CH526525A

CH526525A - Verfahren zur Herstellung von 15,16B-Methylen-19-nortestosteron

Info

Publication number: CH526525A
Application number: CH455167A
Authority: CH
Inventors: Otfried Dr Schmidt; Rudolf Dr Wiechert; Friedmund Dr Neumann
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1966-04-02
Filing date: 1967-03-31
Publication date: 1972-08-15
Also published as: DE1593501A1; FR6346M; ES338729A1; DK113585B; IL27583A; DE1593501B2; NL6704613A; NO126797B; DE1593501C3; BE696411A; GB1185381A; SE320661B; US3469008A

Description

Verfahren zur Herstellung von 15,16,B-Methylen-19-nortestosteron
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 15,16fi-Methylen-19-nor-testosteron der Formel
EMI1.1
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin X eine Alkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe darstellt, mit Lithium in flüssigem Ammoniak oder elektrolytisch reduziert und das so erhaltene in der 3-Stellung die Gruppe XO- tragende 15,16j3-Methylen-1748-hydroxy- -A2A5(X0)-östradien mit einer starken Säure hydrolysiert.

Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung kann dazu verwendet werden, um die entsprechenden 17-Este herzustellen.

Als 17-Acyloxygruppen kommen alle die in Frage, die sich von solchen Säuren ableiten, die in der Steroidchemie gebräuchlicherweise für Veresterungen angewandt werden. Bevorzugte Säuren sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z.B. durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können.

Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung eines 17-Acyloxyrestes seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, ÖIsäure, Trimethylessigsäure, Halogenessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u.a.; ferner die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z.B. Schwefel- und Phosphorsäure.

Die Veresterung kann nach den bekannten Methoden durchgeführt werden. Speziell genannt sei die Umsetzung mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart saurer oder basischer Reagenzien oder die Umsetzung mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid.

Zur Reduktion des aromatischen A-Ringes eignet sich neben der allgemein bekannten chemischen Redukttion mit Lithium im flüssigem Ammoniak nach Birch auch die elektrolytische Reduktion, vorzugsweise in geeigneten organischen Lösungsmitteln und in Gegenwart von Elektrolytsalzen.

Als Lösungsmittel bei der Elektrolyse dienen vorzugsweise primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylamine, auch aliphatische Amine mit mehreren Aminogruppen.

Besonders geeignet sind Methylamin, Äthylamin und Äthylendiamin. In manchen Fällen ist der Zusatz anderei inerter Lösungsmittel, beispielsweise von Äthem, wie Tetrahydrofuran, vorteilhaft, um die Löslichkeit des eingesetzten Steroids zu erhöhen.

Als Elektrolytsalze dienen vor allem solche Salze, die in den verwendeten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gut dissoziieren. Besonders geeignet sind Alkali- und Erdalkalihalogenide.

Die durch chemische oder elektrolytische Reduktion erhaltenen n25'10'-3-Äther werden dann mit starken Säuren zu den entsprechenden 19-Nor-A4-3-keto-steroiden hydrolysiert.

Eine nachträgliche Umwandlung der 17-Wasserstoff- -1748-hydroxy-steroide in entsprechende 17a-Alkyl-17B- -hydroxy-steroide kann beispielsweise nach den Arbeitsvorschriften der deutschen Patentschrift 1117 573 erfolgen, indem man zunächst die 3ständige Ketogruppe, vorzugsweise durch Ketalisierung, schützt, anschliessend die 17ständige Hydroxygruppe, vorzugsweise mit Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminiumisopropylat, oxydiert, das erhaltene 17-Keton in an sich bekannter Weise grignardiert und abschliessend den Ketalschutz wieder entfernt.

Eine Äthinylierung des 17-Ketons kann noch vorteilhafter nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 096 354 ausgeführt werden. Nach dieser Methode lässt man auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall in Gegenwart eines tertiären Alkohols unter erhöhtem Druck einwirken. Bei dieser Reaktion ist ein Schutz der A4-ungesättigten 3-Ketogruppe in der Regel nicht erforderlich.

Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan. Als tertiäre Alkohole sind beispielsweise tert.-Butyl- und tert.-Amylalkohol geeignet.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verfahrensprodukte zeichnen sich durch überlegene anabole Wirksamkeit und gleichzeitig durch eine besonders günstige Dissoziation der erwünschten anabolen Wirkung zur unerwünschten androgenen Nebenwirkung aus, wie die nachfolgende Tabelle am Beispiel des 15,16;w-Methylen-l9-nor-A4- -androsten-1748-ol-3-on-17-acetats (III) im Vergleich zu dem als Standard substanz bekannten Testosteronpropionat ( und zu dem im Handel befindlichen l-Methyl-Al- -5cc-androsten-170-ol-3-on-17-acetat (II) darlegt.

Die in der Tabelle angegebenen Testergebnisse wurden an kastrierten männlichen Ratten nach subkutaner Applikation im üblichen Anabol/androgen-Test ermittelt, wobei als Vergleichswert die Dosis ermittelt wurde, mit der ein Levator-ani-Gewicht von mindestens 50 mg pro 100 g Ratte (anabole Wirkung) erzielt wird; als Mass der an drogenen Wirkung wurde das zugehörige Samenblasengewicht pro 100 g Ratte aufgenommen.

stosteron, ohne dabei die schädlichen Nebenwirkungen - besonders auf die Leber - in 17lx-Stellung alkylierter Steroide aufzuweisen. Die starke anabole Wirkung nach oraler Applikation ist höchst überraschend, denn nach herrschender Meinung der Fachwelt sollen die Verbindungen mit einer sekundären 17-Hydroxygruppe bei dieser Applikationsform einen starken Wirkungsverlust durch oxydativen Abbau erfahren.

Die neuen Verfahrensprodukte können in Verbindung mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Trägerstoffen zur Herstellung anabol wirksamer Arzneimittel dienen.

Beispiel I
Zu 750 ml flüssigem Ammoniak werden zunächst unter Rühren langsam 7,5 g 15,16p-Methylen-Als3s5(l )- -östratrien-3,17ss-diol-3-methyläther [Schmelzpunkt: 108 llloC; hergestellt aus 15-Dehydroöstronmethyläther mit Dimethylmethylensulfoniumoxid in Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur und Reduktion des erhaltenen 15,16k- -Methylen-östron-3 -methyläthers vom Schmelzpunkt 169170,50C mit Lithiumaluminiumhydrid], gelöst in 500 ml Tetrahydrofuran, getropft und dann 7,5 g Lithiumschnitzel eingetragen. Nach 15 Minuten tropft man vorsichtig 125 ml Äthanol ein und lässt das Ammoniak über Nacht verdampfen.

Das mit Äther isolierte rohe 3-Methoxy -2,5(10)-dien (7,9 g) wird in 375 ml Methanol und 75 ml 3 n Chlorwasserstoffsäure gelöst und 15 Minuten bei 600C gerührt. Dann wird eine Eiswasserfällung durchgeführt und das nach Filtration und Trocknung erhaltene Rohprodukt aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 4,07 g 15,16j,B-Methylen- 19-nor-A4-androsten- 17ss-ol-3-on vom Schmelzpunkt 163- 164,5 C.

Beispiel 2
Durch eine Lösung von 10 g 15,16,-Methylen-1Sl 35'l0 > - -östratrien-3,17l-diol-3-methyläther und 15 g Lithiumchlorid in 350 ml Methylamin leitet man unter Rühren und Rückfluss 30 Stunden einen Gleichstrom- von 2 Am pere und 50 Volt (Platinelektroden 2 X 5 cm, Elektrodenabstand 12,5 cm). Man gibt dann 20 ml Methanol dazu, destilliert das Methylamin ab und fällt mit Wasser.

TABELLE
Substanz Dosis Lev.ani-Gewicht Samenblasengew.

in mg in mg in mg I Testosteronpropionat 1 56 529 II 1 -Methyl-A1-5-androsten- 1 713-ol-3-on- 1 7-acetat 1 51 371 III 15,163-Methylen-l9-nor-A4-androsten-17l,B-ol-3-on-17- 0,3 57 107 -acetat
Die Ester mit langen Kohlenstoffketten im Säureresr besitzen darüber hinaus insbesondere eine wertvolle Protraktion der angegebenen Wirkung. Ausser der genannten subkutanen zeigen die neuen Verfahrensprodukte auch starke orale anabole Wirksamkeit mit einer selbst bei hoher Dosierung praktisch zu vernachlässigenden androgenen Nebenwirkung.

Beispielsweise ist das 15,160- -Methylen-l9-nor-A4-androsten-17p-ol-3-on-17-acetat im Levatorani/Samenblasen-Test zweimal so wirksam wie das als Vergleichssubstanz gebräuchliche 1 7a-Methylte- Die Enolätherspaltung des so erhaltenen 15,l613-Methy len-3-methoxy-#2,5(10)-östradien-17ss-ol wird wie in Bei.

spiel 1 beschrieben durchgeführt Man erhält 5,6 g 15, 1613 - Methy1en - 19 - nor - A4 - androsten- 17ss-ol-3-on vom Schmelzpunkt 163 - 1650C (aus Isopropyläther).

Beispiel 3
1 g 15,16p-Methylen-l9-nor-A4-androsten-17,8-ol-3-on wird in 5 ml trockenem Pyridin und 2,5 ml Acetanhydrid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Durch Eiswasserfällung isoliert man 1,1 g Rohprodukt das an 60 g Kieselgel chromatographiert wird. Nach Zusammenfassung der einheitlichen, kristallisierenden Fraktionen und Umkristallisation aus Hexan erhält man 800 mg 15,16ss-Methylen-19-nor-#4-androsten-17ss-ol-3-on-17- -acetat vom Schmelzpunkt 106 - 1070C.

Beispiel 4
1 g 15,16k-Methylen-19-nor-#4-androsten-17ss-ol-3-on wird in 5 ml Pyridin und 2 ml Propionsäureanhydrid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von Eiswasser werden 1,19 g Rohprodukt ausgefällt. Nach dem Umkristalisieren aus Äther/Pentan erhält man 770 mg 15,16ss-Methylen-19-nor-#4-androsten- -17ufiB-ol-3-on-17-propionat vom Schmelzpunkt 100 101,50C.

UV.: #239 = 17500.

Beispiel 5
1,5 g 15,16ss-Methylen-19-nor-#4-androsten-17ss-ol-3- -on werden in 6 ml Pyridin und 3 ml önanthsäureanhydrid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Die Eiswasserfällung ergibt 3,08 g Rohprodukt, das aus Hexan umkristallisiert wird. Man erhält 1,47 g 15,16p- -Methylen- 19-nor-A4 - androsten- 17ss-ol-3-on-17 - önanthat vom Schmelzpunkt 97,5 - 98,50C.

UV.: ±X39 = 17400.

Beispiel 6
Zu einer gekühlten Lösung von 2,5 g 15,16S-Methylen- -19-nor-#4-androsten-17ss-ol-3-on in 10 ml Benzol und 5 ml Pyridin tropft man eine Lösung von 1,5 ml Phenylpropionsäurechlorid in 5 ml Benzol und rührt über Nacht
Man nimmt dann in Äther auf, wäscht mit verdünnter Schwefelsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung u. Wasser und kristallisiert das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rohprodukt (3,7 g) aus Diisopropyläther um. Man erhält 2,65 g 15,1613-Methylen-19- -nor-#4-androsten-17ss-ol-3-on-17-phenylpropionat vom Schmelzpunkt 99 - 1000C.

UV.: E235 = 17200.

Beispiel 7
Entspretchend Beispiel 6 werden 2,5 g 15,16p-Me- thylen-19-nor-#4-androsten-17ss-ol-3-ol-3-on mit 1,5 ml Dichloracetylchlorid umgesetzt. Nach Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie erhält man 1,75 g 15, 163-Methylen-l9-nor-A4-androsten - 1713 - ol - 3-on -17 - dichloracetat vom Schmelzpunkt 167,5 - 1690C.

UV.: ±2a9 = 17400.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

I. Verfahren zur Herstellung von 15,16W-Methylen-l9- -nor-testosteron der Formel EMI3.1 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.2 worin X eine Alkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe darstellt, mit Lithium in flüssigem Ammoniak oder elektrolytisch reduziert und das so erhaltene in der 3-Stellung die Gruppe XO- tragende 15,16ss-Methylen-17ss-hydroxy- -A2s6l0 > -östradien mit einer starken Säure hydrolysiert.

II. Verwendung des nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 15,16p-Methylen-l9-nor-testo- sterons zur Herstellung v. entsprechenden, in 17-Stellung veresterten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man das 15,16ss-Methylen-19-nor-testosteron mit einem Säurederivat in Gegenwart saurer oder basischer Reagenzien oder mit einer Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 15,16ss-Methylen-19-nor-#4- -androsten- 1 7p-ol- 3-on- 17- acetat herstellt.

2. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 5,1613-Methylen- l9-nor-A4-an- drosten-17B-ol-3-on-17-propionat herstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 15,16p-Methylen-l9-nor-A4-an- drosten- 1713- ol-3- on-dichloracetat herstellt 4. Verfahren nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 15,16ss-Methylen-l9-nor-A4- -androsten-17ss-ol-3-on-önanthat herstellt.

5. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 15,16;p-Methylen-19-nor-h4- -androsten-17ss-ol-3-on-phenylpropionat herstellt.