Verfahren zur Herstellung von Benzindenen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Z eine Carbonylgruppe oder die Gruppe yH(OR2) darstellt, wobei R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Phenylniederalkyl, Tetrahydropyranyl, niederes Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxyniederalkanoyl, Carboxybenzoyl, Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R1 und Z dasselbe wie oben bedeutet und T eine der Gruppen -C(X)=CH-, -C(OR3)=CH- oder -Q-CH2- darstellt, wobei R3 für niederes Alkyl, X für Brom, Chlor oder Jod steht und Q Carbonyl, niederes Alkylendioxymethylen oder Diniederalkoxymethylen bedeutet, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert und das Hydrierungsprodukt mit einer Säure oder Base behandelt und eine allfällig in 7-Stellung vorhandene Ketalgruppe abspaltet.
Die Verbindungen der Formel I sind 2,3,3a,4,5,7,8,9,9a- 9b-decahydro-3a-methyl-7-oxo- 1H-benz[e]indene. Dies sind zum Teil bekannte Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroiden verwendet werden können. Sie enthalten Asymmetriezentren in den Stellungen 9a, 9b und 3a (und in Verbindungen mit 3-OR2-Substituenten auch in Stellung 3). Sie können demgemäss in 8 bzw. 16 stereoisomeren Formen auftreten. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die 9ass,9ba,3ass-Stereoisomeren und deren optische Antipoden bzw. die entsprechenden Racemate erhalten werden.
Im Falle, dass der 3-Substituent keine Oxogruppe ist, können die 9a8,9ba,3a8,3ss-Stereoisomeren, deren optische Antipoden und das entsprechende Racemat erhalten werden. Besonders bevorzugte Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens sind die (-)-Enantiomeren. Diese können dadurch erhalten werden, dass man von optisch reinen Ausgangsmaterialien ausgeht oder dadurch, dass man im Verlaufe oder am Schlusse der Synthese eine Trennung in die optischen Antipoden vornimmt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können, soweit ihre Herstellung nicht beschrieben wird, nach dem in der belgischen Patentschrift Nr. 687 996 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Unter der Bezeichnung niederes Alkyl sind im vorliegenden Zusammenhang niedere geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste zu verstehen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl- tert.-Butyl usw. Dasselbe gilt mit Bezug auf niedere Alkylgruppen enthaltende Reste, wie niederes Alkanoyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylen. Ein Beispiel von Niederalkoxyniederalkyl ist a-Äthoxyäthyl.
Beispiele von niederen Alkanoylgruppen sind Acetyl oder Propionyl. Eine niedere Alkylendioxygruppe ist beispielsweise Äthylendioxy. Unter der vorstehend verwendeten Bezeichnung Nitrobenzoyl sind Benzoylgruppen mit einem oder mehreren Nitrosubstituenten zu verstehen, beispielsweise 4-Nitrobenzoyl oder 3,4-Dinitrobenzoyl. Die Bezeichnung Carboxyniederalkanoyl leitet sich von zweibasischen Carbonsäuren ab. Dementsprechend kann z.B. unter einer Carboxybenzoylgruppe der Acylrest von Phthalsäure verstanden werden.
Durch die Hydrierung einer Verbindung der Formel II wird deren 3 a-4-Doppelbindung abgesättigt. Als Hydrierungsprodukt resultiert ein Gemisch, das als Hauptbestandteile-die 3aa,4a-Stereoisomeren der Formel
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worin R1, T und Z die obige Bedeutung besitzen und die entsprechenden 3 a8,4ss-Stereoisomeren enthält. Verbindungen mit der erwünschten 3aa,4ss-Konfiguration
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worin R1, Z und T dasselbe wie oben bedeuten, können aus den Verbindungen der Formel III durch Äquilibrierung erhalten werden. Für die Äquilibrierung ist es nicht notwendig, das Gemisch der Stereoisomeren zu trennen. Die Äquilibrierung kann mit an sich bekannten Mitteln bewerkstelligt werden, z.B. durch Behandlung des 3aa,4a-Hydrierungsprodukts mit einer Säure oder einer Base.
Als Base kommen beispielsweise in Frage: Alkalimetallalkoxyde, wie Natriummethoxyd; Alkalimetallhydroxyde, wie Calcium-, Barium- oder Strontiumhydroxyd. Als Säuren kommen in Betracht: niedere Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure; Mineralsäuren, wie verdünnte Bromwasserstoffsäure oder verdünnte Salzsäure. Die Äquilibrierung kann auch mittels Chromatographie vorgenommen werden, z. B. unter Verwendung einer Säule mit einem basischen oder sauren Adsorptionsmittel wie Aluminiumoxid.
Da die gewünschten Endprodukte der Formel I 9ba-Konfiguration aufweisen, versteht es sich, dass die Hydrierung der Verbindungen der Formel IV zweckmässig im Sinne der Transhydrierung (mit Bezug auf die beiden Ringe der Verbindung IV) geführt wird. Dies kann z.B. dadurch erreicht werden, dass man die Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Rhodium, Iridium oder Platin, vornimmt. Besonders bevorzugt sind Palladiumkatalysatoren. Die Edelmetallkatalysatoren können mit oder ohne Träger verwendet werden. Als Träger kommen die üblichen Materialien in Frage. Geeignet ist z.B. Palladium auf Bariumsulfat; besonders bevorzugt ist ein 10 %iger Pd/BaSO4-Katalysator. Das Verhältnis von Katalysator zu Substrat ist nicht kritisch und kann variiert werden.
Es ist jedoch vorteilhaft, ein Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 1:6 (Katalysator zu Substrat) einzuhalten. Ein besonders günstiges Verhältnis ist ungefähr 1:3.
Die Hydrierung wird vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels vorgenommen. Als Lösungsmittel seien erwähnt: Alkanole, z.B. niedere Alkanole, wie Methanol, Isopropanol oder Octanol; Ketone, z.B. niedere Alkylketone, wie Aceton oder Methyläthylketon; Ester von Carbonsäuren, z.B. niedere Alkylester niederer Alkancarbonsäuren, wie Äthylacetat; Äther, z.B. niedere Alkyläther, wie Diäthyläther, oder Tetrahydrofuran; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Benzol. Bevorzugt verwendet man ein Alkanol als Lösungsmittel und führt die Hydrierung unter nichtsauren Bedingungen durch. Geeignet sind neutrale Reaktionsbedingungen. Die Hydrierung kann bei Atmosphärendruck oder bei Drücken unter oder über Atmosphärendruck, beispielsweise bei einem Druck bis zu 50 Atm. vorgenommen werden.
Vorzugsweise hydriert man bei Raumtemperatur; doch kommen auch Temperaturen unterhalb oder oberhalb Raumtemperatur in Frage.
Je nach den Hydrierbedingungen kann die Gruppe Z in den Verbindungen der Formel II modifiziert werden. So können z.B. in der Gruppe Z befindliche Niederalkoxyniederalkylgruppen oder der Tetrahydropyranylrest unter den oben beschriebenen Hydrierungsbedingungen abgespalten werden.
Die Verbindungen der Formel IV werden schliesslich zu den gewünschten Endprodukten der Formel I cyclisiert. Die Cyclisierung kann gleichzeitig mit der Äquilibrierung oder im Anschluss daran durchgeführt werden. Die Cyclisierung erfolgt durch Behandlung einer Verbindung der Formel IV mit einem sauren oder basischen Mittel. Das Cyclisierungsmittel kann vom selben Typ sein wie das zur Äquilibrierung verwendete Mittel und deshalb brauchen Cyclisierung und Äquilibrierung nicht in zwei getrennten Verfahrensschritten durchgeführt zu werden, sondern können gleichzeitig erfolgen, in welchem Falle eine Verbindung der Formel III mit einem Äquilibrierungs-Cyclisierungsmittel behandelt wird. In der Regel werden jedoch bessere Ausbeuten erhalten, wenn die Äquilibrierung gesondert vorgenommen wird.
Welches Cyclisierungsmittel am besten geeignet ist, hängt bis zu einem gewissen Grade von den in der Verbindung IV vorhandenen T-Gruppen ab. Enthält z.B. T eine Ketalgruppe, dann kann es zweckmässig sein, ein saures Cyclisierungsmittel zu verwenden, da kann die Ketalspaltung und der Ringschluss gleichzeitig erfolgen. Anderseits kann zunächst Ketalspaltung mit milden sauren Mitteln vorgenommen werden, d.h. unter Bedingungen, die noch keine Cyclisierung bewirken. Nach dieser selektiven Ketalspaltung kann dann cyclisiert werden, entweder mit stärker sauren Mitteln oder mit basischen Mitteln.
In jenen Fällen, wo die Verbindung der Formel IV in der Seitenkette eine Enoläther- oder eine Enolhalogenid-Gruppierung enthält (z.B. eine 2-Butenylgruppe mit einem Halogenatom oder einer OR3-Gruppe in 3-Stellung), wird die Cyclisierung vorzugsweise unter sauren Bedingungen vorgenommen, da unter diesen Bedingungen auch der Substituent in 3-Stellung der Butenylgruppe hydrolysiert wird, wobei das zur Cyclisierung geeignete enolische Zwischenprodukt resultiert. Zu diesem Zweck eignen sich vor allem Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure. In jenen Fällen, wo die Seitenkette der Verbindung IV eine 3-Oxogruppe aufweist, kann die Cyclisierung sowohl unter sauren wie unter basischen Bedingungen erfolgen.
Beispiele von saUren Cyclisierungsmitteln sind die oben erwähnten Mineralsäuren. Beispiele von basischen Cyclisierungsmitteln sind Alkalimetallhydroxyde und Alkalimetallalkoxyde, insbesondere Alkalimetall-niederalkoxyde. Die Cyclisierung unter sauren Bedingungen kann bei Raumtemperatur, oder darüber oder darunter durchgeführt werden. Es ist zweckmässig, bei erhöhten Temperaturen zu arbeiten. Die Cyclisierung unter basischen Bedingungen kann ebenfalls bei Raumtemperatur oder darunter oder darüber bewerkstelligt werden. In der Regel ist es vorteilhaft, etwa bei Raumtemperatur zu arbeiten.
Die Verbindungen der Formel I können durch Angliederung des Steroid-A-Rings in tetracyclische Steroide übergeführt werden, z. B. durch Kondensation mit Methylvinylketon nach an sich bekannten Methoden.
Die Spaltung von Racematen zwecks Gewinnung der optischen Antipoden kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden. Racemate, in denen das Symbol Z eine Hydroxymethylengruppe oder eine in Hydroxymethylen überführbare Gruppe (wie z. B. die Carbonylgruppe), oder eine verätherte oder veresterte Hydroxymethylengruppe bedeutet, können z.B. durch Umsetzung mit einer dibasischen Säure unter Bildung des entsprechenden sauren Halbesters gespalten werden. Beispiele von dibasischen Säuren sind: Oxal-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Adipin- und Phthalsäure.
Der so gebildete saure Halbester kann dann mit einer optisch aktiven Base, wie z.B. Brucin, Ephedrin, Chinin, zu einem Salz umgesetzt werden. Die resultierenden diastereoisomeren Produkte können dann getrennt werden. Die Hydroxymethylengruppe kann auch mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. Camphersulfonsäure, verestert werden und die resultierenden diastereoisomeren Ester können dann getrennt werden. Die optischen Antipoden können aus den getrennten Salzen bzw. Estern nach an sich bekannten Methoden regeneriert werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
7,15 dl-1-(5,6,7,7 a-Tetrahydro-1ss-hydroxy-7 ag-methyl- 5 -oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3 )-äthylenketal werden in 210 ml absolutem Äthanol gelöst und unter Zugabe von 2,36 g 10%igem Pd/BaS04-Katalysator bei 3 Atm. und 20 in einer Schüttelapparatur hydriert. Nach einer Stunde werden weitere 2,36 g Katalysator zugegeben. Nach weiteren 40 Minuten enthält die Reaktionsmischung (die praktisch frei von ass-ungesättigtem Keton ist) ein Gemisch des Äthylenketals von dl- 1-(3aa,4a,5 ,6,7 ,7 a-Hexahydro- lss-hydroxy7a8- methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3) und des Äthylenketals von dl- 1-(3 ass ,4ss,5 ,6 ,7,7 a-Hexahydro-lss -hydroxy-7 ass- methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3).
Die Lösung wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wird in 81 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 8,9 ml 1n Natriummethoxyd in Methanol versetzt und das Gemisch bei 20 unter Stickstoff 15 Minuten gerührt. Man erhält so eine Lösung enthaltend das Äthylenketal von dl-1-(3ass,4ss,5,6,7,7a- Hexahydro-1ss-hydroxy-7 ass-methyl-5 -oxo-indan-4-yl) -pentanon-(3) und des Äthylenketals von dl-1-(3aa,4ss,5,6,7,7a Hexahydro- lss -hydroxy-7 ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl)-penta- non-(3). Eine Lösung von 87 ml 2n Salzsäure und 135 ml Wasser wird dann zugesetzt.
Das Gemisch wird gerührt und unter Stickstoff 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann 12 Stunden bei 20 gehalten, hierauf auf 5 abgekühlt, neutralisiert (mit ungefähr 8,3 ml 50 %iger Natriumhydroxydlösung), dann mit Äthylacetat extrahiert und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wird in 150 ml Äther gelöst und die Lösung 15 Minuten mit 50 ml einer gesättigten Natriumbisulfitlösung gerührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und diese Behandlung mehrmals wiederholt.
Die Ätherschicht wird schliesslich abgetrennt, gewaschen, getrocknet und filtriert und im Vakuum eingedampft Man erhält so nach Chromatographie an Magnesia Silicagel kristallines dl-2,3 ,3 a,4,5,7 ,8 ,9 ,9ass ,9ba-Decahydro- 3 ass ,6-dimethyl-3ss-hydroxy-7 -oxo-1H-benz[e]inden vom Schmelzpunkt 132,5-135,5 (aus Äther).
Die Ausgangsverbindung kann durch Umsetzung von 1-Brompentanon-(3) mit Methyläthylketon-äthylenketal zu 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-1,3-dioxolan und Umsetzung dieser Verbindung mit dl-7,7a-Dihydro-lss-hydroxy-7ass-methyl-5- (6H)-indanon in Gegenwart von Natriumhydrid erhalten werden.
Beispiel 2 6,54 g dl-1-(5, -(5,6,7,7 a-Tetrahydro- lss-tetrahydropyranyl- oxy-7 ass -methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal werden in 165 ml absolutem Äthylalkohol bei 23 und Atmosphärendruck in Gegenwart von 1,96 g 10%dem Pd/ BaSO4-Katalysator hydriert. Die Hydrierung dauert eine Stunde. Die Tetrahydropyranylschutzgruppe wird während der Hydrierung zum Teil abgespalten, und man erhält als rohes Hydrierungsprodukt dl- 1-(3aa ,4a,5,6,7,7 a-Hexahydro lss-hydroxy-7 ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3) äthylenketal. 605 mg dieses rohen Produkts werden in 0,1n Natriummethoxyd in Methanol gelöst. Die resultierende Lösung wird unter Stickstoff bei 20" 15 Minuten gerührt.
Man erhält so eine Lösung von dl-1-(3aa,4ss,5,6,7,7a-Hexahydro- lss-hydroxy-7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3) äthylenketal. Diese Lösung wird dann unter Stickstoff 5 Stunden mit wässriger 1n Salzsäure zum Rückfluss erhitzt. Man erhält so rohes dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3 ass,6- dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-lH-benz[e]inden.
Beispiel 3
155,4 g dl- 1-(5 6,7,7 a-Tetrahydro- 1ss -tetrahydropyranyl- oxy-7a,-methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylen- kctal werden in 5 ml absolutem Äthylalkohol in Gegenwart von 75 mg 10 %igem Pd/Kohle-Katalysator hydriert (23 , Atmosphärendruck, 4 Stunden). Als rohes Hydrierungsprodukt erhält man dl- 1-(3aa,4a,5,6,7,7a-Hexahydro- lss-hy- droxy-7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3 )-äthylenketal.
Ein Teil dieses Produkts wird in einer 0,1n Lösung von Natriummethoxyd in Methanol gelöst und die Lösung gerührt (15 Minuten, Stickstoff, 20 ). Man erhält so dl-1-(3aa, 4ss ,5 ,6 ,7,7 a-Hexahydro- lss-hydroxy-7ass-methyl-5 -oxo-indan4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal, das mit wässriger 1n Salzsäure zum Rückfluss erhitzt (5 Stunden, Stickstoff), rohes dl-2,3 3 a,4,5,7,8 ,9,9ass,9ba-Decahydro-3ass,6-dimethyl-3ss- hydroxy-7-oxo- 1H-benz[ejinden liefert.
Das gleiche Endprodukt erhält man nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von 10%- igem Pd/CaCO3-Katalysator (130 mg) und 390 mg Äthylenketal bzw. von 10%igem Pd/BaSO4 (450 mg) und 450 mg Äthylenketal oder von 65 mg 10 %igem Pd/BaSO4 und 378 mg Äthylenketal.
Die in den Beispielen 2 und 3 eingesetzte Ausgangsverbindung kann durch Umsetzung von dl-7,7a-Dihydro-lss-te- kahydropyranyloxy-7ass-methyl-5-(6H)-indanon mit 2-(2' Bromäthyl)-2-äthyl-1,3-dioxolan in Gegenwart einer Methylsulfinyl-carbanionlösung hergestellt werden.
Beispiel 4
8 g dl- 1 -(5,6,7 ,7a-Tetrahydro- 1ss -hydroxy-7 ass-methyl-5oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal, gelöst in 210 ml absolutem Äthanol, wird katalytisch hydriert (2,36 g 10%iger Pd/BaSO4-Katalysator, Raumtemperatur, 3 Atm.) Nach einer Stunde hört die Wasserstoffaufnahme auf (78 % der Theorie). Es werden weitere 2,36 g Katalysator zugesetzt, und die Hydrierung wird 30 Minuten weitergeführt. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene gebracht.
Man erhält ein öliges rohes Hydrierungsprodukt enthaltend dl-1 -(3 aa ,4a ,5 ,6 ,7 ,7a-Hexahydro-lss-hy- droxy-7ass-methyl-5 -oxo-indan-4-yl) -pentanon-(3) -äthylenketal. 8,15 g des so erhaltenen rohen Hydrierangsprodukts werden in 90,5 ml Methanol gelöst und 9,95 ml einer 1n Lösung von Natriummethoxyd in Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt (15 Minuten, Stickstoff, Raumtemperatur). Man erhält eine Lösung von dl-1-(3aa,4ss,5,6,7,7a- Hexahydro-lss-hydroxy-7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl)-penta- non-(3)-äthylenketal. Zu dieser Lösung gibt man 98 ml 2n Salzsäure und 171 ml Wasser. Das resultierende Gemisch wird dann 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann neutralisiert und mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden mit Natriumbisulfitlösung und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Man erhält so rohes dl-2,3,3 a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3 ass,6-dimethyl- 3ss-hydroxy-7-oxo-lH-benz[e]inden. Das rohe Produkt wird in 150 ml Äther gelöst und mit 50 ml Natriumbisulfit gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die Behandlung mit Äther und Natriumbisulfit zweimal wiederholt. Die resultierende Ätherlösung wird dann gewaschen, getrocknet und bei 35Q im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (Aluminiumoxyd, Benzol als Eluierungsmittel).
Man erhält so dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahy- dro-3ass,6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-lH-benz[e]inden vom Schmelzpunkt 125-129,5 (Sintern ab 122").
Beispiel 5
4 g dl-1-(5 ,6,7,7a-Tetrahydro-1ss-hydrnxy-7ass-methyl-5- oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal in 210 ml absolu tem Äthanol werden katalytisch hydriert (1 g 10%iger Pd/ BaSO4-Katalysator, Raumtemperatur, 3,4 Atm., Schüttel autoklav, 3 Stunden). Aufarbeitung nach Beispiel 4 liefert dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3ass,6-dimethyl-3ss-hy droxy-7 -oxo-1H-benz[e]inden.
Beispiel 6
4,63 g dl-1-(5 ,6,7,7a-Tetrahydru- 1ss-tetrahydropyranyl- oxy-7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl) -p entanon-(3 )-äthylenketal werden in 35 ml absolutem Äthanol katalytisch hydriert (1,2 g 10%iger Pd/BaSO4-Katalysator, Schüttelautoklav, 30-32", 43 Atm., 260 Min.). Hierauf wird- das Gemisch filtriert, das Filtrat bei 30 im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl resultiert, das dl-1 -(3 aa,4a,5,6,7 7a-Hexahydro- 1ss-hy- droxy-7ass-methyl-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylen- ketal enthält Das Öl wird in 60 ml Methanol gelöst und mit 6 ml einer 1n Lösung von Natriummethoxyd in Methanol versetzt.
Das Gemisch wird dann 15 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine Lösung erhalten wird, die dl-1-(3aa,4ss75,6,7,7a-Hexahydro-lss-hydroxy-7ass- methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3) -äthylenketal enthält.
Zu dieser Lösung gibt man 100 ml Wasser und 60 ml 2n Salzsäure. Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoff 150 Mi nuten zum Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt auf 5" und neu- tralisiert. Das neutralisierte Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 120 ml einer 5 %igen NaHCOs-Lösung, 120 ml gesättigter NaCl-Lösung, 2mal mit je 30 ml gesättigter NaHSO3-Lösung und schliesslich nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird die Ätherlösung getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst. Nach Aufarbeitung erhält man dl-2,3,3a,415,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3ass,6-dimethyl-3ss- hydroxy-7-oxo-lH-benz[e]inden.
Beispiel 7
4 g rohes Hydrierungsprodukt wie es nach Beispiel 4 erhalten wird, werden in 50 ml Methanol bei Raumtemperatur unter Stickstoff 15 Minuten mit 5,25 ml einer methanolischen 1n Natriummethoxydlösung verrührt Eine 2 ml Portion des erhaltenen Gemisches wird in 5 ml Wasser gegeben und mit Essigsäure neutralisiert. Das neutralisierte Gemisch wird mit Äther extrahiert, die Extrakte gewaschen und eingedampft.
Man erhält so dl-1-(3aa,4ss,5,6,7,7a-Hexahydro-lss-hydroxy- 7ass-methyl-5-oxo-indan4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal.
Zum restlichen Teil der Mischung, wie sie nach der Natriummethoxydbehandlung erhalten wird, gibt man 90 ml Wasser und 52 ml 2n HC1. Das Gemisch wird dann 210 Minuten unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt und zu diesem Zeitpunkt eine 100 ml Portion entnommen. Der restliche Teil der Reaktionsmischung wird weitere 90 Minuten zum Rückfluss erhitzt.
Die genannte 100 ml Portion wird auf 5 abgekühlt, neu tralisiert und die neutralisierte Mischung mit Äther extrahiert.
Die Extrakte werden gewaschen und bei 5 60 Stunden stehengelassen.
Diejenige Portion des Reaktionsgemisches, welche 5 Stunden unter Rückfluss gehalten worden war, wurde auf gleiche Weise aufgearbeitet, wie für die 210-Minuten-Portion beschrieben und die resultierende Ätherlösung bei 5 60 Stunden stehengelassen, dann mit gesättigter Natriumbisulfitlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Öl erhaltene dl-2,3,3a,4,5,7,8,9, 9ass-9ba-Decahydro-3 ass'6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo- 1Hbenz[e]inden wurde äus Äther/Petroläther umkristallisiert.
Beispiel 8
92,29 g rohes dl- 1-f5,6'7,7a-Tetrahydro-1ss-(tert.-but- oxy)-7 ass-methyl-5 -oxo4ndan4-yl]-pentanon-(3) in einem totalen Volumen von 2000 ml absolutem Äthanol wird katalytisch hydriert (41,5 g 10%iger Pd/BaSO4-Katalysator, Raumtemperatur, Atmosphärendruck). Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 104% der theoretischen Wasserstoffmenge abgebrochen, das Reaktionsgemisch filtriert und äquilibriert durch Zugabe von 20 g Natriummethoxyd und Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur während einer Stunde. Die Cyclisierung erfolgt durch Zugabe von 950 ml einer äthanolischen 3n Salzsäurelösung. Das Reaktionsgemisch wird dann 6 Stunden unter Stickstoff gerührt, dann abgekühlt und auf etwa pH = 7 eingestellt mit ungefähr 900 ml einer 10%gen Natriumhydroxydlösung.
Das Äthanol- wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung) und getrocknet. Nach Entfernung- des Lösungsmittels erhält man ein Gemisch enthaltend dl-2,3, 3a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3ass,6-dimethyl-3ss-hydroxy- 7-oxo-1H-benzfe]inden, das wie folgt gereinigt wird: 50 g rohen Produkts werden in Benzol aufgenommen und über Aluminiumoxyd (Aktivität III) filtriert. Das resultierende
Material wird mit total 150 ml Petroäther behandelt. Der ölige Rückstand wird mit 25 ml heissem Petroläther vermischt und portionsweise mit total 33 ml warmem Äther behandelt.
Dabei scheidet sich ein zäher Festkörper aus. Nach Zugabe von 25 ml Petroläther wird die Mischung auf -20" abge kühlt und die überstehende Flüssigkeit abdekantiert. Zum festen Rückstand gibt man 45 ml Äther und 50 ml Petrol äther und hält die Mischung 12 Stunden bei 200. Man erhält so gereinigtes dl-2,3,3 a,4,5,7,8,9,9ass ,9ba-Decahydro-3ass,6 dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo- 1H-benz[e]inden vom Schmelzpunkt 96-117 (Sintern ab 91").
Beispiel 9
1,0 g dl-1-[5,6,7,7a-Tetrahydro-lss-(tert.-butoxy)-7ass- methyl-5-oxo-indan-4-yl] -pentanon-(3) wird hydriert und äquilibriert wie im Beispiel 8- beschrieben und hierauf mit 3n äthanolischer Salzsäure cyclisiert (Rückfluss, 15 Minuten, unter Stickstoff). Man erhält eine Mischung, die vor allem dl-2s3,3a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3ass,6-dimethyl-3ss- tert.-butoxy)-7-oxo-benz[e]inden enthält. Die Mischung wird in 3 ml Trifluoressigsäure gelöst und eine Stunde bei 0 gerührt. Die Trifluoressigsäure wird anschliessend entfernt und das erhaltene dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3aÇS,6- dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-lH-benz[e]inden kristallisiert.
Schmelzpunkt 119-127 (Sintern bei 114").
Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe kann auch dadurch bewerkstelligt werden, dass man die das dl-2,3,3a,4,5,7,8,9, 9ass,9ba-Decahydro-3 ass,6-dimethyl-3ss-(tert.-butoxy)-7-oxo- benz[e]inden enthaltende Mischung in benzolischer, p-Toluolsulfonsäure enthaltender Lösung mehrere Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Die Ausgangsverbindung kann durch Umsetzung von dl7,7 a,Dihydro- lss-(tert.-butoxy)-7ass-methyl-5-(6H)-indanon und 2-(2'-Bromäthyl)-2-äthyl-1,3-dioxolan in Gegenwart von Natriumhydrid hergestellt werden.
Beispiel 10
2,84 g (+)-1-(5,6,7,7a-Tetrahydro-lss-tetrahydropyranyl- oxy-7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal werden in 150 ml absolutem Äthanol in 2 gleichen Portionen katalytisch hydriert (Schüttelautoklav, 3 Atm., 20 , 480 mg 10 %iger Pd/BaSO4-Katalysator für jede Portion von 1,42 g). Nach 20 Minuten wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert und neuer Katalysator (480 mg) zugefügt. Nach weiteren 10 Minuten ist die Hydrierung beendet.
Die Lösung wird filtriert, das Filtrat eingedampft und ein Gemisch der Hydrierungsprodukte, nämlich 1-(3aa4a,5,6, 7,7a-Hexahydro- iss-tetrahydropyranyloxy-7 ass-methyl-5-oxo- indan-4-yl)-pentanon-(3 )-äthylenketal und 1-(3 ass,4ss,5 ,6, 7 ,7a-Hexahydro- lss-tet r all ydropyranyloxy-7ass-methyl-5-oxo indan-4-yl)-pentanon-áthylenketal erhalten. Die Schutzgruppe geht während der Hydrierung zum Teil verloren.
2,2 g dieses Gemisches werden in 40 ml Methanol gelöst, das 350 mg Natriummethoxyd enthält. Das Gemisch wird unter Stickstoff bei 20 15 Minuten gerührt. Dann wird eine Lösung von 37 ml 2n Salzsäure und 65 ml Wasser zugesetzt.
Die Mischung wird 5 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt, dann auf 5 abgekühlt und mit 50 %iger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Der Alkohol wird abgedampft und die wässrige Lösung mit Äthylacetat und Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Sie ergeben einen etwas öligen Festkörper, welcher zwischen Äther und Petroläther verteilt wird.
Die im Lösungsmittel lösliche Fraktion wird verworfen und der feste Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält so (-)-2,3,3a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3ass,6-dimethyl-3ss- hydroxy-7-oxo-1H-benz[e]inden vom Schmelzpunkt 167 bis 168,5 , [a]D25:-38,4 (Chloroform).
Die Mutterlauge des ersten Kristallisats wird eingeengt.
Nach 16 Stunden erhält man ein zweites Kristallisat von (-) 2,3,3a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3ass,6-dimethyl-3ss-hy- droxy-7-oxo-1H-benz[e]inden vom Schmelzpunkt 162 bis 165".
Aus der verbleibenden Mutterlauge erhält man weitere Mengen dieser Substanz vom Schmelzpunkt 156-164".
Die Ausgangsverbindung kann dadurch hergestellt werden, dass man dl-7,7a-Dihydro-lss-hydroxy-7ass-methyl-5- (6H)-indanon in das Hydrogenphthalat überführt, dieses Racemat über das Brucinsalz spaltet, aus dem (+)-Hydrogenphthalat die Base freimacht und diese in den l-Tetrahydropyranyläther überführt.