CH525882A - Verfahren zur Herstellung von Aminophenylessigsäure-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminophenylessigsäure-Derivaten

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CH525882A
CH525882A CH1732470A CH1732470A CH525882A CH 525882 A CH525882 A CH 525882A CH 1732470 A CH1732470 A CH 1732470A CH 1732470 A CH1732470 A CH 1732470A CH 525882 A CH525882 A CH 525882A
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carbon atoms
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CH1732470A
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Johann Dr Dahm
Volker Dr Koppe
Josef Dr Kraemer
Gustav Dr Schorre
Willem Dr Hovy Jan
Ernst Dr Schorscher
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Merck Patent Gmbh
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Aminophenylessigsäure-Derivaten
Es wurde gefunden, dass Aminophenylessigsäure-Derivate der Formel 1
EMI1.1     
 worin    R2    und   R    gleich oder verschieden sind und H oder
Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen,    R    F,   Q,    Br, J, CF3,   NO5,      R5,      OR5,    SR9,    NRl-CORg    oder   NR,R2,    R4,   R5    und   R5    H, einer dieser Reste auch F, C1, Br,

   J oder   R5,    die Reste R4 und   R5    zusammen    auch -CH=CH-CH=CH-,   
R7 und R8 zusammen eine lineare oder verzweigte
Alkylenkette mit 2-14 C-Atomen,    R5    Alkyl mit 1 - 4   Atomen,   
A COOA1 oder C(=NOH)OH,
A1 H, eine gegebenenfalls 1 bis 2 C-C-Mehr fachbindungen enthaltende und/od.

   durch
Y unterbrochene und/oder verzweigte Al kylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen oder    A5-NA2,   
A2 gegebenenfalls durch 0 oder Y unterbro chenes Alkylen mit bis zu 6 C-Atomen,    A    Alkylen mit 1 - 6 C-Atomen und
Y S, NH, gegebenenfalls durch OH substi tuiertes N-Alkyl mit   1 - 6    C-Atomen, N
Phenyl oder N-Phenylalkyl mit   7 - 10    C
Atomen bedeuten, worin ferner, falls   Rw    und   R5    zusammen -CH= CH-CH=CH- bedeuten,   R5    = H sein kann sowie ihre Salze mit Säuren oder gegebenenfalls Basen und ihre quartären Ammoniumsalze bei guter Verträglichkeit eine hervorragende antiphlogistische Wirkung besitzen, die von einer guten analgetischen und antipyretischen Wirkung begleitet ist.

  Ferner treten bakteriostatische, bakterizide, antiprotozoäre, diuretische, blutzuckersenkende, choleretische, cholesterinspiegelsenkende und Strahlenschutz-Wirkungen auf.



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aminophenylessigsäure-Derivaten der Formel 1, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel 2
EMI1.2     
 worin   Xi    Halogen, OH, Acyloxy, eine sekundäre oder tertiäre
Aminogruppe, einen   Schwefelsäure-Alkylschwefel-    säure oder Sulfonsäurerest bedeutet mit einer Verbindung der Formel 3    R7R8NH    3  
Die Reaktionsbedingungen für eine solche Umaminierung sind in der Literatur beschrieben. Vorteilhaft setzt man die Amine der Formel 2 bzw. 5 im   Überschuss    ein und arbeitet in Anwesenheit von Katalysatoren wie Säuren, Metallsalzen, Jod, Dehydratisierungsmitteln, Hy   driemngs-Dehydrierungskatalysatoren    oder Natriumhydrogensulfid.

  In einzelnen Fällen verlaufen Umaminierungen jedoch auch in Abwesenheit eines Katalysators.



  Es ist zweckmässig, die Umsetzungen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchzuführen, ferner ist es vorteilhaft, die Umsetzung unter erhöhtem Druck sowie bei höheren Temperaturen vorzunehmen.



   Als Verbindungen 2 setzt man bevorzugt pJod-, p Brom- oder p-Chlor-phenylessigsäurederivate ein, wobei durch den Effekt von stark elektronenanziehenden Gruppen, wie beispielsweise   NO5,    Acylamino oder   C:F8,    in 3-Stellung und/oder gegebenenfalls auch in 2-, 5- oder 6-Stellung das Halogen-Atom gelockert und daher die Umsetzung mit den sekundären Aminen der Formel 3 wesentlich erleichtert wird. Man führt die Reaktion je nach der Reaktionsfähigkeit der   pJlalogenphenylessig-    säurederivate bevorzugt zwischen Raumtemperatur und 3200, gegebenenfalls im Autoklaven unter Druck (bis zu 200 at) durch. Dabei kann man die jeweiligen umzusetzenden Amine der Formel 3, wie Piperidin oder Pyrrolidin in grossem   Überschuss    gleichzeitig als Lösungsmittel einsetzen.

  Sonst arbeitet man bevorzugt in inerten Lösungsmitteln wie Chloroform, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dichlorbenzol oder Äthylenglykol   unter    säurebindenden Zusätzen, wie Natrium- oder   Kaliumcarbonat.   



   So gelingt es beispielsweise glatt, aus 3-Nitro-4-brom   -z-methylphenylessigsäure    oder aus   3 -Nitro-4-brom-a-      -methylnaphthyl-l-essigsäure    durch Umsetzung mit Piperidin, Homopiperidin oder Pyrrolidin die entsprechenden 4-Piperidino-, 4-Homopiperidino- bzw. 4-Pyrrolidino-phenylessigsäure- bzw.   -naphthyl-l-essigsäurederivate    herzustellen.



   Als Verbindungen der Formel 5 eignen sich z.B.   o,w'-    -Dihalogenalkane, wie 1,4-Dibrombutan,   1,5-Dichlorpen-    tan,   1,6-Dijodhexan,    aber auch Schwefel- oder Sauerstoffringverbindungen, wie Tetrahydrofuran, -pyran, -thiophen oder   thiopyran.    Die Umsetzung solcher Schwefel- oder Sauerstoffringverbindungen mit Aminen der Formel 4 erfolgt im allgemeinen unter drastischen Bedingungen, wie vorzugsweise bei Temperaturen über 1500 im Autoklaven.



   Eine Verbindung der Formel 1 kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung   kommen    solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie   z.B.    aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure,   Malonsäure0,    Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure,

   Äthandisulfonsäure,   p   - Hydroxy äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinrnonound   -disulfonsäuren,    Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure, usw. verwendet werden.



  oder ein Amin der Formel 4
EMI2.1     
 mit einer Verbindung der Formel 5
X,-R7R8-X1 5 worin die beiden Reste X1 auch zusammen ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeuten können unter N-Alkylierungsbedingungen umsetzt.



   Die Umsetzung von Aminen der Formel 3 bzw. 4 mit Verbindungen der Formel 2 bzw. 5 erfolgt grundsätzlich nach den in der Literatur beschriebenen bzw.



  zitierten üblichen Austauschreaktionen. Wählt man als Reaktionskomponente der Formel 2 bzw. 5 ein Halogenid so kann die Umsetzung in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise niedere aliphatische   Alkohole,    Benzol oder Toluol in Frage.



   Je nachdem, welches Halogenid als Ausgangsmaterial verwendet wird, arbeitet man bei niedrigen Temperaturen, z.B. Raumtemperatur, oder bei höheren Temperaturen bis zu der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.



   In einzelnen Fällen kann es erforderlich sein, die Umsetzung unter Druck oder bei erhöhter Temperatur durchzuführen. Die Verwendung eines Katalysators, z.B.



  einer Base, ist möglich, aber in der Regel nicht erforderlich. Vorteilhaft wendet man die Amine im   über    schuss an.



   Verwendet man als Ausgangsmaterial der Formel 2 ein Phenol   (X1    = OH) bzw. als Ausgangsmaterial der Formel 5 einen Alkohol (mindestens einer der Reste X1 = OH) oder einen vorzugsweise niederen aliphatischen Carbonsäureester eines solchen Phenols oder Alkohols, so wird die Umsetzung mit den Aminen zweckmässig in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt.



  Als Katalysator kommt entweder ein Dehydratisierungsmittel oder ein Dehydrierungsmittel oder ein Gemisch dieser Katalysatoren in Frage. Als Dehydratisierungskatalysator sei beispielsweise Aluminiumoxid genannt das gegebenenfalls noch mit anderen geeigneten Oxiden aktiviert sein kann. Als De,hydrierungsmittel können zB. Raney-Nickel oder die üblichen Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Palladiumoxid oder Palladiumkohle, verwendet werden.

 

   Man kann ferner als Ausgangsmaterial für diese Reaktion eine Verbindung der Formel 2 bzw. 5 verwenden, worin X1 eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet Unter den Reaktionsbedingungen einer Umaminierung wird eine solche sekundäre oder tertiäre Aminogruppe in Verbindung der Formel 2 durch Behandlung mit Aminen der Formel 3 durch die Gruppe   R,RsN-    ausgetauscht. Völlig analog kann man durch eine Umami   nierungsreaktion    sekundäre oder tertiäre Aminogruppen in Verbindungen der Formel 5 durch Umsetzung mit Aminen der Formel 4 austauschen.  



   Andererseits können Carbonsäuren der Formel 1 durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanol- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze.



   Umgekehrt können Verbindungen der Formel 1 aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bzw. gegebenenfalls aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.



   Schliesslich kann eine Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines quaternären Ammoniumsalzes verwendet werden. Diese Herstellung erfolgt durch Behandlung der Verbindung der Formel 1 mit einem   quaternierenden    Mittel. Für diese Quaternierung sind beispielsweise Alkylhalogenide, wie Methylbromid oder   Äthylchlorid    oder auch   Dialkylsulfate,    wie z.B. Diäthyl- oder Dimethylsulfat, geeignet. Die Quaternierungsbedingungen sind die üblichen, wie sie in der Literatur beschrieben bzw. zitiert sind.



   Falls die Verbindungen der Formel 1 ein Asymmetriezentrum enthalten, liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor. Weisen sie zwei oder mehrere Asymmetriezentren auf, dann fallen diese Verbindungen bei der Synthese im allgemeinen als Gemische von Racematen an, aus denen man in an sich bekannter Weise die einzelnen Racemate beispielsweise durch mehrmaliges Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln isolieren und in reiner Form gewinnen kann.



   Solche Racemate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden.



   So kann man einige racemische Gemische als Eutektika anstatt in Form von Mischkristallen fällen und auf diese Weise rasch trennen, wobei in diesen Fällen auch eine selektive Ausfällung möglich sein kann. Die Methode der chemischen Trennung ist jedoch zu bevorzugen. Danach werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. So kann man gegebenenfalls eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe oder eine optisch aktive Säure mit der Aminogruppe einer substituierten Aminophenylessigsäure der Formel 1 umsetzen.

  Zum Beispiel kann man Salz-Diastereomere der substituierten Aminophenylessigsäuren der Formel 1 ge   pebenenfalls    mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Cinchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Morphin,   1-Phenyläthylamin,    Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin,   1 -Fenchylamin,    Strychnin, basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäureestern oder mit optisch aktiven Säuren, wie D- und L-Weinsäure, Dibenzoyl-D- und -L-weinsäure, Diacetyl-D- und -L-weinsäure,   p-Camphersulfonsäure.    D- und L-Mandelsäure, D- und   L-Äpfelsäure    oder D- und L-Milchsäure bilden. In ähnlicher Weise lassen sich Ester-Diastereomere der Aminophenylessigsäuren der Formel 1 (A = COOH) mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, Octanol-2, herstellen.

  Der Unterschied in der Löslichkeit der anfallenden Diastereomere erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und die Regeneration der jeweiligen optisch aktiven substituierten Aminophenylessigsäuren aus dem Gemisch. Die optischen Antipoden können auch biochemisch unter Anwendung selektiver, enzymatischer Reaktionen getrennt werden. So kann man die racemischen substituierten Aminophenylessigsäuren einer asymmetrischen Oxydase oder gegebenenfalls Decarboxylase aussetzen, die durch Oxydation oder Decarboxylierung eine Form zerstört, während die andere Form unverändert bleibt. Möglich ist die Verwendung einer Hydrolase bei einem Derivat des racemischen Gemischs zur bevorzugten Bildung einer Form der substituierten Aminophenylessigsäuren.

  So kann man Ester oder Amide der Aminophenylessigsäuren der Formel 1 der Einwirkung einer Hydrolase aussetzen, welche das eine Enantiomorph selektiv verseift und das andere unverändert lässt.



   Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.



   Die Verbindungen der Formel 1 und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Metall- und Ammonium- sowie Säureadditionssalze können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen.

  Für die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungsoder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind.



   Die erfindungsgemässen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 2000 mg pro Dosierungseinheit appliziert.



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad Celsius angegeben.  Übliche Aufarbei   tung) >     bedeutet: man stellt das Reaktionsgemisch gegebenenfalls durch Zugabe von Salzsäure oder Natronlauge auf den angegebenen pH-Wert ein, extrahiert mit Äthylacetat oder Chloroform, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand oder kristallisiert ihn aus dem angegebenen Lösungsmittel.

 

     vRa)    = spezifische Drehung   [aJD20,    gemessen bei einer Konzentration von 1 g in 100 ml Methanol.



   Beispiel I a) 12g 3-Brom-4-amino-phenylessigsäure und 12,5g 1,5-Dibrompentan werden mit 25 g   l0%iger    wässeriger Natronlauge versetzt und unter Rühren gekocht. Nach 4 Stunden werden nochmals 35g   ölige    wässerige Natronlauge zugesetzt. Nach weiterem 3-4stündigem Kochen extrahiert man mit Äther und arbeitet wie üblich auf (pH 5,4-5,6). Man erhält 3-Brom-4-piperidino-phenylessigsäure, F. 129   - 1300    (Diisopropyläther).



   Analog erhält man aus 3-Brom-4-amino-phenylessigsäure  3-Brom-4-amino-α-methyl-phenylessigsäure(F.   114bis       115 ) 3-Chlor-4-amino-phenylessigsäure (F. 137 )    3-Methyl-4-amino-phenylessigsäure (Hydrochlorid,   F.   



     235     unter Zersetzung) 3   -Nitro-4-amino-phenylessigsäure    3-Chlor-4-amino-α-methyl-phenylessigsäure,   (F.    114 bis
115 )    3,^a-Dimethyl-4-amino-phenylessigsäure 3,4-Diamino-phenylessigsäure    3-Nitro-4-amino-α-methyl-phenylessigsäure   3,4-Diaminoma-methyl-phenylessigsäure    3-Jod-4-amino-α-methyl-phenylessigsäure 3 -Brom-4-amino-α-äthyl-phenylessigsäure 3-Chlor-4-amino-α,α-dimethyl-phenylessigsäure 3-Fluor-4-amino-α-methyl-phenylessigsäure   3,5, a-Trimethyl-4-amino-phenylessigsäure    3-Trifluormethyl-4-amino-phenylessigsäure 3 -Trifluormethyl-4-amino-α-methyl-phenyl 3-Methylmercapto-4-amino-α-methyl-phenylessigsäure 2-Chlor-3,α-dimethyl-4-amino-phenylessigsäure 2,3,α

  ;-Trimethyl-4-amino-phenylessigsäure   2,-Dimethyl-3    -chlor-4-amino -phenylessigsäure 2,5-Dichlor-4-amino-α-methyl-phenylessigsäure 2,3 -Dichlor-4-amino -α-methyl-phenylessigsäure   2,5fa-Trimethyl-àmino-phenylessigsäure    4-Amino-naphthyl-1-essigsäure 4-Amino-α-methyl-naphthyl-l-essigsäure   (F.      190 -      192 )      4-Amino-α

  ;-äthyl-naphthyl-1 -essigsäure 3-Chlor-4-amino-naphthyl-1-essigsäure (F. 204 - 206 )    2-Methyl-4-amino-naphthyl-1-essigsäure   (F.      208 - 210 )      2,sc-Dimethyl-4-amino-naphthyl- 1-essigsäure    durch Umsetzung mit 1,5-Dibrompentan,   1,4-Dibrombu-    tan,   1,6-Vibromhexan,      1,5-Dibrom-3,3-dimethylpentan,      15-Dibrom-2-methylpentan    oder mit den entsprechenden Dichlor-,   Dijod-    oder   Di-p-toluolsulfonyloxy-verbin-    dungen.



  3-Brom-4-pyrrolidino-phenylessigsäure, F. 92-   93     3-Brom-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure, F. 115 bis   116     3-Chlor-4-piperidino-phenylessigsäure, F.   105 - 106     3-Methyl-4-piperidino-phenylessigsäure, F.   72     3-Brom-4-pyrrolidino-α-methyl-phenylessigsäure, F. 112 bis   113       3-Nitro-4-piperidino-phenylessigsäure,    F.   108 -      110     3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure, F. 106    bis 107 ;

  Cyclohexylaminsalz, F.199 - 200 , Dibenzyl-     äthylendiamsalz F.   91     3,α-Dimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure, F.   99     3-Amino-4-piperidino-phenylessigsäure, F.   143 -      144     3-Nitro-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure, F. 87 bis   88     3-Amino-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure, F. 143 bis   144     3-Chlor-4-pyrrolidino-α-methyl-phenylessigsäure, F. 95 bis   96     3-Jod-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure, F. 126 bis   127     3-Nitro-4-pyrrolidino-α-methyl-phenylessigsäure, F.   129     3-Amino-4-pyrrolidino-α

  ;-methyl-phenylessigsäure, Cy clohexylaminsalz, F.   184 -      186     3-Brom-4-piperidino-α-äthyl-phenylessigsäure, F.   96     3-Chlor-4-piperidino-α,α-dimethyl-phenylessigsäure,
F.   115       3 -Amino-4-homopiperidino    -α-methyl-phenylessigsäure,
Cyclohexylaminsalz, F.   185 -      186     3-Nitro-4-homopiperidino-α-methyl-phenylessigsäure,
Cyclohexylaminsalz, F.   153 -      155     3-Fluor-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure, F. 97 bis   98     3,5,α

  ;-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure, F. 113 bis    114     3-Trifluormethyl-4-piperidino-phenylessigsäure, F. 89 bis   91     3 -Trifluormethyl-4-piperidinoma-α-methyl-phenylessig- säure, F.   88 - 90     3-Chlor-4-(4,4-dimethyl-piperidino)-α-methyl-phenyl- essigsäure, F.   145     3 -Methylmercapto-4-piperidino-α-methyl-phenylessig-    säure,F.    104-   105     3   -Nitro-4-(3-methyl-piperidino)      --methyl-phenylessig-    säure, CyclohexyIaminsalz, F.   135 -      136       3 -Chlor-4-(3    -methyl-piperidino)-α

  ;-methyl-phenylessig- säure, Cyclohexylaminsalz, F.   170 -      172     2-Chlor-3,α-dimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure,    F. 137     2,3,α-Trimethyl-4-pipendino-phenylessigsäure, F. 189    bis1920    2,α-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure,    F. 156- 157     2,5-Dichlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure,
F.   119- 121       2,5-Dichlor-4-pyrrolidino    -α-methyl-phenylessigsäure,
F.   116 - 118       2,3    -Dichlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessigsäure,    F. 115 - 116  2,5,α

  ;-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure, F. 189
Tnmetnyl-    bis   190       4-Piperidino-naphthyl-l-essigsäure,    F.   142 - 143     4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, F. 181 bis    183  4-Pyrrolidino-naphthyl-1-essigsäure, F. 110 - 114     4-Piperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure,   F.      145 -      146     3-Chlor-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure, F.   166 -      167     2-Methyl-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure, F. 167 bis    169     2,α-Dimethyl-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure, F. 163 bis   164 .   



   b) 53,5 g 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessig- säure und 18,2g   L-Ephedrin    werden in 200ml Äther 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das ausgefallene Salz wird abgesaugt, dreimal aus Äthylacetat und danach zweimal aus Aceton umkristallisiert   F.    125 bis   126 ; (a) -26,80.   



   6 g dieses Salzes werden in einem Gemisch von 150   ml    Methanol und 150ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird über einen schwach sauren Kationenaustauscher geleitet und mit Methanol/Äthanol   (1: 1)    eluiert. Die Eluate werden bei   40     eingedampft. Der ölige Rückstand   [3,12    g; (a)   +35,5 ]    wird in 50ml Äther gelöst, über Kohle filtriert und mit einer Lösung von 1,15 g Cyclohexylamin in 10 ml Äther versetzt. Das ausfallende Cyclohexylammonium-3-chlor-4-piperidino-α-methyl-phenylacetat wird abgesaugt. F.   197 -      198     (Methanol);   (,a)7,2 .   

 

   2 g dieses Salzes werden in 100 ml   Methanol/Äthano}      (1:    1) unter Erwärmen gelöst, über einen schwach sauren Kationenaustauscher geleitet und mit Methanol/Äthanol   (1: 1)    eluiert. Die Eluate werden eingedampft. Man erhält 1,2g (+)-3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-phenyles-   sigsäuremit(a) +37,4 .   



   c)   26,7    g 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessig- säure werden in 100 ml Acetonitril mit 9,1 g L-Ephedrin 48 Stunden bei   0- 6     stehengelassen. Das ausgefallene Salz wird zweimal aus Äthylacetat   umkristallisiert.      F.     



     124 - 1260;      (a) - 15,60.    5 g dieses Salzes werden in 250 ml Methanol/Äthanol (1:1) gelöst, über einen schwach sauren Kationenaustauscher geleitet und mit   Methanol/Äthanol      (1:1)    eluiert. Die Eluate werden eingedampft. Der Rückstand [2 g   Öl,      (a)      37,20]    wird in 40 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 0,73 g Cyclohexylamin in 10 ml Äther versetzt. Das ausgefallene Cyclohexylaminsalz [F.   197 - 1980;      (a)      + 8,10] wird    abgesaugt, in 100 ml Methanol/Äthanol   (1:1)    gelöst, über einen schwach sauren Kationenaustauscher geleitet und mit Methanol/Äthanol   (1:1)    eluiert.

  Die Eluate werden eingedampft. Man erhält 1,1 g   ()-3-(:lhlor-4-piperidino-      -x-methyl-phenylessigsäure, (a) -41,10.   



   d) 6,2 g   3-Brom-4-piperidino-y;methyl-phenylessig    säure werden in 30 ml Acetanhydrid 10 Stunden gekocht.



  Nach Abdestillieren der Essigsäure und des überschüssigen Acetanhydrids erhält man   3-Brom-4-piperidino-,a-      -methyl-phenylessigsäureanhydrid.   



   e) Durch 12stündiges Erhitzen von 3-Chlor-4-piperi   dino-a-methyl-phenylessigsäure    mit überschüssigem Methyljodid bzw. Dimethylsulfat in Acetonitril auf 1000 im Rohr erhält man das Methojodid bzw. das Metho-methylsulfat der 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-phenylessig- saure.



   Beispiel 2
70 g   3 -Nitro-4-amino-phenylessigsäuremethylester    (F.



     95 - 960;    hergestellt durch Veresterung der Säure mit Methanol in Gegenwart von HCI) und 23 g   1,5-Dibrom-    pentan werden 6 Stunden auf 90 - 950 erwärmt und nach dem Abkühlen mit 200 ml Äther versetzt. Das ausgefallene 4-Piperidino-3-nitro-phenylessigsäuremethylester-hydrobromid wird abgesaugt und das ätherische Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit einer Lösung von 12g KOH in   120ml    absolutem Äthanol 90 Minuten gekocht, anschliessend wird der Alkohol abgedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Wasser gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen und wie üblich aufgearbeitet (pH 4). Man erhält   3-Nitro-4-piperidino-phenylessig-    säure, F.   108 - 1100    (Benzol-Hexan).



   Analog erhält man aus   3 -Nitro-4-amino-phenylessigsäuremethylester    bzw.



     3-Nitro.4-amino--methyl-phenylessigsäuremethylester    durch Umsetzung mit 1,5-Dibrompentan, 1,4-Dibrombutan,   1,6-Dibromhexan    bzw.   1 ,5-Dibrom-2-methylhexan    und anschliessende Verseifung:   3-Nitro-4-piperidino- -methyl-phenylessigsäure,    F. 87 bis   880;    Cyclohexylaminsalz, F. 175 - 1770   3-Nitro-4-pyrrolidino--methyl-phenylessigsäure,    F. 1290   3 -Mtro-4-homopiperidino-,o:-methyl-phenylessigsäure,   
Cyclohexylaminsalz, F. 153 - 1550 3 -Nitro-4-(3 -methylpiperidino)-α-methyl-phenylessig- säure, Cyclohexylaminsalz, F. 135 - 1360.



   Beispiel 3
26 g   3-Nitro-4-brom-phenylessigsäure    werden mit   25,5    g Piperidin in 200 ml Äthylalkohol 24 Stunden gekocht, der Alkohol grösstenteils abdestilliert, der Rückstand in 2n Salzsäure aufgenommen, filtriert und das Filtrat wie üblich aufgearbeitet (pH 4). Man erhält 3 -Nitro-4-piperidino-phenyl-essigsäure, F. 108 - 1100 (Benzol/Diisopropyläther).



   Analog erhält man aus 3-Nitro-4-brom-α-methyl-phenylessigsäure, (F.   75 - 760)    bzw.



  3   -Nitro-4-brom-1c:-methyl-naphthyl-      1 -essigsäure    durch Umsetzung mit Piperidin, Homopiperidin, Pyrrolidin bzw. 3-Methylpiperidin   3-Nitro-4-piperidino-os-methyl-phenylessigsäure,    F. 87 bis 880   3 -Nitro-4-homopiperidin-oc-methyl-phenylessigsäure,   
Cyclohexylaminsalz, F. 153 - 1550   3-Nitro-4-pyrrolidino-loc-methyl-phenylessigsäure,    F. 1290   3-Nitro-4-(3-methyl-piperidino)-x-methyl-phenylessig-    säure, Cyclohexylaminsalz, F. 135 - 1360   3-Nitro-4-piperidino-a-methyl-naphthyl- 1-essigsäure,
F. l97l990.   



   Beispiel 4
25,5 g 3-Chlor-4-amino-α-methyl-phenylessigsäure-n- -butylester (Kp. 158 -   1600 / 0,1 mm;    erhältlich aus 4 -Amino-3-chlor-a-methyl-phenylessigsäure und n-Butanol in Gegenwart von   HCl)    werden in 180 ml n-Butanol mit 23 g 1,5-Dibrompentan u. 28 g feinst gepulvertem   K2CO3    15 Stunden unter Rühren gekocht. Man saugt ab und wäscht mit n-Butanol nach. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und mit 15 ml Acetanhydrid 90 Minuten gekocht. Die Benzollösung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert und der saure Extrakt wie üblich aufgearbeitet (pH   8 - 10).    Man erhält 3-Chlor-4-piperidino   - -    methyl-phenylessigsäure-n-butylester, Kp. 160 - 1620/0,01 mm.



   Analog erhält man aus   3-Chlor-4.amino-oc-methyl-phenylessigsäure-     -methylester  -äthylester  -propylester  -n-butylester  -sek.butylester  -n-hexylester  -2-hexylester  -3 -hexylester  -n-octylester  -decylester    -8-methyl-1    -nonylester  -dodecylester  -allylester  -2-dimethylaminoäthylester  -2-diäthylaminoäthylester  -2-pyrrolidinoäthylester  -3-morpholinopropylester  -2-(2-methylpiperidino)-äthylester bzw.



   -(1   -morpholino-2-propyl)-ester    durch Umsetzung mit 1,5-Dibrompentan   3-Chlor-4-piperidino--methyl-phenylessigsäure-     -methylester, F.   40 - 430     -äthylester, Kp. 155 - 1560/0,1 mm  -propylester, Kp. 158 - 1600/0,05 mm  -n-butylester, Kp. 160 - 1620/0,01 mm  -sek.butylester, Kp. 162 - 1650/0,05 mm  -n-hexylester,   Kp. 190 -    1910/0,1 mm  -2-hexylester, Kp. 192- 1930/0,1 mm  -3-hexylester, Kp.   1930/0,1    mm  -n-octylester, Kp.   200 - 2020/0,1    mm  -decylester, Kp.   2250/0,1    mm  -8-methyl-1-nonylester, Kp.   235 - 2400/0,1    mm  -dodecylester,   Kp.    237 -   240 /0,1    mm  -allylester, Kp.  

   155 - 1570/0,1 mm  -2-dimethylaminoäthylester, Fumarat, F.   121 - 1220     -2-diäthylaminoäthylester, Kp. 184 - 1850/0,1 mm  -2-pyrrolidinoäthylester, Fumarat, F. 1380  -3-morpholinopropylester, Kp. 195 - 1970/0,05 mm    -2-(2-methylpiperidino)-äthylester, Kp. 190- 1940/
0,05 mm bzw.



   -(1-morpholino-2-propyl)-ester, Kp. 192 - 1960/0,05 mm.



   Weiterhin erhält man analog aus   3 -Brom-4-amino-phenylessigsäure-methylester    bzw.



  3 -Brom-4-amino-a-methyl-phenylessigsäure-äthylester durch Umsetzung mit 1,5-Dibrompentan   3-Brom-4-piperidino-phenylessigsäure-methylester,    Kp.



   160 -   1630/0,1    mm 3   -Brom-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure-äthyl-    ester, Kp. 162-   1630/0,1    mm

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Aminophenylessigsäure-Derivaten der Formel 1 EMI6.1 worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, R3 F, Cl, Br, J, CF3, NO2, R5, OR9, Sir5, NR1-COR9 oder NR,R R4, R2 und R6 H, einer dieser Reste auch F, C1, Br, J oder R5, die Reste R4 und Rs- zusammen auch -CH=CH-CH=CH-, R, und R8 zusammen eine lineare oder verzweigte Alkylenkette mit 2- 14 C-Atomen, R5 Alkyl mit 1-4 C-Atomen, A COOA1 oder C(=NOH)OH, A1 H,
    eine gegebenenfalls 1 bis 2 C-C-Mehr fachbindungen enthaltende und/od. durch Y unterbrochene und/oder verzweigte Al kylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen oder A3-NA2, A2 gegebenenfalls durch 0 oder Y unterbro chenes Alkylen mit bis zu 6 C-Atomen, A3 Alkylen mit 1 - 6 C-Atomen und Y S, NH, gegebenenfalls durch OH substi tuiertes N-Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen, N Phenyl oder N-Phenylalkyl mit 7 - 10 C Atomen bedeuten, worin ferner, falls R4 und R5 zusammen -CH= CH-CH=CH- bedeuten, R3 = H ist oder die angegebene Bedeutung hat, sowie ihrer Salze mit Säuren oder gegebenenfalls Basen dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 2 EMI6.2 worin X1 Halogen, OH, Acyloxy, eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe,
    einen Schwefelsäure-Alkylschwefel säure- oder Sulfonsäurerest bedeutet mit einer Verbindung der Formel 3 R,RsNH 3 oder ein Amin der Formel 4 EMI6.3 mit einer Verbindung der Formel 5 Xi-R,Rs-Xi 5 worin die beiden Reste X1 auch zusammen ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeuten können unter N-Alkylierungsbedingungen umsetzt.
    II. Verwendung der nach Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen zur Überführung in ihre quartären Ammoniumsalze durch Behandlung mit quaternierenden Mitteln.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1 durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1 durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit Basen überführt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Racematgemische der Formel 1 in die einzelnen Racemate auftrennt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Racemate der Formel 1 in ihre optischen Antipoden trennt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1 aus ihren Salzen mit Säuren oder Basen in Freiheit setzt.
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FR2642752A1 (fr) * 1989-01-16 1990-08-10 Bouchara Sa Nouveau procede d'obtention d'un acide phenyl propionique

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