CH526542A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die 3-Cyanopropyl- oder 3-Phenylpropylgmppe bedeutet und R2 für niederes Alkoxy, die Aminogruppe, eine (nieder)Alkylamino- oder di(nieder)Alkylaminogruppe, den l-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest steht, und ihrer Säureadditionssalze. Von den Verbindungen der Formel I, worin R1 für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt oder kompakt ist, wie z.B. die Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentylgruppe usw. Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin R2 obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel IIb, worin X für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht und R2 obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formeln IIa und Leib, im folgenden kurz als Verbindung der Formel II bezeichnet, mit Verbindungen der Formel III, worin RX obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt. Man geht beispielsweise so vor, dass man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen Äther wie Dioxan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, bei einer Temperatur zwischen ca. 200 und 1200C, umsetzt; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur am Rückfluss; Die Reaktion dauert ca. 2 bis 24 Stunden. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden. Vorzugsweise schüttelt man zur Aufarbeitung zwischen wässeriger Säure, wie z.B. - 1%ige Weinsäure, 1N Salzsäure, und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester aus. Die wässerigen Phasen werden vereinigt, alkalisch gestellt und mit einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, eingedampft und die so erhaltenen rohen Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt. Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II (IIa und IIb) sind neu und können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R2 obige Bedeutung besitzt, als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen, worin das Halogen für Fluor, Chlor. Brom oder Jod steht, umsetzt. Die Umsetzung kann z.B. folgendermassen ausgeführt werden: Gemäss einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel IV in Gegenwart einer Base mit einem überschuss Epihalohydrin, vorzugsweise Epichlorbzw. Epibromhydrin, versetzt und während längerer Zeit, z.B. 2 bis 10 Stunden, vorzugsweise unter Rühren, erwärmt, z.B. auf Siedetemperatur der Lösung. Als Basen können z.B. sekundäre Amine verwendet werden, vorzugsweise Piperidin, aber auch Morpholin, Pyrrolidin oder Dimethylamin. Schon geringe Mengen zugesetzter Base genügen zur Erreichung guter Ausbeuten. Statt sekundärer Amine können aber z.B. auch tertiäre Amine wie Triäthylamin, Pyridin oder andere organische Basen eingesetzt werden. Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalohydrins bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum, kann der Rückstand (Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb) ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet werden. Gemäss einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel IV als Lösung bzw. Suspension ihres Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes eingesetzt werden, z.B. als Natriumsalz. Die Lösung bzw. Suspension versetzt man bei Raumoder erhöhter Temperatur (z.B. SO0C) mit 1 bis 10 Äquivalenten Epihalohydrid und rührt das Gemisch während längerer Zeit, z.B. 2 bis 24 Stunden, bei Raum- oder erhöhter Temperatur. Die Verbindungen der Formel IV sind in stark alkalischem Milieu oxydationsempfindlich; die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre. Da Epihalohydrin-Moleküle zwei reaktive Stellen aufweisen, erhält man so ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb, dessen Zusammenstellung von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Bei Verwendung im erfindungsgemässen Verfahren liefern beide Verbindungstypen jedoch das gleiche Endprodukt, weshalb auf eine Auftrennung des Gemisches verzichtet werden kann, obwohl sie leicht (z.B. chromatographisch) durchführbar ist. Die Verbindungen der Formel IV können durch Debenzylierung nach bekannten Verfahren, z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, aus Verbindungen der Formel V, worin R2 obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel V sind mit Ausnahme von Benzyl-oxyindol-2-essigsäuredimethylaniid neu. Sie können analog dem 4-Benzyloxyindol-2-essigsäuredimethylamid durch Umsetzung von 4-Benzyloxyindol-2-essigsäurechlorid mit der entsprechenden Verbindung der Formel VI, worin R2 obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden. 4-Benzyloxyindol-2-essigsäuremethylester kann man z.B. auch durch Veresterung der Säure mit Diazomethan erhalten. Sowohl 4-Benzyloxyindol-2-essigsäurechlorid als auch 4-Benzyloxyindol-2-essigsäure ist in der Literatur beschrieben. Beide Verbindungen wurden als nicht charakterisiertes Zwischenprodukt, ausgehend von 4-Benzyloxy -indol-2-acetonitril, erhalten. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,02 bis 15 mg/l auftritt. Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4- - Dihydroxyphenyl) - 2 -isopropylaminäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockierwirkung auf die adrenergischen -Rezeptoren. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der werwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,02 bis 0,6 mg/ kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln. Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert. EMI2.1 Beispiel 4-(2-Hydroxy-34soprnpyIamnoNopoxy)irdo1-2- -essigsabrrenzethyZester 17,4 g 4-Hydroxyindol-2-essigsäuremethylester, 94,5 g Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin werden 7 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Den Trockenrückstand löst man in 100 ml Dioxan, fügt 40 ml Isopropylamin hinzu, hält das Gemisch während einer Stunde bei einer Temperatur von 65 bis 700 und verdampft wieder zur Trockne. Der Trockenrückstand wird zwischen Essigester und 1N Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsauren Phasen werden unter Eiskühlung bei 0 bis 50 mit 10%iger Sodalösung alkalisch gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid Phasen wird mit Essigester kristallisiert. Man erhält den 4 - (2 - Hydroxypropoxy-3 - isopropylamino) -indol-2essig- säuremethylester in Kristallen vom Smp. 106 bis 1080. 4-Hydroxyindol-2-essigsäuremethylester (öl) erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxyindol-2-essigsäuremethylester (Smp. 89 bis 900, aus Benzol) und letztere Verbindung durch alkalische Hydrolyse von 4 -Benzyloxyindol-2-acetonitril zu 4-Benzyloxyindol-2-essigsäure, die direkt in ätherischer Lösung mit einer ebenfalls ätherischen Lösung von Diazomethan zu 4-Benzyloxyindol-2-essigsäuremethylester verestert wird.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cycloalkylgrup pe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die 3-Cyanopropyloder 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R2 für niederes Alkoxy, die Aminogruppe, eine (nieder)Alkylamino oder di(nieder)Alkylaminogruppe, den l-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IIa, worin R.2 obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel IIb, worin X für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht und R2 obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb, mit Verbindungen der Formel HI, worin R1 obige Bedeutung besitzt,umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH367470A CH526542A (de) | 1970-03-12 | 1970-03-12 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH367470A CH526542A (de) | 1970-03-12 | 1970-03-12 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH526542A true CH526542A (de) | 1972-08-15 |
Family
ID=4261065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH367470A CH526542A (de) | 1970-03-12 | 1970-03-12 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH526542A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0216162A3 (de) * | 1985-08-23 | 1989-03-15 | Sandoz Ltd. | Verfahren zur Herstellung von Indolen und Indolderivaten, verbunden durch Stellung 4,5,6 oder 7, Verbindungen und Anwendung |
-
1970
- 1970-03-12 CH CH367470A patent/CH526542A/de unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0216162A3 (de) * | 1985-08-23 | 1989-03-15 | Sandoz Ltd. | Verfahren zur Herstellung von Indolen und Indolderivaten, verbunden durch Stellung 4,5,6 oder 7, Verbindungen und Anwendung |
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