Neue Röntgenkontrastniittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Röntgenkontrastmittel, welche als schattengebende Komponenten die neuen Tetrajod-terephthalsäure-mono-amide der allgemeinen Formel 1,
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worin
R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest und
R' Wasserstoff, einen Alkyl-, einen Mono- oder Di-hydroxyalkylrest oder
R und R' zusammen mit dem Stickstoff einen heterozyklischen Ring bedeuten, oder deren wasserlösliche, pharmazeutisch geeignete, wenig toxische Metall- und Aminsalze enthalten.
Typische Beispiele für das Radikal
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sind:
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Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer leicht wasserlöslichen Metall- oder Aminsalze ver wendet.
Als Metallsalze kommen in Betracht: Die Natrium- und Lithiumsalze, ev. mit einem geringen Zusatz von Calciumund/oder Magnesium-ionen; als Aminsalze vorzugsweise Alkanolaminsalze, wie Polyhydroxy-alkylaminsalze, beispielsweise die N-Methylglukamin- oder Diäthanolaminsalze.
Es können auch Mischungen von Aminsalzen und von Amin- und Metallsalzen verwendet werden.
Die vorliegenden neuen Tetrajod-tere-phthalsäure-monoamide sind sehr viel besser verträglich als die vorbekannten, bereits zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel vorgeschlagenen Tetraj od-ortho-phthalsäure-mono-amide. (Amerikanische Patentschrift Nr. 3 014 033, deutsche Patentschrift Nr. 1 112 251).
Die folgende Tabelle zeigt eine Gegenüberstellung der massgebenden pharmakologischen Eigenschaften der erfin dungsgemässen Verbindungen A-E mit der strukturell nächstliegenden vorbekannten Verbindung F.
Es bedeuten: A. Tetrajod-tere-phahalsäure-mono-ss-hydroxyäthyl-amid (Beispiel 1) B. Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-ss-hydroxypropyl-amid
Beispiel 2) C. Tetrajod-tere-phthalsäure-monoss,y-dihydroxypropyl amid (Beispiel 3) D. Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-(N-methyl-N-ss-hydroxy- äthyl)-amid (Beispiel 4) E. Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-(N,N-bis-lss-hydroxy- äthyl])-amid (Beispiel 5) F. Tetrajod-ortho-phthalsäure-mono-ss -hydroxyäthyl- amid (US-Patentschrift Nr. 3 014 033; deutsche Patentschrift Nr.1112251)
Toxizität Harnausscheidung des Kontrast
DL 50 mittels nach 3 Std. in % der Verbindung intravenös i. v.
Dosis von 100 mg/kg mg/kg Maus (Kaninchen)
A 6200 63 /66
B 4100 79 1 81
C 7200 82
D 4100 62
E 4900 66 F 700 43 / 57 / 66
Die vorbekannten Tetrajod-ortho-phthalsäure-mono- amide weisen ausserdem den Nachteil auf, dass nur die am Amid-Stickstoff disubstituierten, weniger harngängigen Verbindungen stabil sind, während die theoretisch an sich harngängigeren und besser verträglichen am Amid-Stickstoff monosubstituierten Verbindungen sich spontan in die sehr schwer löslichen Imide umwandeln
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und daher als Röntgenkontrastmittel zur Injektion ganz ungeeignet sind.
Die neuen Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-amide weisen diese Nachteile nicht auf. Sie sind sehr gut verträglich und ausserordentlich stabil. Ihre Salzlösungen lassen sich ohne nachweisbare Zersetzung sterilisieren. Nach intravenöser Verabreichung werden sie ziemlich rasch durch die Nieren ausgeschieden.
Die besonders bevorzugte schattengebende Komponente ist das Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-ss,y-dihydroxypropylamid der Formel II
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bzw. dessen Salze.
Die Herstellung der neuen Röntgenkontrastmittel gemäss vorliegender Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man Tetrajod-tere-phthalsäure oder vorzugsweise ein reaktives Säure-derivat derselben mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel III
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worin
R" Wasserstoff, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest und
R"' einen Alkyl-, einen Mono- oder Di-hydroxyalkylrest oder
R" und R"' zusammen mit dem Stickstoff einen heterozyklischen Ring bedeuten, umsetzt, die Verbindung der Formel I isoliert und diese schattengebende Komponente in eine zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel geeignete, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet durch Mischen mit einem oder mehreren Ingredienzien.
Für diese Umsetzung mit einem Amin der Formel III kommen als geeignete reaktive Säure-derivate der Tetrajod tere-phthalsäure vorzugsweise in Betracht: deren Anhydride mit anorganischen und organischen Säuren, wie beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren (Tetrajod-tere-phthaloyldi-chlorid, -di-bromid, -di-jodid), mit Phosphorsäuren (z.B.
Tetrajod-tere-phthaloyl-di-phosphite), mit Carbonsäuren (z.B. 1,4-Bis-(acyloxycarbonyl)-2,3 ,5,6-tetrajod-benzole) oder mit Kohlensäure-halb-estern (z.B. 1,4-Bis-(alkoxy carbonyloxycarbonyl) -2,3 ,5 ,6 -tetraj od-b enzole).
Gewöhnlich setzt man Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid mit einem Amin der Formel III um, verseift das erhaltene Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-amid-mono-chlorid (4 Chloroformyl-2,3,5,6-tetrajod-benzoyl-amin) zum Tetrajodtere-phthalsäure-mono-amid und trennt dieses durch Salzbildung vom Nebenprodukt, dem Tetrajod-tere-phthalsäuredi-amid, ab.
Eine besonders vorteilhafte Ausführung dieses Verfahrens besteht darin, dass man das rohe Reaktionsgemisch, welches neben dem Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-amid-monochlorid noch geringe Mengen Tetrajod-tere-phthalsäure-di amid und unverändertes Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid enthält, mit konzentrierter Schwefelsäure und einem iner ten Lösungsmittel, wie etwa Chloroform, behandelt, wobei das Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid vom inerten Lösungsmittel gelöst wird. Das Tetraj od-tere-phthalsäure-mono- amid-mono-chlorid wird verseift.
Das entstehende Tetrajodtere-phthalsäure-mono-amid und das Tetrajod-tere-phthalsäure-di-amid werden durch die konzentrierte Schwefelsäure in ihre in Schwefelsäure löslichen Kationen-säuren übergeführt:
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Nach dem Abtrennen des inerten Lösungsmittels wird die konzentrierte Schwefelsäure-Lösung auf Eis gegossen, wobei die Kationen-säuren verseift und die Amide ausgefällt werden.
Das Diamid lässt sich nun aufgrund seiner Unlöslichkeit in wässerigen Basen vom Mono-amid trennen. Das Monoamid ist in wässerigen Basen löslich und wird nach dem Filtrieren seiner Salz-Lösung durch Ansäuern in reiner Form erhalten.
In vielen Fällen lässt sich die Schwefelsäure auch durch Alkalien ersetzen.
Substanzbeispiele
Zwischen- und Endprodukte treten zum Teil in zwei oder sogar mehrere geometrisch isomeren Formen auf.
Beispiel 1 4-N-ss-Hydroxyäthyl-carbamoyl-2,3 ,5,6-tetrajod-benzoesäure (Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-ss-hydroxyäthyl-amid)
141,1 g (0,2 Mol) Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid werden in etwa 400 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von 26,8 g (0,44 Mol) ss Aminoäthanol versetzt. Unter exothermer Reaktion tritt völlige Auflösung des Säurechlorides ein. Durch Kühlen mit Eiswasser wird die Temperatur auf etwa 20O C gehalten.
Nach 20 bis 30 Minuten Reaktionszeit wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser, enthaltend 250 ml 2n Salzsäure, gegossen.
Die Ausfällung wird nach 2stündigem Stehenlassen abgenutscht und im Vakuum bei 0-10 C getrocknet.
Das trockene rohe Produkt wird in Chloroform aufgeschlämmt, mit 220 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und im Wasserbad bei 50-60 C suspendiert und in Lösung gebracht: Starke HC1-Gasentwicklung. Die Chloroform Phase wird abgetrennt. Aus dem Chloroform-Extrakt kann nicht umgesetztes Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid zurückgewonnen werden.
Die Schwefelsäure-Lösung wird in 800-900 ml Wasser eingerührt. Die entstehende Suspension wird kurz auf Siedetemperatur erwärmt (Modifikationsänderung), auf 10 C abgekühlt, genutscht oder zentrifugiert und mit Wasser gewaschen.
Der Rückstand wird in ¯ 500 ml Wasser aufgeschlämmt und mit 40 ml 10n Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Das Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-ss-hydroxyäthyl-amid geht als Na-Salz in Lösung, das Nebenprodukt - Tetrajod-tere phthalsäure-bis-65-hydroxyäthyl-amid) - bleibt ungelöst und wird abzentrifugiert.
Die überstehende Lösung wird klarfiltriert und mit einer Mineralsäure angesäuert, wobei das gewünschte Produkt ausfällt. Dieses wird abgetrennt, getrocknet und aus heissem Methanol oder Methylcellosolve durch Zusatz von Wasser kristallisiert.
Ausbeute: 5040 g 4-Nss-Hydroxyäthyl-carbamoyl 2,3,5 ,6-tetrajod-benzoesäure.
Elementaranalyse: berechnet für C10H7J4NO4 H2O C: ber.: 16,43 gef.: 16,69% J: ber.: 69,47 gef.: 69,85%
Schmelzpunkt: 275-278 C (Zersetzung).
Löslichkeiten: Sehr wenig löslich in Wasser, löslich in heissem Methanol, Äthanol und Isopropanol, leicht löslich in siedendem Äthylacetat und Eisessig.
Salze: Na-Salz: zu 10 g/100 ml Wasser, N-Methylglukaminsalz: -L70 g/100 ml Wasser.
Dünnschichtchromatogramm: Fliessmittel: Aceton/ Chloroform/Eisessig = 5:4:1, Rf = 0,49.
Beispiel 2 4-N-ss-Hydroxypropyl-carbamoyl-2,3,5,6-tetrajod- benzoesäure (Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-ss- hydroxypropyl-amid)
50 g Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid suspendiert in 500 ml Dimethylformamid werden mit 11,71 g 2-Hydroxypropyl-amin in 200 ml Dimethylformamid versetzt und während 20-30 Minuten bei etwa 20 C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aufgearbeitet.
Elementaranalyse: berechnet für C11H9J4NO4 C: ber.: 18,18 gef.: 18,31% J: ber.: 69,85 gef.: 69,84% Schmelzpunkt: t2200 C (Zersetzung).
Löslichkeiten: Sehr wenig löslich in Wasser, Alkyläthern und Chloroform, löslich in niedrigen Alkoholen, leicht löslich in siedenden Alkoholen.
Salze: Natrium-Salz: ¯70 g/100 ml Wasser, N-Methylglukamin-Salz: 70 g/100 ml Wasser.
Dünnschichtchromatogramm: Fliessmittel: Aceton/ Chloroform/Eisessig = 5 :4:1, Rf ru = 0,65.
Beispiel 3 4-N-ss,y-Dihydroxypropyl-carbamoyl-2,3,5,6-tetrajod- benzoesäure (Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-ss,y- dihydroxypropyl- amid)
14,14 g Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid werden in 100 ml Dimethylformamid mit 4,01 gss,y-Dihydroxypropylamin nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 5,6 g 4-N-ss,y-Dihydroxypropyl-carbamoyl- 2,3,5,6 -tetrajod-benzoesäure.
Elementaranalyse: berechnet für CHgJ4NOs C: ber.: 17,78 gef.: 17,70% J: ber.: 68,34 gef.: 68,05% Äquivalentgewicht: ber.: 742,9 gef.: 744,7
Schmelzpunkt: t2700 C (Zersetzung).
Löslichkeiten: Sehr wenig löslich in Wasser (0,1%), wenig löslich in Äthanol, leicht löslich in siedendem Methanol.
Salze: Na-Salz: 70 g/100 ml Wasser, N-Methylgluk amin-Salz: 70 g/100 ml Wasser.
Dünnschichtchromatogramm: auf Kieselgel: Fliessmittel: Aceton/Chloroform/Eisessig = 5:4:1, Rf = 0,31.
Beispiel 4 4-N-Methyl-Nss-hydroxyäthyl-carbamoyl-2,3,5,6- tetrajod-benzoesäure
141,4 g (0,2 Mol) Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid werden mit 33 g (0,44 Mol) N-Methylaminoäthanol in 1 Liter Dimethylformamid umgesetzt.
Elementaranalyse: berechnet für C11H9J4NO4 C: ber.: 18,18 gef.: 18,56% J: ber.: 69,85 gef.: 69,49% Äquivalentgewicht: ber.: 726,9 gef.: 731,4
Schmelzpunkt: 2600 C (Zersetzung).
Löslichkeiten: Sehr wenig löslich in Wasser, leicht löslich in Methanol, Äthanol, Isopropanol und Aceton.
Salze: Na-Salz: L30 g/100 ml Wasser, N-Methylgluk amin-Salz: L70-75 g/100 ml Wasser.
Dünnschichtchromatogramm: Fliessmittel: Aceton/ Chloroform/Eisessig = 5:4: 1, Rf = 0,51.
Beispiel 5 4-N-sis-ds-hydroxyäthyl)-carbamoyl-2,3,5 tetrajod-benzoesäure
77,6 g Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid werden mit 25,45 g Bis-(B-hydroxyäthyl)-amin in 700 ml Dimethylformamid umgesetzt.
Elementaranalyse: berechnet für C12HllJ4N05 . 1/2 H2O C: ber.: 18,81 gef.: 18,79% J: ber.: 66,28 gef.: 66,30%
Schmelzpunkt: etwa 300 C unter Zersetzung.
Löslichkeiten: Sehr wenig löslich in Wasser, wenig löslich in den meisten Alkoholen, löslich in warmem Methyl-cellosolve, leicht löslich in Dimethylformamid.
Salze: Natrium-Salz: 25 g/100 ml Wasser bei 20 C, 40 g/100 ml Wasser bei 35" C. N-Methylglukaminsalz: 20 g/100 ml Wasser bei 20 C.
Dünnschichtchromatogramm: Fliessmittel: Aceton/ Chloroform/Eisessig = 5 :4:1, Rf ru = 0,38.
Beispiel 6
Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-morpholid
Zu einer Lösung von 14,12 g Tetrajod-tere-phthaloyl-dichlorid (0,020 Mol) in 154 ml Dimethylformamid werden bei 200 C 3,48 g Morpholin getropft. Nach einer Reaktionszeit von 30 Min. wird so viel Eiswasser zugesetzt, dass die entstehende Fällung vollständig ist. Durch Zusatz von 2n Salzsäure wird die Suspension mineralsauer gestellt und anschliessend genutscht. Der scharf getrocknete Nutschenrückstand (14,56 g), bestehend aus einem Gemisch von 4-(4-Chlor formyl-2,3,5,6-tetrajod-benzoyl)-morpholin, wenig Tetrajodtere-phthalsäure-di-morpholid und unverändertem Tetrajodtere-phthaloyl-di-chlorid, wird in 250 ml Chloroform gelöst und mit total 30 ml konzentrierter Schwefelsäure extrahiert.
Aus der Chloroformphase werden nach Waschen mit Wasser und Eindampfen zur Trockene 6,4 g reines Tetrajod-terephthalsäure-di-chlorid zurückgewonnen.
Die Schefelsäure-Lösung wird auf Eis gegeben, wobei eine feinkristalline Fällung entsteht, welche abgenutscht und mehrmals mit Wasser gewaschen wird. Diese aus viel Tetrajodtere-phthalsäure-mono-morpholid und wenig -di-morpholid bestehende Fällung wird mit so viel in Natronlauge (52 bis 54 ml) in der Siedehitze behandelt, dass ein pH-Wert von 8,5-9 erreicht wird. Das ungelöste Di-morpholid wird nun in der Hitze abfiltriert und aus dem Filtrat durch Versetzen mit einem Überschuss von Salzsäure das Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-morpholid freigesetzt und ausgefällt.
Menge: 6,1 g
Mikroschmelzpunkt: 193-198 C
Elementaranalyse: berechnet für C12H9J4NO4 1 H2O C: ber.: 19,0% gef.: 18,9% J: ber.: 66,9 gef.: 66,4%
Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-morpholid kann nötigenfalls durch Kristallisieren seines relativ wenig wasserlöslichen Natriumsalzes gereinigt werden.
Löslichkeiten: Unlöslich in Wasser, wenig löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln, leicht löslich in Dimethylsulfoxyd.
Salze: Na-Salz: t 10 g/100 ml Wasser, N-Methylglukamin-Salz: 75 g/100 ml Wasser.
Dünnschichtchromatogramm: Fliessmittel: Aceton/ Chloroform/Eisessig = 5:4:1, Rf = 0,76.
Beispiel 7 4-N-Methyl-carbamoyl-2,3 ,5,6-tetrajod-benzoesäure (Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-N-methyl-amid) a) 4-N-Methyl-carbamoyl-2,3 ,5,6-tetrajod-benzoyl- chlorid:
Eine siedende Lösung von 19,8 g Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid in 315 ml Chloroform wird mit 5,2 g 33 %igem Methylamin in Chloroform versetzt. Nach 40 Min. Rühren bei Siedetemperatur wird genutscht und mit Chloroform gewaschen. Das Nutschgut wird mit total 250 ml Dioxan bei Siedetemperatur extrahiert und die Dioxanlösung anschliessend bis zum Sirup eingeengt. Beim Behandeln mit Aceton kristallisiert das rohe Produkt aus und wird aus 140 ml Dimethylformamid und 400 ml Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 288-291,5 C, Ausbeute: 12,6 g (= 64% der Theorie).
b) 40 g des Säurechlorides a) werden mit 120 ml konzen trierter Schwefelsäure versetzt und im Ölbad auf 70" C er hitzt: HCl-Gasentwicklung.
Nach dem Abkühlen giesst man auf Eis und nutscht die gebildete 4-N-Methyl-carbamoyl-2,3 ,5,6-tetrajod-benzoe- säure ab. Sie wird durch Ausfällen aus ihrer N-Methylgluk amin-Salzlösung gereinigt. Menge: w25 g.
Elementaranalyse: berechnet für CsHsJ4NO3
C: ber.: 15,82 gef.: 15,99%
J: ber.: 74,35 gef.: 73,89%
Schmelzpunkt: 320-335 C.
Löslichkeiten: Unlöslich in Wasser, wenig löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln.
Salze: Na-Salz: 2 g/100 ml Wasser, N-Methylglukamin
Salz: 14 g/100 ml Wasser.
Dünnschichtchromatogramm: Fliessmittel: Aceton/ Chlorofotm/Eisessig = 5:4:1, Rf = 0,58.
Beispiel 8 4-N-Äthyl-carbamoyl-2,3,5 ,6-tetrajod-benzoesäure (Tetrajod-tere-phthalsäure-mono-N-äthylarnid)
141,4 g Tetrajod-tere-phthalsäure-di-chlorid werden in 2 Liter Dimethylformamid gelöst, auf 50 C erwärmt und mit 59,6 g 33 %igem alkoholischem Äthylamin versetzt und 30 Minuten bei 50" C gerührt.
Das Reaktionsgut wird auf Eiswasser, welches Salzsäure enthält, gegossen. Die entstandene Fällung wird genutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach dem Extrahieren des nicht umgesetzten Tetrajodtere-phthalsäure-di-chlorides mit Chloroform wird das Reaktionsprodukt in konzentrierte Schwefelsäure eingetragen.
Nach dem Aufhören der HCl-Gasentwicklung wird die Schwefelsäure-Lösung auf Eis gegossen. Der Niederschlag wird abgenutscht, in 200 ml 2n Natronlauge und 2,6 1 Wasser in der Wärme gelöst, klarfiltriert und mit einer Mineralsäure angesäuert.
Die ausgefällte 4-N-Äthyl-carbamoyl-2,3,5,6-tetrajod- benzoesäure wird durch Kochen in 200 ml Äthanol gereinigt.
Ausbeute: 63 g, Schmelzpunkt: 302-305 C.
Löslichkeiten: Unlöslich in Wasser, leicht löslich in Aceton und Äthylacetat.
Salze: Na-Salz: 1,4 g/100 ml Wasser, N-Methylglukamin Salz: 10 g/100 ml Wasser.
Dünnschichtchromatogramm: Fliessmittel: Aceton/ Chloroform/Eisessig = 5 :4:1, Rf ru = 0,69.
Formungsbeispiele
Die weiter vorne beschriebenen neuen Verbindungen werden entsprechend ihrer bevorzugten Verwendung als Urographie- und Vasographie-Mittel in der Regel zu injizierbaren oder infundierbaren Salzlösungen verarbeitet.
Dazu eignen sich besonders gut wässerige Lösungen von Alkanolaminsalzen, im besonderen Mono-, Di- und Polyhydroxy-alkylamin-salze der in den vorstehenden Beispielen genannten Säuren, eventuell mit einem Gehalt an entsprechendem Natrium-, Lithium- oder eventuell Calcium- oder Magnesiumsalz, wobei diese Lösungen gewöhnlich etwa 140 bis 600 mg Jod/ml enthalten.
Zusammensetzung von 2 typischen Lösungen:
Beispiel 1 a) 4-NB-Hydroxyäthyl-carb amoyl-2,3 ,5,6 - tetrajod-benzoesäure-hydrat 578 g b) N-Methylglukamin 136,7 g c) Natriumhydroxyd 3,6 g d) Äthylendiamin-tetra-essigsäure-di natriumsalz 0,01 g e) Wasser (bidestilliert) ad 1000 ml
Die Salzlösung wird gemäss obigem Rezept bereitet, indem man Substanz d in wenig Wasser auflöst, nacheinander mit den Substanzen a, b und c versetzt und die durch Umrühren erhaltene Lösung auf pH 7,1 + 0,2 einstellt, feinfiltrieri in Ampullen von 10 und 20 ml abfüllt und anschliessend sterilisiert.
Jodgehalt: 400 mg/ml.
Beispiel 2 a) 4 -(N-Methyl-N-ss-hydroxyäthyl- carbamoyl)-2,3,5,6-tetrajod-benzoesäure 570 g b) N-Methylglukamin 117 g c) Natriumhydroxyd 7,4 g d) Äthylendiamin-tetra-essigsäure-di natriumsalz 0,02 g e) Wasser (bidestilliert) ad 800 ml
Die Salzlösung wird gemäss obigem Rezept hergestellt, in Ampullen von 20 ml oder in Stechflaschen von 100 und 200 ml abgefüllt und sterilisiert.
Jodgehalt: 500 mg/ml.
PATENTANSPRUCH I
Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als schattengebende Komponenten die neuen Tetrajod-terephthalsäure-mono-amide der allgemeinen Formel I, worin
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R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest und
R' Wasserstoff, einen Alkyl-, einen Mono- oder Dihydroxyalkylrest oder
R und R' zusammen mit dem Stickstoff einen heterozyklischen Ring bedeuten, oder deren wasserlösliche, pharmazeutisch geeignete, wenig toxische Metall- und Aminsalze enthalten.
New X-ray contrast media and methods of making them
The present invention relates to new X-ray contrast media which, as shading components, are the new tetraiodo-terephthalic acid mono-amides of the general formula 1,
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wherein
R is hydrogen, an alkyl or hydroxyalkyl radical and
R 'is hydrogen, an alkyl, a mono- or di-hydroxyalkyl radical or
R and R 'together with the nitrogen denote a heterocyclic ring, or contain their water-soluble, pharmaceutically suitable, low-toxic metal and amine salts.
Typical examples of the radical
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are:
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The new compounds are preferably used in the form of their readily water-soluble metal or amine salts.
The following metal salts come into consideration: the sodium and lithium salts, possibly with a small addition of calcium and / or magnesium ions; as amine salts, preferably alkanolamine salts, such as polyhydroxyalkylamine salts, for example the N-methylglucamine or diethanolamine salts.
Mixtures of amine salts and of amine and metal salts can also be used.
The present new tetraiodo-tere-phthalic acid monoamides are very much better tolerated than the previously known tetraiodo-ortho-phthalic acid mono-amides which have already been proposed for use as X-ray contrast media. (American patent specification No. 3,014,033, German patent specification No. 1,112,251).
The following table shows a comparison of the relevant pharmacological properties of the compounds A-E according to the invention with the structurally closest known compound F.
It denotes: A. Tetraiodo-tere-phthalic acid-mono-ß-hydroxyethyl-amide (Example 1) B. Tetraiodo-tere-phthalic acid-mono-ß-hydroxypropyl amide
Example 2) C. Tetraiodo-tere-phthalic acid monos, y-dihydroxypropyl amide (Example 3) D. Tetraiodo-tere-phthalic acid mono- (N-methyl-N-ss-hydroxy-ethyl) -amide (Example 4) E. Tetraiodo-tere-phthalic acid-mono- (N, N-bis-lss-hydroxy-ethyl]) - amide (Example 5) F. Tetraiodo-ortho-phthalic acid-mono- (N, N-bis-lss-hydroxyethyl) amide (US Patent No. 3 014 033; German patent specification No. 1112251)
Urinary excretion toxicity of the contrast
DL 50 by means of intravenous i.v. after 3 hours in% of the compound v.
Dose of 100 mg / kg mg / kg mouse (rabbit)
A 6200 63/66
B 4100 79 1 81
C 7200 82
D 4100 62
E 4900 66 F 700 43/57/66
The previously known tetraiodo-ortho-phthalic acid monoamides also have the disadvantage that only the less urinary compounds disubstituted on the amide nitrogen are stable, while the theoretically more urinary and better tolerated compounds monosubstituted on the amide nitrogen spontaneously become convert the very poorly soluble imides
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and are therefore completely unsuitable as X-ray contrast media for injection.
The new tetraiodo-tere-phthalic acid mono-amides do not have these disadvantages. They are very well tolerated and extremely stable. Your salt solutions can be sterilized without any detectable decomposition. After intravenous administration, they are excreted by the kidneys fairly quickly.
The particularly preferred shading component is the tetraiodo-tere-phthalic acid mono-ss, γ-dihydroxypropylamide of the formula II
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or its salts.
The preparation of the new X-ray contrast media according to the present invention is characterized in that tetraiodo-tere-phthalic acid or, preferably, a reactive acid derivative thereof with ammonia or an amine of the general formula III
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wherein
R "is hydrogen, an alkyl or hydroxyalkyl radical and
R "'is an alkyl, a mono- or di-hydroxyalkyl radical or
R "and R" 'together with the nitrogen represent a heterocyclic ring, the compound of the formula I is isolated and this shading component is processed into a pharmaceutically acceptable form suitable for use as an X-ray contrast medium by mixing it with one or more ingredients.
Suitable reactive acid derivatives of tetraiodotere-phthalic acid for this reaction with an amine of the formula III are preferably: their anhydrides with inorganic and organic acids, such as, for example, with hydrohalic acids (tetraiodo-tere-phthaloyl dichloride, di-bromide , -di-iodide), with phosphoric acids (e.g.
Tetraiodo-tere-phthaloyl-di-phosphite), with carboxylic acids (e.g. 1,4-bis- (acyloxycarbonyl) -2,3, 5,6-tetraiodobenzenes) or with carbonic acid half-esters (e.g. 1,4- Bis (alkoxy carbonyloxycarbonyl) -2,3, 5, 6-tetraj od-benzene).
Usually, tetraiodo-tere-phthalic acid dichloride is reacted with an amine of the formula III, the tetraiodo-tere-phthalic acid mono-amide mono-chloride (4 chloroformyl-2,3,5,6-tetraiodine benzoyl-amine) to tetraiodotere-phthalic acid mono-amide and separates this from the by-product, the tetraiodo-tere-phthalic acid di-amide, by salt formation.
A particularly advantageous embodiment of this process is that the crude reaction mixture, which in addition to the tetraiodo-tere-phthalic acid-mono-amide-monochloride, small amounts of tetraiodo-tere-phthalic acid-diamide and unchanged tetraiodo-tere-phthalic acid-di- contains chloride, treated with concentrated sulfuric acid and an inert solvent such as chloroform, the tetraiodo-tere-phthalic acid dichloride being dissolved from the inert solvent. The Tetraj od-tere-phthalic acid-mono-amide-mono-chloride is saponified.
The resulting tetraiodotere-phthalic acid mono-amide and the tetraiodo-tere-phthalic acid di-amide are converted into their sulfuric acid-soluble cationic acids by the concentrated sulfuric acid:
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After the inert solvent has been separated off, the concentrated sulfuric acid solution is poured onto ice, the cationic acids being saponified and the amides being precipitated.
The diamide can now be separated from the mono-amide due to its insolubility in aqueous bases. The monoamide is soluble in aqueous bases and is obtained in pure form after filtering its salt solution by acidification.
In many cases, the sulfuric acid can also be replaced by alkalis.
Substance examples
Intermediate and end products sometimes appear in two or even more geometrically isomeric forms.
Example 1 4-N-ß-hydroxyethyl-carbamoyl-2,3, 5,6-tetraiodo-benzoic acid (tetraiodo-tere-phthalic acid-mono-ß-hydroxyethyl-amide)
141.1 g (0.2 mol) of tetraiodo-tere-phthalic acid dichloride are suspended in about 400 ml of dimethylformamide, and a solution of 26.8 g (0.44 mol) of ss aminoethanol is added while stirring. Complete dissolution of the acid chloride occurs with an exothermic reaction. The temperature is kept at about 20 ° C. by cooling with ice water.
After a reaction time of 20 to 30 minutes, the reaction mixture is poured onto ice water containing 250 ml of 2N hydrochloric acid.
After standing for 2 hours, the precipitate is filtered off with suction and dried at 0-10 ° C. in vacuo.
The dry crude product is slurried in chloroform, mixed with 220 ml of concentrated sulfuric acid and suspended in a water bath at 50-60 ° C. and brought into solution: strong HCl gas evolution. The chloroform phase is separated off. Unreacted tetraiodo-tere-phthalic acid dichloride can be recovered from the chloroform extract.
The sulfuric acid solution is stirred into 800-900 ml of water. The resulting suspension is briefly heated to boiling temperature (modification change), cooled to 10 ° C., suction filtered or centrifuged and washed with water.
The residue is suspended in 500 ml of water and 40 ml of 10N sodium hydroxide solution are added. The tetraiodo-tere-phthalic acid-mono-β-hydroxyethyl-amide goes into solution as Na salt, the by-product - tetraiodo-tere-phthalic acid-bis-65-hydroxyethyl-amide) - remains undissolved and is centrifuged off.
The supernatant solution is filtered clear and acidified with a mineral acid, the desired product precipitating. This is separated off, dried and crystallized from hot methanol or methyl cellosolve by adding water.
Yield: 5040 g of 4-Nss-hydroxyethyl-carbamoyl 2,3,5,6-tetraiodo-benzoic acid.
Elemental analysis: calculated for C10H7J4NO4 H2O C: calc .: 16.43 found: 16.69% J: calc .: 69.47 found: 69.85%
Melting point: 275-278 C (decomposition).
Solubilities: Very slightly soluble in water, soluble in hot methanol, ethanol and isopropanol, slightly soluble in boiling ethyl acetate and glacial acetic acid.
Salts: Na salt: to 10 g / 100 ml of water, N-methylglucamine salt: -L70 g / 100 ml of water.
Thin-layer chromatogram: mobile phase: acetone / chloroform / glacial acetic acid = 5: 4: 1, Rf = 0.49.
Example 2 4-N-ss-hydroxypropyl-carbamoyl-2,3,5,6-tetraiodo benzoic acid (tetraiodo-tere-phthalic acid-mono-ss- hydroxypropyl-amide)
50 g of tetraiodo-tere-phthalic acid dichloride suspended in 500 ml of dimethylformamide are mixed with 11.71 g of 2-hydroxypropylamine in 200 ml of dimethylformamide and stirred at about 20 ° C. for 20-30 minutes.
The reaction mixture is worked up according to the method described in Example 1.
Elemental analysis: calculated for C11H9J4NO4 C: calc .: 18.18 found: 18.31% J: calc .: 69.85 found: 69.84% melting point: t2200 C (decomposition).
Solubilities: Very little soluble in water, alkyl ethers and chloroform, soluble in lower alcohols, slightly soluble in boiling alcohols.
Salts: Sodium salt: ¯70 g / 100 ml water, N-methylglucamine salt: 70 g / 100 ml water.
Thin-layer chromatogram: mobile phase: acetone / chloroform / glacial acetic acid = 5: 4: 1, Rf ru = 0.65.
Example 3 4-N-ss, y-dihydroxypropyl-carbamoyl-2,3,5,6-tetraiodobenzoic acid (tetraiodo-tere-phthalic acid-mono-ss, y-dihydroxypropyl amide)
14.14 g of tetraiodo-tere-phthalic acid dichloride are reacted in 100 ml of dimethylformamide with 4.01 gss, γ-dihydroxypropylamine according to the method described in Example 1 and worked up.
5.6 g of 4-N-ss, γ-dihydroxypropyl-carbamoyl-2,3,5,6-tetraiodo-benzoic acid are obtained.
Elemental analysis: calculated for CHgJ4NOs C: calc .: 17.78 found: 17.70% J: calc .: 68.34 found: 68.05% equivalent weight: calc .: 742.9 found: 744.7
Melting point: t2700 C (decomposition).
Solubilities: Very little soluble in water (0.1%), slightly soluble in ethanol, slightly soluble in boiling methanol.
Salts: Na salt: 70 g / 100 ml water, N-methylglucamine salt: 70 g / 100 ml water.
Thin-layer chromatogram: on silica gel: mobile phase: acetone / chloroform / glacial acetic acid = 5: 4: 1, Rf = 0.31.
Example 4 4-N-Methyl-Nss-hydroxyethyl-carbamoyl-2,3,5,6-tetraiodobenzoic acid
141.4 g (0.2 mol) of tetraiodo-tere-phthalic acid dichloride are reacted with 33 g (0.44 mol) of N-methylaminoethanol in 1 liter of dimethylformamide.
Elemental analysis: calculated for C11H9J4NO4 C: calc .: 18.18 found: 18.56% J: calc .: 69.85 found: 69.49% equivalent weight: calc .: 726.9 found: 731.4
Melting point: 2600 C (decomposition).
Solubilities: Very little soluble in water, slightly soluble in methanol, ethanol, isopropanol and acetone.
Salts: Na salt: L30 g / 100 ml water, N-methylglucamine salt: L70-75 g / 100 ml water.
Thin-layer chromatogram: mobile phase: acetone / chloroform / glacial acetic acid = 5: 4: 1, Rf = 0.51.
Example 5 4-N-sis-ds-hydroxyethyl) carbamoyl-2,3,5 tetraiodobenzoic acid
77.6 g of tetraiodo-tere-phthalic acid dichloride are reacted with 25.45 g of bis (B-hydroxyethyl) amine in 700 ml of dimethylformamide.
Elemental analysis: calculated for C12HIIJ4N05. 1/2 H2O C: calc .: 18.81 found: 18.79% J: calc .: 66.28 found: 66.30%
Melting point: approx. 300 C with decomposition.
Solubilities: Very little soluble in water, little soluble in most alcohols, soluble in warm methyl cellosolve, slightly soluble in dimethylformamide.
Salts: Sodium salt: 25 g / 100 ml water at 20 C, 40 g / 100 ml water at 35 "C. N-methylglucamine salt: 20 g / 100 ml water at 20 C.
Thin-layer chromatogram: mobile phase: acetone / chloroform / glacial acetic acid = 5: 4: 1, Rf ru = 0.38.
Example 6
Tetraiodo-tere-phthalic acid-mono-morpholide
3.48 g of morpholine are added dropwise at 200 ° C. to a solution of 14.12 g of tetraiodo-tere-phthaloyl dichloride (0.020 mol) in 154 ml of dimethylformamide. After a reaction time of 30 minutes, enough ice water is added that the resulting precipitation is complete. The suspension is rendered mineral acid by adding 2N hydrochloric acid and then suction filtered. The sharply dried suction residue (14.56 g), consisting of a mixture of 4- (4-chloroformyl-2,3,5,6-tetraiodo-benzoyl) -morpholine, a little tetraiodotere-phthalic acid dimorpholide and unchanged tetraiodotere -phthaloyl-dichloride, is dissolved in 250 ml of chloroform and extracted with a total of 30 ml of concentrated sulfuric acid.
After washing with water and evaporation to dryness, 6.4 g of pure tetraiodo-terephthalic acid dichloride are recovered from the chloroform phase.
The sulfuric acid solution is poured onto ice, a finely crystalline precipitate forming, which is suction filtered and washed several times with water. This precipitate, which consists of a large amount of tetraiodotere-phthalic acid mono-morpholide and a small amount of di-morpholide, is treated with so much sodium hydroxide solution (52 to 54 ml) at the boiling point that a pH of 8.5-9 is reached. The undissolved dimorpholide is then filtered off in the heat and the tetraiodo-tere-phthalic acid-mono-morpholide is released and precipitated from the filtrate by adding an excess of hydrochloric acid.
Quantity: 6.1 g
Micro melting point: 193-198 C
Elemental analysis: calculated for C12H9J4NO4 1 H2O C: calc .: 19.0% found: 18.9% J: calc .: 66.9 found: 66.4%
Tetraiodo-tere-phthalic acid-mono-morpholide can, if necessary, be purified by crystallizing its relatively poorly water-soluble sodium salt.
Solubilities: Insoluble in water, slightly soluble in most organic solvents, slightly soluble in dimethyl sulfoxide.
Salts: Na salt: t 10 g / 100 ml water, N-methylglucamine salt: 75 g / 100 ml water.
Thin-layer chromatogram: mobile phase: acetone / chloroform / glacial acetic acid = 5: 4: 1, Rf = 0.76.
Example 7 4-N-Methyl-carbamoyl-2,3, 5,6-tetraiodo-benzoic acid (tetraiodo-tere-phthalic acid-mono-N-methyl-amide) a) 4-N-methyl-carbamoyl-2,3, 5,6-tetraiodo-benzoyl chloride:
A boiling solution of 19.8 g of tetraiodo-tere-phthalic acid dichloride in 315 ml of chloroform is mixed with 5.2 g of 33% strength methylamine in chloroform. After 40 minutes of stirring at boiling temperature, the mixture is suction filtered and washed with chloroform. The suction filter is extracted with a total of 250 ml of dioxane at the boiling point and the dioxane solution is then concentrated to a syrup. On treatment with acetone, the crude product crystallizes out and is recrystallized from 140 ml of dimethylformamide and 400 ml of acetone.
Melting point: 288-291.5 ° C., yield: 12.6 g (= 64% of theory).
b) 40 g of the acid chloride a) are mixed with 120 ml of concentrated sulfuric acid and heated in an oil bath to 70 "C: HCl gas evolution.
After cooling, the mixture is poured onto ice and the 4-N-methyl-carbamoyl-2,3,5,6-tetraiodobenzoic acid formed is filtered off with suction. It is purified by precipitation from its N-methylglucamine salt solution. Quantity: w25 g.
Elemental analysis: calculated for CsHsJ4NO3
C: calc .: 15.82 found: 15.99%
Y: calc .: 74.35 found: 73.89%
Melting point: 320-335 C.
Solubilities: Insoluble in water, slightly soluble in most organic solvents.
Salts: Na salt: 2 g / 100 ml water, N-methylglucamine
Salt: 14 g / 100 ml water.
Thin layer chromatogram: eluent: acetone / chloroform / glacial acetic acid = 5: 4: 1, Rf = 0.58.
Example 8 4-N-Ethyl-carbamoyl-2,3,5,6-tetraiodo-benzoic acid (tetraiodo-tere-phthalic acid-mono-N-ethyl amide)
141.4 g of tetraiodo-tere-phthalic acid dichloride are dissolved in 2 liters of dimethylformamide, heated to 50 ° C., 59.6 g of 33% alcoholic ethylamine are added and the mixture is stirred at 50 ° C. for 30 minutes.
The reaction mixture is poured onto ice water containing hydrochloric acid. The resulting precipitate is suction filtered, washed with water and dried.
After the unreacted tetraiodotere-phthalic acid dichloride has been extracted with chloroform, the reaction product is introduced into concentrated sulfuric acid.
After the evolution of HCl gas has ceased, the sulfuric acid solution is poured onto ice. The precipitate is filtered off with suction, dissolved in 200 ml of 2N sodium hydroxide solution and 2.6 l of water in the heat, filtered clear and acidified with a mineral acid.
The precipitated 4-N-ethyl-carbamoyl-2,3,5,6-tetraiodobenzoic acid is purified by boiling in 200 ml of ethanol.
Yield: 63 g, melting point: 302-305 C.
Solubilities: Insoluble in water, slightly soluble in acetone and ethyl acetate.
Salts: Na salt: 1.4 g / 100 ml water, N-methylglucamine salt: 10 g / 100 ml water.
Thin-layer chromatogram: mobile phase: acetone / chloroform / glacial acetic acid = 5: 4: 1, Rf ru = 0.69.
Forming examples
The new compounds described above are generally processed into injectable or infusible saline solutions in accordance with their preferred use as urography and vasography agents.
Aqueous solutions of alkanolamine salts are particularly suitable for this, in particular mono-, di- and polyhydroxyalkylamine salts of the acids mentioned in the above examples, possibly containing the corresponding sodium, lithium or possibly calcium or magnesium salt, whereby these solutions usually contain about 140 to 600 mg iodine / ml.
Composition of 2 typical solutions:
Example 1 a) 4-NB-hydroxyethyl-carbamoyl-2,3,5,6-tetraiodo-benzoic acid hydrate 578 gb) N-methylglucamine 136.7 gc) sodium hydroxide 3.6 gd) ethylenediamine-tetra-acetic acid-di sodium salt 0.01 ge) water (double distilled) ad 1000 ml
The salt solution is prepared according to the above recipe by dissolving substance d in a little water, adding substances a, b and c one after the other and adjusting the solution obtained by stirring to pH 7.1 + 0.2, fine-filtering in ampoules of 10 and 20 ml filled and then sterilized.
Iodine content: 400 mg / ml.
Example 2 a) 4 - (N-methyl-N-ss-hydroxyethyl-carbamoyl) -2,3,5,6-tetraiodo-benzoic acid 570 gb) N-methylglucamine 117 gc) sodium hydroxide 7.4 gd) ethylenediamine tetra- acetic acid disodium salt 0.02 ge) water (double distilled) ad 800 ml
The saline solution is prepared according to the above recipe, filled into ampoules of 20 ml or in vials of 100 and 200 ml and sterilized.
Iodine content: 500 mg / ml.
PATENT CLAIM I
X-ray contrast media, characterized in that they are the new tetraiodo-terephthalic acid mono-amides of the general formula I, in which
EMI5.1
R is hydrogen, an alkyl or hydroxyalkyl radical and
R 'is hydrogen, an alkyl, a mono- or dihydroxyalkyl radical or
R and R 'together with the nitrogen denote a heterocyclic ring, or contain their water-soluble, pharmaceutically suitable, low-toxic metal and amine salts.