CH527183A

CH527183A - Verfahren zur Herstellung neuer Azetidinverbindungen

Info

Publication number: CH527183A
Application number: CH1319371A
Authority: CH
Inventors: H Gold Elijah
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1968-05-10
Filing date: 1969-05-08
Publication date: 1972-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Azetidinverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Azetidinverbindungen.

Die Verbindungen, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt, haben eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem bei Warmblütern, wenn eine therapeutisch wirksame Menge verabfolgt wird. Bei einigen Verbindungen wurde ausserdem eine anorektische oder appetitzügelnde Wirkung festgestellt.

Die neuen Azetidine sind Verbindungen der allge meinen Formel
EMI0001.0001
und deren Salze. In dieser Formel stehen R1 für einen Alkyl- oder Arylrest, R, und R3 jeweils für ein Wasser stoffatome, einen Alkyl- oder Arylrest, R., für freie, ver- ätherte oder veresterte Hydroxylgruppen und X und Z jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkylrest, einen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder einen halogensubstituierten Alkylrest.

Die vorstehend genannten Alkylreste (einschliesslich des Alkylteils des Alkoxyrestes) sind vorzugsweise nie- dere Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen. Sie können ge- radkettig oder verzweigt sein und umfassen beispiels weise Methylreste, Äthylreste, n-Propylreste, Isopropyl- reste, n-Butylreste, sekundäre Butylreste, Isoamylreste und n-Hexylreste. In jedem Fall ist der niedere Alkyl rest vorzugsweise ein Methylrest.

Die Acyloxyreste, für die R, stehen kann, können beispielsweise von pharmazeutisch unbedenklichen ein basischen Carbonsäuren mit vorzugsweise bis zu 6 C-Ato- men, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Iso- buttersäure, oder von mehrbasischen organischen Säu ren wie Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Ci- tronensäure abgeleitet sein.

Die Salze der Verbindungen der Formel (I) sind vor zugsweise pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditions salze, die von Säuren wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Zimtsäure, Sulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure abgelei tet sind.

Es ist zu bemerken, dass das &alpha;-Kohlenstoffatom, das an das Stickstoffatom in den Verbindungen der Formel (I) gebunden ist, asymmetrisch ist, so dass optische Iso- mere gebildet werden. Die Erfindung umfasst sowohl die D- und L-Isomeren als auch racemische Gemische, besonders bevorzugt sind jene Stereoisomeren, die die D-Konfiguration haben, d.h., nach allgemeiner Überein kunft, Stereoisomere, die hinsichtlich der Konfiguration auf D(+)-Glycerinaldehyd bezogen sind, ohne Rücksicht darauf, ob sie links- oder rechtsdrehend sind.

Die Verbindungen, gemäss der Erfindung hergestellt, haben die überraschende Eigenschaft, dass sie einerseits eine starke stimulierende Wirkung auf das Zentralner vensystem haben. jedoch anderseits nicht die unangeneh men Nebenwirkungen auf das autonome Nervensystem haben, die mit den üblicherweise verwendeten Stimulan- tien verbunden sind.

So beeinflussen die Verbindungen gemäss der Erfindung bei gleich starken stimulierenden Dosen die Herz- und Atmungsfrequenz viel weniger und verursachen eine geringere mydriatische Reaktion als beispielsweise Methamphetamin. Ferner sind sie erheb- lieh weniger toxisch als andere gebräuchliche Stimulan- tien. Darüber hinaus sind insbesondere die Verbindun gen gemäss der Erfindung, in denen R4 eine Hydroxyl gruppe oder ein pharmazeutisch unbedenklicher Acyl- oxyrest ist, gleichzeitig wirksame Anorektika (Appetitzüg ler) und können auch in erster Linie für diesen Zweck verwendet werden.

Andererseits haben insbesondere die jenigen Verbindungen gemäss der Erfindung, in denen R4 ein Alkoxyrest ist, eine sehr geringe anorektische Wir kung und sind somit besonders wertvoll, wenn die stimu lierende Wirkung ohne gleichzeitige Appetitzügelung und ohne ernste autonome Nebenwirkungen gewünscht wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen For mel
EMI0002.0004
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI0002.0005
wobei in den Formeln (II) und (HI) R1, R2, R3, R4, X und Z die obige Bedeutung haben und Y" Wasserstoff und Y' eine reaktionsfähige Gruppe, die unter den an gewandten Reaktionsbedingungen entfernt wird, bedeu tet oder Y" und Y' zusammen eine Ketogruppe darstel len, kondensiert werden, wobei bei Vorhandensein der Ketogruppe in Verbindung (III) reduktive Bedingungen eingehalten werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann somit z.B. durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht wer den-
EMI0002.0007
Die reduktiven Bedingungen können durch Verwen dung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines Palladiumkatalysators, hergestellt werden.

Eine weitere Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens wird durch die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht:
EMI0002.0008
Hierbei werden die Ausgangsverbindungen vorzugs weise in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines geeigneten Pro- tonenakzeptors, wie Kaliumcarbonat, zur Reaktion ge bracht.

Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Alkali- metallhydrides und eines Lösungsmittels, wie z.B. Di- methylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt werden. Unter diesen Bedingungen muss jedoch jede Hydroxylgruppe, für die R4 steht, geschützt werden. Ge eignete Schutzgruppen am Sauerstoffatom stellen z.B. Tetrahydropyranyl- oder Methoxymethylengruppen dar. Die Verwendung eines Alkalimetallhydrides bewirkt den Ersatz des N-Wasserstoffatomes im Azetidin durch das entsprechende Metall, wobei das Anion des Azetidins ge bildet wird.

Wenn bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren Racemate erhalten werden und ein bestimmtes Isomeres gewünscht wird, kann dieses Isomere in üblicher Weise, beispielsweise durch Salzbildung mit einer optisch akti ven zerlegenden Säure und anschliessende Abtrennung des gebildeten diastereomeren Salzgemisches, isoliert wer den. Als trennende Säuren eignen sich beispielsweise d- Weinsäure, 1-Apfelsäure, d-Kampfersulfonsäure und 1- Mandelsäure. Die Methoden der Salzbildung und Ab trennung der Salze, beispielsweise durch fraktionierende Kristallisation, sind allgemein bekannt.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der Formel (I), in der R, eine freie, ver- ätherte oder veresterte Hydroxylgruppe ist, durch Wahl einer Ausgangsverbindung, die die gewünschte Gruppe enthält, erhalten werden. Es ist jedoch für den Fachmann offensichtlich, dass es auch möglich ist, eine Verbindung der Formel (I), die eine freie Hydroxylgruppe enthält, anschliessend in eine Verbindung, die eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe enthält, nach bekannten Verätherungs- und Acylierungsverfahren umzuwandeln oder anschliessend eine Verbindung der Formel (I), die eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe enthält, nach bekannten Methoden, z.B. durch Spaltung oder Hydrolyse, in eine Verbindung umzuwandeln, die eine freie Hydroxylgruppe enthält.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1 Herstellung von D, L-1-(&alpha;-Methylphenyläthyl)-3- -azetidinol Ein Gemisch aus 7,3 g (0,10 Mol) 3-Azetidinol und 19,8 g (0,10 Mol) &alpha;-Methylphenäthylbromid in 150 ml Dimethylformamid wird 24 Stunden auf 100 C erhitzt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in 300 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird sodann mit 10%iger Salzsäure extrahiert, der HCl-Extrakt unter Kühlung mit 50%iger Natron lauge versetzt und mit Äther extrahiert. Die daraus re sultierende ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert wonach das Lösungsmittel ent fernt und das gewünschte Produkt erhalten wird. Schmelz punkt 113,0 - 114,0 C (als Hydrochlorid).

Beispiel 2 Herstellung vom D-1-(&alpha;-Methylphenyläthyl)-3-acetoxy- azetidin Man rührt 5, 0 g D-1-(&alpha;-Methylphenyläthyl)-3-azeti- dinol (0,026 Mol) und 3,7 g Essigsäureanhydrid (0,036 Mol) 1 Stunde bei 90 C. Man kühlt und giesst in 200 ml Eiswasser, das 5 g Natriumcarbonat enthält. Man extra hiert dreimal mit je 100 ml Wasser, trocknet über Na- triumsulfat und entfernt den Äther. Man destilliert den Rückstand (Siedepunkt 86-89 C/0,01 mm Hg) und er hält 4,1 g D-1-(&alpha;-Methylphenyläthyl)-3-acetoxyazetidin. Zu einer Lösung von 4,0 g des Destillats in 150 ml Äther gibt man unter Rühren 6 ml 3,5n-Chlorwasserstoff in Äther.

Man filtriert das Salz (3,8 g) ab und kristallisiert es aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat um. Schmelzpunkt 128,0 bis 128,5 C. [&alpha;]D26 _ + 10,3 (C = 0,3% in Äthanol).

In der gleichen Weise können durch Verwendung von Propionsäureanhydrid oder n-Buttersäureanhydrid an stelle von Essigsäureanhydrid die entsprechenden 3-Pro- pionoxy- bzw. 3-n-Butyroxy-azetidine hergestellt werden. Beispiel 3 Herstellung von D-1-(&alpha;-Methylphenyläthyl)-3-methoxy- azetidin Man stellt unter Stickstoff eine Suspension von 2,7 g 52%igem Natriumhydrid (0,058 Mol), das in Mineralöl dispergiert ist, in 60 ml trockenem Dimethylformamid her.

Unter Rühren gibt man schnell tropfenweise eine Lösung von 10,0 g D-1-(&alpha;-Methylphenyläthyl)-3-azetidi- nol in 50 ml trockenem Dimethylformamid zu und rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von 9,0 g Methyljodid (0,064 Mol) in 10 ml trockenem Dimethylformamid innerhalb von 10 Minuten hält man das Reaktionsgemisch bei etwa 25 C. Man rührt 1,5 Std. gibt 200 ml Wasser zu, um das überschüssige Natrium- hydrid zu zersetzen, und extrahiert dreimal mit je 150 ml Äther.

Man wäscht die vereinigten Ätherextrakte zwei mal mit je 200 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat, entfernt den Äther und destilliert den Rückstand (Siede punkt 76-97 C/0,015 mm Hg) und erhält 6,3 c D-1-(&alpha;- -Methylphenyläthyl)-3-methoxy-azetidin. Zu einer Lö sung von 5,1g des Destillates in 65 ml Äther gibt man unter Rühren 7 ml 3,5n-Chlorwasserstoff in Äther. Man rührt, bis das ausgefällte Salz fest wird, filtriert und er hält 5,3 g Produkt, worauf aus Äthylacetat umkristalli siert wird. Schmelzpunkt 101-102 C. [x]"=\' _ +12,9 (C = O, 3% in Äthanol).

Beispiel 4 Herstellung von 1-(&alpha;-Methylphenyläthyl)-3-azetidinol- -hydrochlorid Ein Gemisch aus 2,2 g (0,03 Mol) 3-Azetidinol, 4,0 g (0,06 Mol) Phenylaceton und 0,3 g 5 /,iges Palladium auf Kohle in 100 ml absolutem Äthanol wird unter einem Wasserstoffdruck von 3 Atmosphären so lange geschüt telt, bis 0,03 Mol Wasserstoff aufgenommen werden.

Da nach wird filtriert, das Äthanol entfernt, in Äther aufge nommen und die Verbindung dieses Beispiels als d,1- Hydrochlorid mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure aus gefällt, Schmelzpunkt 113-114,5 C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidinver- bindungen der allgemeinen Formel EMI0004.0002 worin R, ein Alkyl- oder Arylrest ist, R:, und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest ste hen, R, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxyl gruppe ist und X und Z jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkylrest, einen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder einen halogensubstituierten Alkyl rest stehen, oder von Salzen dieser Azetidinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allge meinen Formel EMI0004.0003 mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI0004.0004 wobei in den Formeln (II) und (I11) R,, R_, R3, R,,

X und Z die obige Bedeutung haben und Y" Wasserstoff und Y' eine reaktionsfähige Gruppe. die unter den an gewandten Reaktionsbedingungen entfernt wird, bedeu- ten oder Y" und Y' zusammen eine Oxogruppe darstel len, kondensiert werden wobei bei Vorhandensein der Oxogruppe in Verbindung (III) reduktive Bedingunger eingehalten werden. II. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte neue Azetidinverbindung oder deren Salz. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass Verbindungen der Formel (II), worin R, und R3 jeweils Wasserstoff bedeuten, mit Verbindungen der Formel (III), worin R, die Methylgruppe darstellt, umgesetzt werden. 2.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass Verbindungen der Formel (II) eingesetzt werden, worin R,, freies Hydroxvy, Acetoxy oder Pro- pionyloxy bedeutet. 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass Verbindungen der Formel (HI) eingesetzt werden, worin X und Z Wasserstoff bedeuten. 4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (IH) ein gesetzt werden, worin X Wasserstoff und Z die Trifluor- methylgruppe bedeuten. 5.

Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung von Verbindungen der Formel (III), worin die Gruppe EMI0004.0012 eine Ketogruppe darstellt, die reduktiven Bedingungen durch Verwendung von Wasserstoff und einem Kataly sator, vorzugsweise einem Palladiumkatalysator, herge stellt werden. 6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (III) eingesetzt werden, worin Y' den Rest einer organischen oder anorganischen Säure HY', vorzugsweise ein Halogenatom oder Sulfonyloxy, bedeutet. 7.

Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung von Verbindungen der Formel (III), worin Y" Wasserstoff und Y' eine reaktionsfähige Grup pe darstellt, die Reaktion in einem polaren Lösungsmit tel, vorzugsweise in Dimethylformamid, Dimethylsulf- oxyd oder Methanol, durchgeführt wird. B. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung von Verbindungen der Formel (III), worin Y" Wasserstoff und Y' eine reaktionsfähige Grup pe darstellt, die Reaktion in Gegenwart eines Protonen akzeptors, vorzugsweise Kaliumkarbonat, durchgeführt wird. 9.

Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, das: 'bei Verwendung von Verbindungen der Formel (III), wor in Y" Wasserstoff und Y' eine reaktionsfähige Gruppe darstellt, die Reaktion in Gegenwart eines Alkalimetall hydrides und eines polaren Lösungsmittels, vorzugsweise Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, durchgeführ und eine freie Hydroxylgruppe, für die R, steht, ge schützt wird. 10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine freie Base der Formel (I) in ihr Salz übergeführt wird.

11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein Salz einer Verbindung der Formel (I) in die freie Base übergeführt wird. 12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass die durch R., dargestellte veresterte oder verätherte Grup pe in die freie Hydroxygruppe übergeführt wird. 13. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass die durch R., dargestellte freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert wird. 14.

Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das razemische Gemisch der optischen Isomeren von Verbindungen der Formel (I) in seine Bestandteile zer legt und die D- und L-Isomeren isoliert werden.