CH527794A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten o-Anilino-phenäthylalkoholen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten o-Anilino-phenäthylalkoholenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten o-Anilino-phenäthylalkoholen
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten o-Anilino-phenäthyl-alkoholen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte o-Anilino-phenäthylalkohole der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher Rl Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom bis Atomnummer 35, oder die Trifluormethylgruppe,
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkylgruppen mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome bis Atomnummer 35, und
R4 Wasserstoff, eine Methylgruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die Methoxygruppe bedeutet, sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit. Zugleich ist ihr therapeutischer Index günstig, besonders hervorzuheben ist ihre gute gastro-intestinale Verträglichkeit. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei oraler Verabreichung lässt sich z. B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc.
Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Die antiphlogistische Wirksamkeit der substituierten o-Anilinophenäthylalkohole der allgemeinen Formel I lässt sich beispielsweise bei oraler Verabreichung am Meerschweinchen in dem von G. Wilhelmi, Schweiz. Med. Wochenschrift 79, 577 (1949) beschriebenen UV-Erythem-Test sowie an Ratten im Bolus alba-Ödem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) und im Carrageenin Ödem-Test nachweisen. Im letzteren Test wird die zu prüfende Substanz in der gewünschten Dosierung an Gruppen von Ratten oral verabreicht.
Nach 60 Minuten wird durch subcutane Injektion von 0,05 ml einer 1 %gen Carrageenin Suspension in dest. Wasser in die Plantarseite der rechten Hinterpfote der vorbehandelten Ratten sowie einer angemessenen Anzahl Kontrolltiere eine ödematose Schwellung erzeugt, die nach 5 Stunden ihr Maximum erreicht. Zu diesem Zeitpunkt werden die Tiere getötet, unmittelbar darauf die Hinterpfoten im Tarsocruralgelenk amputiert und- gewogen. Durch Vergleich des Gewichtes der rechten und linken Hinterpfoten wird das Ausmass der Schwellung in der Gruppe der Versuchstiere und in der Kontrollgruppe ermittelt und aus der Differenz der Schwellungen in beiden Gruppen die Hemmung in % berechnet. Als weiterer Test für die antiphlogistische Wirksamkeit sei der Wattegranulom-Test genannt.
Bei diesem werden Ratten unter Äthernarkose je zwei etwa 1 cm lange Watterollenstücke unter die Rückenhaut subcutan implantiert. Anschliessend wird die Prüfsubstanz an 10 aufeinanderfolgenden Tagen in gleichen Dosen verabreicht. Am 11. Tag werden die Tiere getötet, die entstandenen Granulome herausgeschält und deren Nass- und Trockengewicht bestimmt. Aus dem Vergleich der Trockengewichte der Granulome aus Ratten, welche die Prüfsubstanz erhielten, und der Granulome von Kontrolltieren wird das Ausmass der Granulomhemmung berechnet.
Zur Bestimmung der antipyretischen Wirkung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in geeigneten Dosen peroral an Gruppen von Ratten verabreicht, denen 16-18 Stunden zuvor eine Suspension von 15% Bäckerhefe mit 1% Tragant und 1% Natriumchlorid in dest. Wasser in einer Menge von 1 ml pro 100 g Körpergewicht intramuskulär injiziert worden war.
Die durch die Hefe erzeugten Fiebertemperaturen wurden eine Stunde und eine halbe Stunde vor Verabreichung der Prüfsubstanzen und im Zeitraum von einer halben Stunde bis 5 Stunden nach Verabreichung der Prüfsubstanzen halbstündlich rektal gemessen und die maximale Temperaturdepression sowie die arithmetische mittlere Temperatursenkung während der 5 Stunden nach der Verabreichung der Prüfsubstanzen gegenüber dem Durchschnitt der beiden Messungen vor der Verabreichung als Vergleichsbasis ermittelt.
Die neuen, substituierten o-Anilino-phenäthylalkohole der allgemeinen Formel I eignen sich als Wirkstoffe für oral oder rektal anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und für oral, rektal, lokal oder perkutan anwendbare Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die substituierten o-Anilino-phenäthylalkohole der allgemeinen Formel I her, indem man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI2.1
in welcher Rl-R4 die unter Formel I genannte Bedeutung haben und Ac eine Acyl-, vorzugsweise einer Acetylgruppe bedeutet, die Acylgruppe hydrolytisch abspaltet. Zu diesem Zweck wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise in Wasser, niederen Alkanolen oder anderen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, mit alkalischen Reagentien versetzt wie z. B. mit Alkali oder Erdalkalihydroxyden vorzugsweise mit Natriumhydroxyd, und am Rückfluss gekocht.
Zur Herstellung der acylierten o-Anilino-phenäthylalkohole der allgemeinen Formel II acyliert man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
EMI2.2
in welcher R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und R1, R2, R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, beispielsweise durch Umsetzung mit Acetylchlorid in Gegenwart einer katalytisch wirkenden Menge einer Säure, wie z. B. Perchlorsäure oder Eisessig.
Ein am Stickstoff acylierter Alkylester kann auch erhalten werden, wenn ein Nitril der Formel IV
EMI2.3
in welcher R1-R4 und Ac die unter Formel I und III angegebene Bedeutung haben, unter den Bedingungen der Iminoestersynthese bei Erhaltung der Acetamidogruppe in den entsprechenden Ester übergeführt wird. Ein solcher N-acylierter Ester wird sodann mit höchstens der stöchiometrischen Menge eines komplexen Hydrids, wie beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, in der Kälte oder bis Zimmertemperatur, vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 5-20" C in einen substituierten N-acylierten o-Anilino-phenäthylalkohol der allgemeinen Formel II übergeführt.
Verschiedene Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind bekannt und weitere sind analog den bekannten Verbindungen herstellbar.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 o-(2,6-Dichloranilino)-phenäthylalkohol
Eine Lösung von 1,0 g o-[N-(2 ,6-Dichlorphenyl) -acet- amido]-phenäthylalkohol und 0,5 g Natriumhydroxyd in 40 ml Äthanol wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird dann unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 50 eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Äther und 10 ml Wasser. Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther. Der o-(2,6 -Dichloranilino) -phen äthylalkohol schmilzt bei 104-105 .
Analog erhält man: o-(2,6-Dimethylanilino) -phenäthylalkohol, Smp. 88-90 und o-(2-Methyl-6-chloranilino)-phenäthylalkohol, Smp.
78-80 .
Die Ausgangsstoffe erhält man wie folgt: a) o-[N-(2 ,6-Dichlorphenyl)-acetamido] -phenyl- essigsäure-methylester
6,5 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-methyl- ester (Smp. 101-102 , aus Äther-Petroläther) werden mit 90 ml Acetylchlorid und einem Tropfen Perchlorsäure 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die dunkle Lösung wird dann unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 50 eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Äther gelöst. Man filtriert ab und extrahiert das Filtrat mit 40 ml Wasser, 40 ml 2n Kaliumbicarbonatlösung und nochmals mit 40 ml Wasser.
Dann wird die Ätherlösung, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingeengt. Den Rückstand ein braunes Öl, chromatographiert man an 300 g neutralem Aluminiumoxyd.
Die Fraktionen 6-12, eluiert mit je 800 ml Äther-Petroläther (4:1), werden vereinigt und aus Äther-Petroläther kristalli siert. Der o-[-(2,6-Dichlor-phenyl)-acetamido]-phenyl-essig- säure-methylester schmilzt bei 99-100".
Analog erhält man: aus o-(2,6-Dimethylanilino)-phenylessigsäure-methylester, Smp. 79-81 den o-]N-(2,6-Dimethylphenyl)-acetamido]phenyl-essigsäure-methylester als Öl; aus o-(2-Methyl-6-chloranilino)-phenylessigsäure-methylester, Smp. 47-48 - den o-[N-(2-Methyl-6-chlorphenyl)acetamido]-phenyl-essigsäure-methylester als Öl.
b) o-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-acetamido]-phenäthyl- alkohol
5.8 ml einer 0,43molaren ätherischen Lithiumaluminiumhydridlösung werden tropfenweise bei 5 unter Einleiten von Stickstoff zu einer Lösung von 1,8 g o-[N-(2.6-Dichlorphe- nyl)-acetamido]-phenyl-essigsäure-methylester in 40 ml absolutem Benzol und 10 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft.
Die Mischung wird 15 Minuten bei 5" gerührt. Dann setzt man bei 5 tropfenweise 1.5 ml Wasser zu und filtriert ab.
Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 50 eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Äther verrieben. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Der o-[N-(2.6-Dichlorphenyl)acetamido]-phenäthylalkohol schmilzt bei 146-147 .
Analog erhält man: o-[N-(2,6-Dimethylphenyl)-acetamido]-phenäthylalko- hol und o-[N-(2-Methyl-6-chlorphenyl)-acetamido]-phen- äthylalkohol.
Beispiel 2
Analog zu Beispiel 1 erhält man: a) 2-(2',6'-Dichloranilino)-5-chlor-phenäthylalkohol,
Kp. 155-160 /0,001 Torr; b) o-(2.3-Xylidino)-phenäthylalkohol, Smp. 58-59"; c) o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenäthylalkohol. Smp.
85-90 ; d) o-(2',6'-Dichloranilino)-5-methoxy-phenäthylalkohol, Smp. 90-91 ; e) 2-(2' -Chlor-5'-trifluormethyl-anilino )-phenäthylalkohol,
Kp. 125 /0,001 Torr; f) o-(3-Trifluormethyl-anilino)-phenathylalkohol, Kp.
125 /0,001 Torr; g) o-(2-Methyl-3-chlor-anilino)-phenäthylalkohol, Kp.
155 /0,001 Torr; h) o-(2,6-Diäthylanilino)-phenäthylalkohol, Kp. 135 /
0,001 Torr; i) o-Anilino-phenäthylalkohol, Kp. 140-148 /0,005 Torr.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von neuen, substituierten o Anilinophenäthylalkoholen der allgemeinen Formel I EMI3.1 <tb> <SEP> R,. <SEP> CH2'CH2-OH <tb> <SEP> (1) <tb> <SEP> NH <tb> <SEP> R3 <SEP> R1 <tb> in <SEP> welcher <SEP> R2 <tb> R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom bis Atomnummer 35. oder die Trifluormethylgruppe.R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkylgruppen mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome bis Atomnummer 35, und R4 Wasserstoff, eine Methylgruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die Methoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in welcher R1-R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und Ac eine Acylgruppe bedeutet, hydrolysiert.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Ac eine Acetylgruppe ist, hydrolysiert.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH124070A CH527794A (de) | 1970-01-29 | 1970-01-29 | Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten o-Anilino-phenäthylalkoholen |
| ES376700A ES376700A1 (es) | 1970-01-29 | 1970-02-19 | Procedimiento para la preparacion de nuevos alcoholes o-a- nilino-feniletilicos substituidos. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH124070A CH527794A (de) | 1970-01-29 | 1970-01-29 | Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten o-Anilino-phenäthylalkoholen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH527794A true CH527794A (de) | 1972-09-15 |
Family
ID=4205750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH124070A CH527794A (de) | 1970-01-29 | 1970-01-29 | Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten o-Anilino-phenäthylalkoholen |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH527794A (de) |
| ES (1) | ES376700A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4496590A (en) * | 1983-04-18 | 1985-01-29 | Sterling Drug Inc. | Benzyl alcohol derivatives, their preparation and use |
-
1970
- 1970-01-29 CH CH124070A patent/CH527794A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-02-19 ES ES376700A patent/ES376700A1/es not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4496590A (en) * | 1983-04-18 | 1985-01-29 | Sterling Drug Inc. | Benzyl alcohol derivatives, their preparation and use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES376700A1 (es) | 1972-09-16 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |