eingedampft, wobei 5,2 g = 33% eines schwarzen öls zurückblieben.



   Eine Lösung von 4,7 g = 0,015 Mol des rohen öls in   90ml    Methanol und   40ml    2N Natronlauge wurde behandelt mit 3,2 g = 0,085 Mol Natriumborhydrid und das Gemisch bei Zimmertemperatur einige Minuten lang gerührt und hernach auf 55 bis 650C während 2 Stunden erwärmt. Anschliessend wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und schliesslich eine Stunde lang am Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde zur Entfernung flüchtiger Anteile angedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Das rohe Gemisch wurde extrahiert mit Äther und die ätherische Lösung extrahiert mit 1:1 Salzsäure. Die saure Lösung wurde mit Äther extrahiert zur Entfernung neutraler Anteile und hernach auf dem   Dampfbad    mehrere Minuten lang erwärmt. 

  Nun wurde zur abgekühlten sauren Lösung Chloroform hinzugefügt und das Gemisch auf den pH Wert 4,5 mit wässrigem Alkali eingestellt und hernach mit festem Kaliumbicarbonat auf den pH-Wert 8. Die Chloroformlösung wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit mehr Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurde 2 bis 3mal mit wässrigem Kaliumbicarbonat geschüttelt, dann mit Wasser und schliesslich getrocknet. Filtration und Eindampfen der Lösung ergaben 2,5 g = 16,5% eines schwarzen Harzes.



  Die gesamte Menge dieser Substanz wurde durch eine Kieselsäure-Kolonne mit 1% Methanol in Chloroform hindurchgeschickt und ergab 0,89 g = 6,5% einer viskösen gelben harzartigen Substanz. Die Struktur dieser   Substanz wurde bestätigt mittels NMR- und Infrarot Spektrum.



   Beispiel 11   
S-Benzyl-2,9-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydrt2,6-  -nreturo-2H-1,5- benzoxazocin-10-ol   
EMI7.1     

Die gesamte so erhaltene Substanz wurde erwärmt in 20 ml konzentrierter Salzsäure während 21/2 bis 3 Stunden in einem verschlossenen Glasrohr auf 1100.



  Anschliessend wurde abgekühlt, verdünnt mit Wasser und mit Chloroform. Das Gemisch wurde mit 55 ml 2N Natronlauge auf den pH-Wert von 5 gebracht und hernach mit festem Kaliumbicarbonat auf den pH-Wert von 8. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, geschüttelt mit mehr wässrigem Bicarbonat, dann mit Wasser und schliesslich getrocknet. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und das schwarze viskose öl durch eine Silicagel-Kolonne von 25 bis 3,5 cm unter Verwendung von Chloroform hindurchgeschickt. Nachdem 700 bis   800ml    Eluat gesammelt worden waren, wurde ein Anteil in den nächsten 200 ml des Eluats gewonnen, der 0,2 bis 0,4 g = 1 bis 3% Gesamtausbeute der gewünschten Verbindung, ergab. Die NMR- und Infrarot Spektren bestätigten die angenommene Struktur.



   Beispiel 12
Eine Verbindung der Formel
EMI7.2     
 wurde entsprechend den in den Beispielen 8 bis 11 angegebenen Arbeitsweisen unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.



   Der Smp. betrug 169 bis 1710.



   Beispiel 13
EMI7.3     
 wurde hergestellt gemäss einem Verfahren, wie es in den Beispielen 9 bis 11 beschrieben wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien.

 

   Das erhaltene Produkt zeigte einen Smp. von 185 bis 1870C.



   PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Benzoxazocin-Derivaten der Formel (I)
EMI7.4     
 und ihrer Säureadditionssalze, wobei in obiger Formel R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl; R2 ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoff rest; R3 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter ali phatischer oder arylaliphatischer Kohlenwasserstoff rest; X Wasserstoff oder Hydroxyl, ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
EMI7.5     
 worin R4 eine den Hydroxylrest schützende Gruppe und Y Wasserstoff, Hydroxyl oder   OR    ist, mit einer Verbindung der Formel (III)
EMI7.6     
 worin A1- ein Anion ist, umsetzt zu einer Verbindung der Formel (IV)
EMI7.7     
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Substanz wurde bestätigt mittels NMR- und Infrarot Spektrum.
    Beispiel 11 S-Benzyl-2,9-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydrt2,6- -nreturo-2H-1,5- benzoxazocin-10-ol EMI7.1 Die gesamte so erhaltene Substanz wurde erwärmt in 20 ml konzentrierter Salzsäure während 21/2 bis 3 Stunden in einem verschlossenen Glasrohr auf 1100.
    Anschliessend wurde abgekühlt, verdünnt mit Wasser und mit Chloroform. Das Gemisch wurde mit 55 ml 2N Natronlauge auf den pH-Wert von 5 gebracht und hernach mit festem Kaliumbicarbonat auf den pH-Wert von 8. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, geschüttelt mit mehr wässrigem Bicarbonat, dann mit Wasser und schliesslich getrocknet. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und das schwarze viskose öl durch eine Silicagel-Kolonne von 25 bis 3,5 cm unter Verwendung von Chloroform hindurchgeschickt. Nachdem 700 bis 800ml Eluat gesammelt worden waren, wurde ein Anteil in den nächsten 200 ml des Eluats gewonnen, der 0,2 bis 0,4 g = 1 bis 3% Gesamtausbeute der gewünschten Verbindung, ergab. Die NMR- und Infrarot Spektren bestätigten die angenommene Struktur.
    Beispiel 12 Eine Verbindung der Formel EMI7.2 wurde entsprechend den in den Beispielen 8 bis 11 angegebenen Arbeitsweisen unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
    Der Smp. betrug 169 bis 1710.
    Beispiel 13 EMI7.3 wurde hergestellt gemäss einem Verfahren, wie es in den Beispielen 9 bis 11 beschrieben wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien.
    Das erhaltene Produkt zeigte einen Smp. von 185 bis 1870C.
    PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Benzoxazocin-Derivaten der Formel (I) EMI7.4 und ihrer Säureadditionssalze, wobei in obiger Formel R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl; R2 ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoff rest; R3 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter ali phatischer oder arylaliphatischer Kohlenwasserstoff rest; X Wasserstoff oder Hydroxyl, ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) EMI7.5 worin R4 eine den Hydroxylrest schützende Gruppe und Y Wasserstoff, Hydroxyl oder OR ist, mit einer Verbindung der Formel (III) EMI7.6 worin A1- ein Anion ist, umsetzt zu einer Verbindung der Formel (IV) EMI7.7
    worauf man die so erhaltene Verbindung partiell hydriert zu Verbindungen der Formel (V) EMI8.1 wobei die punktierten Linien im stickstoffhaltigen Heteroring die Lage einer Doppelbindung in 3- bzw. 4-Stellung in den bei der Hydrierung entstandenen beiden Doppelbindungs-Isomeren angeben, wonach man in den so erhaltenen Verbindungen die die Hydroxylgruppen schützenden Reste R4 abspaltet und schliesslich aus den derart erhaltenen Verbindungen der Formel (VI) EMI8.2 durch Behandeln mit einer starken Säure die Verbindungen der Formel I herstellt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (III) ausgeht, worin A1- das Chlor-, Brom- oder Jodion und R2 niederes Alkyl oder Aryl-Niederalkyl darstellen.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die partielle Hydrierung der Verbindung der Formel (1V) mit einem Alkalibortetrahydrid durchführt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Überführung der OR4-Reste in Hydroxylgruppen die Verbindungen der Formel (V), in welchen R vorzugsweise niederes Alkyl bedeutet, mit einer Grignardverbindung der Formel R5MgZ, worin R5 niederes Alkyl und Z Brom oder Jod ist, bei erhöhter Temperatur umsetzt und anschliessend hydrolysiert.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Überführung der OR4-Reste in Hydroxylgruppen die Verbindungen der Formel (V), in welcher R4 vorzugsweise die 2-Tetrahydropyranylgruppe bedeutet, mit Säure behandelt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel (1), worin X die Hydroxylgruppe ist, die letztere verestert oder veräthert.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I) in ein entsprechendes Säureadditionssalz überführt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I hergestellten Benzoxazocin-Derivate zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI8.3 durch Hydrogenolyse des Restes R2 in Verbindungen der Formel I.
    UNTERANSPRÜCHE 7. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse katalytisch mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle durchführt.
    8. Verwendung gemäss Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Benzylverbindung katalytisch hydriert.
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