CH527816A

CH527816A - Procédé pour la préparation d'oxindole carboxamides

Info

Publication number: CH527816A
Application number: CH1486371A
Authority: CH
Inventors: Michael Mcmanus James; Bernard Kadin Saul
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1969-10-15
Filing date: 1970-10-15
Publication date: 1972-09-15

Description


  Procédé pour la préparation d'oxindole carboxamides    Cette invention concerne la préparation des oxindole  carboxamides nouveaux et utiles.  



  Dans le passé, de nombreux chercheurs ont fait di  verses tentatives dans le domaine de la chimie organique       médicale    pour obtenir des agents     anti-inflammatoires     nouveaux et utiles. Pour la plupart, ces efforts ont fait  intervenir la synthèse et     l'essai    de divers composés d'hor  mones stéroïdes tels que     des    corticostéroïdes. Cependant,  en recherchant les agents anti-inflammatoires encore plus  nouveaux et meilleurs, on a vu que l'on sait beaucoup  moins de choses sur l'effet des agent non stéroïdes, dans  ce domaine, bien que celui-ci soit attrayant étant donné  que obligatoirement aussi ces agents n'ont pas les     effets     secondaires fâcheux des stéroïdes.  



  On a désormais trouvé que divers nouveaux compo  sés oxindole carboxamides, c'est-à-dire, non stéroïdes,  sont de manière inattendue extrêmement utiles lorsqu'on  les utilise dans le domaine de :la thérapeutique médica  menteuse comme agents anti-inflammatoires. Plus préci  sément, les nouveaux composés à préparer selon cette  invention sont des     2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxami-          des    de formule:

    
EMI0001.0007     
    ou  ainsi que leurs sels basiques avec des cations     pharmaco-          logiquement    acceptables, formule dans laquelle chacun  de X et Y est de l'hydrogène, du fluor, du chlore, du    brome, un radical alcoyle ou alcoxy ayant de 1 à  5 atomes de carbone chacun, un radical     trifluoromé-            thyle    ou trifluoromèthoxy;

   R1 est l'hydrogène, un  radical 2,2,2-trifluoroéthyle, alcoyle ayant de 1 à 6  atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à 4 atomes  de carbone, ou phénylalcoyle ayant jusqu'à 3 atomes  de carbone dans la     partie    alcoyle ; et     R2    est un  radical naphtyle, phényle ou phényle mono- et     ou-          substitué    où chaque substituant est choisi parmi le fluor,  le chlore, le brome et les radicaux alcoyle ayant jusqu'à  4 atomes de carbone, alcoxy et thioalcoxy ayant jusqu'à  3 atomes de carbone, trifluorométhyle et     trifluorométho-          xy.    Ces nouveaux composés sont tous utiles pour soula  ger les effets douloureux provoqués par divers états in  flammatoires.  



  Les composés d'un intérêt particulier à cet égard,  sont les suivants         4'-chloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-          carboxanilide,          4'-chloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-          carboxanilide,          3',4'-dichloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-          carboxanilide,          3'-fluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-          carboxanilide,          4'-fluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-          carboxanilide,          2',4'-difluoro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-          carboxanilide,

            2',4'-difluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-          carboxanilide,          2',5'-difluoro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-          carboxanilide,          2',5'-difluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-          carboxanilide,              2',5'-difluoro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-          carboxanilide,          2',4'-difluoro-1-éthyl-2-oxo-5-chloro-2,3-dihydro-          indole-3-carboxanilide,          2',4'-difluoro-1-éthyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydro-          indole-3-carboxanilide,

              1-éthyl-2-oxo-5,6-dichloro-2,3-dihydroindole-3-          carboxanilide,    et       4'-fluoro-1-éthyl-2-oxo-5,6-dichloro-2,3-dihydro-          indole-3-carboxanilide.     Il faut également comprendre que beaucoup de ces  composés sont tautomères et existent sous la forme     éno-          lique    eu égard à la position 2 de la molécule. Tous ces  composés sont extrêmement puissants et possèdent une  activité     anti-inflammatoire    à un degré notablement élevé.  



  Selon l'invention, on prépare les composés     2-oxo-2,3-          dihydroindole-3-carboxamides    de formule I en traitant  les esters correspondants d'un acide 3-carboxylique avec  une amine de formule R2NH2, généralement avec au  moins une quantité équimolaire de cette dernière où     R2     est tel qu'il a été défini antérieurement. Ce procédé  particulier de     l'invention    consiste donc à faire réagir un  carbalcoxy ester du type précité avec une base amine ap  propriée, de préférence dans un milieu solvant organique  inerte vis-à-vis de la réaction, à la suite de quoi la réac  tion d'aminolyse désirée a lieu.

   On effectue généralement  la réaction en mélangeant les deux composants ensemble  dans ledit système solvant à la température ambiante ou  à une température voisine, et ensuite en     portant    au reflux  le système résultant pendant une durée d'environ une  demi-heure à quatre heures.

   Bien qu'il soit seulement  nécessaire que ces deux réactifs soient présents en quan  tités sensiblement     équimolaires    de manière à effectuer  la réaction, un léger excès de l'un ou l'autre (et de pré  férence du     réactif    base amine plus facilement disponible)  n'est pas nuisible de .ce point de vue et peut même servir  à déplacer la réaction d'aminolyse pour qu'elle soit com  plète.     Les    solvants organiques inertes vis-à-vis de la réac  tion préférés à utiliser dans la réaction d'aminolyse com  prennent les N,N-dialcoyl alcano-amides inférieurs tels  que diméthylformamide, diméthylacétamide, etc., ainsi  que les solvants hydrocarbures aromatiques tels que ben  zène, toluène, xylène, etc.

   Dans certains cas où l'on       utilise    un ester d'alcoyle inférieur comme matière de dé  part et où les deux réactifs sont miscibles l'un à l'autre,  il peut même être souhaitable ou au moins possible d'ef  fectuer la réaction en absence de solvant. En tout cas,  il peut être très utile et habituellement convenable de  chasser par     distillation    le sous-produit alcool volatile  dès qu'il se forme dans la réaction et ainsi de déplacer  l'équilibre d'aminolyse de manière à ce que la réaction  soit ainsi complète.

   Parmi les nombreux esters     2-oxo-2,3-          dihydroindole-3-carboxylates    typiques que l'on peut uti  liser comme substrats dans la réaction d'aminolyse se  trouvent les esters méthyliques, éthyliques, n-propyliques,  isopropyliques, n-butyliques et isoamyliques. Lorsque la  réaction est achevée, on isole du mélange le produit final  carboxamide désiré généralement de la manière la plus  commode en chassant par distillation le sous-produit  alcool, tel que mentionné précédemment, jusqu'à ce que  la température des vapeurs de solvant alcool volatile  en tête de distillation soit voisine, en degrés centigrades,  de la température du mélange de réaction dans le ballon  (c'est-à-dire le distillant).

   A ce moment là, on refroidit  le distillant résultant à la température ambiante et le pro  duit pricipité ensuite de la solution.    Les esters 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxylates,  utilisés comme     il    est décrit précédemment, sont les inter  médiaires pour former les 3-carboxamides correspondants  de formule I et peuvent eux-mêmes être préparés par  synthèse     facile    en une seule étape, partant de matériaux  facilement disponibles. Par exemple, dans le cas du  1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxylate d'éthyle  et des composés apparentés, on prépare normalement ces  produits en condensant simplement un matériau de dé  part 2-oxo-2,3-dihydroindole connu, comme le     1-méthyl-          2-oxo-2,3-dihydroindole    (R.

   Stolle dans le brevet alle  mand No 335673) ou un 2-oxo-2,3-dihydroindole dispo  nible commercialement comme le dérivé 1-éthyle corres  pondant, avec le diéthylcarbonate en présence d'un réac  tif alcoxyde de métal alcalin, tel que le méthoxyde de  sodium, pour former l'ester     2-oxo-2,3-dihydroindole-3-          carboxylate    correspondant désiré.  



  Les deux types principaux de matières de départ  nécessaires pour la réaction sont tous facilement disponi  bles pour l'homme de l'art. Par exemple, les     2-oxo-2,3-          dihydroindoles,    qui sont également utilisés comme matiè  res de départ dans la préparation des intermédiaires  esters d'acide 3-carboxylique correspondants, sont soit  disponibles commercialement soit autrement bien connus  dans la technique antérieure chimique et/ou peuvent être  facilement synthétisés selon des modes opératoires orga  niques classiques qui sont couramment décrits     (par    exem  ple, voir P.L.

   Julian et al., dans   Hererocyclic     Com-          pounds     , Vol. 3, John Wiley  &  Sons, Inc., New York  (1952), pp. 142-143, pour une description générale de  la synthèse de Stolle partant des &alpha;-haloacétanilides cor  respondants).  



  Les bases     chimiques    qui peuvent être utilisées com  me réactifs pour préparer les sels pharmaceutiquement       acceptables    de ceux-ci sont celles qui forment des sels  non toxiques avec les nombreux     2-oxo-2,3-dihydroindole-          3-carboxamides    décrits ici, tels que le     2'-4'-difluoro-1-          éthyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide,     par exemple.

   Ces sels de base non toxiques     particuliers     sont d'une nature telle que leurs cations sont dits avoir  un     caractère    essentiellement non toxique dans toute la  large gamme de doses     administrées.    Les exemples de ces  cations comprennent les     cations    de sodium, potassium,  calcium et magnésium, etc.

   On peut     facilement    préparer  ces sels en traitant simplement les     2-oxo-2,3-dihydroin-          dole-3-carboxamides    précités avec une solution aqueuse  de la base pharmacoilogiquement acceptable désirée,  c'est-à-dire, les oxydes, hydroxydes ou carbonates qui  contiennent des cations pharmacologiquement accepta  bles, et en évaporant ensuite la solution résultante à sec  tout en étant de préférence sous pression réduite.

   Sinon,  on peut également les préparer en mélangeant ensemble  des solutions     desdits    composés acides dans des     alcanols     inférieurs et     l'alcoxyde    de métal     alcalin    désiré, et en éva  porant ensuite     ladite    solution résultante de la même ma  nière que précédemment. Dans les deux     cas,,    on doit uti  liser des quantités     storchiométriques    de     réactifs    afin d'être  sur que la réaction     est    complète, avec par conséquent une  production     maximale    des rendements en produit pur  désiré.  



  Comme     indiqué    antérieurement, les composés     2-oxo-          2,3-dihydroindole-3-carboxamides    de la formule I sont  tous facilement adaptés à une     utilisation    thérapeutique  comme agents anti-inflammatoires, en particulier eu  égard à leur aptitude à     diminuer    l'enflure et soulager  la douleur causée par les     désordres    arthritiques et les      autres désordres inflammatoires qui sont normalement  associés à des douleurs de base comme l'arthrite     rhuma-          toïde,    etc.

   Par exemple, le     2'-4'-difluoro-1-éthyl-2-oxo-5-          bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide    et le     1-éthyl-2-          oxo-5,6-dichloro-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide,    qui  sont tous deux des agents typiques et préférés de la pré  sente invention, manifestent une remarquable activité  dans le test classique de l'odème de la patte de rat in  duit par la carraghénine [décrit par C.A. Winter et al.,  Proc. Soc Exp. Biol., Vol. III, p. 544 (1962)], où on a  trouvé que le premier composé n'est qu'environ motié  aussi actif que l'indométhacine du point de vue activité,  tandis que le carboxamides de formule I est juste à peu  près aussi actif que le premier composé de ce point de  vue.

   Plus spécifiquement, on a trouvé que le 2',4'-difluo       ro-1-éthyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxani-          lide    et le     1-éthyl-2-oxo-5,6-dichloro-2,3-dihydroindole-3-          carboxanilide    manifestent leur effet chez les rats lorsqu'on  les essaie par voie orale à des concentrations de 0,33-33       mg/kg,    les deux composés conservant encore leur activité  anti-inflammatoire extrêmement puissante chez des ani  maux qui ont subi une surrénalectomie importante.

   En  outre, aucun de ces composés, ne cause d'effet secondaire  important chez le sujet auquel ils sont ainsi administrés,  c'est-à-dire qu'on ne rencontre aucun problème de  toxicité ou de nature pharmacologique nocive, soit à la  microscopie soit à la microscopie, lorsqu'on administre  lesdits composés pour les besoins précités de la manière  décrite comme il est indiqué précédemment.  



  On peut administrer les agents     anti-inflammatoires     2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxamides décrits ici à un  sujet malade, soit par voie orale soit par voie parenté  rale. En général, le plus souhaitable est d'administrer  ces composés à des doses allant d'environ 10 mg jusqu'à  environ 1000 mg par jour, bien que des variations inter  viendront obligatoirement en fonction du poids du sujet  que l'on traite. Cependant, il est le plus     souhaitable     d'utiliser une dose posologique qui se trouve dans la  gamme d'environ<B>0,16</B> mg à environ 16 mg par kg de  poids corporel par jour de manière à avoir des résultats  efficaces.

   Néanmoins, il faut encore considérer que d'au  tres variations puissent également avoir lieu de ce point  de vue, en fonction de l'espèce d'animal que l'on traite  et de sa réponse personnelle audit médicament, ainsi que  du type particulier de formulation pharmaceutique choisi  et de la durée et de l'intervalle auquel l'administration  est effectuée. Dans certains cas, des doses posologiques  plus faibles que la limite inférieure de la gamme précitée  peuvent être plus que convenables, tandis que dans d'au  tres cas on peut encore utiliser des doses plus grandes  sans provoquer l'apparition     d'effets    secondaires nuisibles  ou nocifs pourvu que ces doses plus élevées soient tout  d'abord divisées en plusieurs doses plus petites qui de  vront être administrées tout au long de la journée.  



  A propos de l'emploi des composés     2-oxo,-2,3-dihy-          droindole-3-carboxamides    de formule I pour le traite  ment des sujets arthritiques, il faut noter qu'on peut les  administrer soit seuls soit en association avec des exci  pients pharmaceutiquement acceptables par l'une et l'au  tre des voies indiquées précédemment, et que l'on peut  effectuer l'administration à la fois sous forme de doses.  simples et de doses multiples.

   Plus particulièrement, on  peut administrer les nouveaux composés dans une grande  variété de formes posologiques différentes, c'est-à-dire  qu'on peut les associer avec divers excipients     inertes     pharmaceutiquement acceptables sous la forme de com-    primés,     capsules,    pastilles,     pilules,    bonbons durs, poudres,  pulvérisations, crèmes, baumes, suppositoires, gelées,  pâtes, lotions, onguents, suspensions aqueuses, solutions  injectables, élixirs, sirops, etc. Ces excipients compren  nent des diluants solides ou charges, des milieux aqueux  stériles et divers solvants organiques non toxiques, etc.

    En outre, on peut édulcorer et/ou parfumer ces composi  tions pharmaceutiques orales de manière convenable à  l'aide de divers agents du type couramment utilisé juste  dans ce but. En général, les     composés    thérapeutiques  efficaces de cette invention sont présents sous ces formes  posologiques à des concentrations allant d'environ 0,5 %  à environ 90 % en poids de la composition totale,     c'est-à-          dire,en    quantités qui sont suffisantes pour fournir la dose  posologique unitaire désirée.  



  Pour l'administration orale, on peut utiliser des com  primés contenant divers excipients     tels    que citrate de  sodium, carbonate de calcium et phosphate bicalcique  en même temps que divers agents de désagrégation tels  que l'amidon et de préférence l'amidon de pomme de  terre ou de tapioca, l'acide alginique et certains     silicates     complexes, en même temps que des agents liants tels  que polyvinylpyrrolidone, saccharose, gélatine et acacia.  En outre, des agents lubrifiants tels que stéarate de mag  nésium, lauryl, sulfate de sodium et talc sont souvent très  utiles dans la fabrication des comprimés.

   On peut égale  ment utiliser des compostions solides d'un type analogue  comme charges dans des capsules de gélatine à remplis  sages mou et dur; à ce propos les matières préférées  comprennent également le lactose ou sucre de lait ainsi  que les polyéthylène glycols de poids moléculaire élevé.  Lorsqu'on désire des suspensions aqueuses et/ou des  élixirs pour l'administration orale, on peut y associer  l'ingrédient actif principal avec divers agents édulcorants  ou     parfumants,    matière colorante ou teinture, et, si on le  désire, agents émulsifiants et/ou de mise en suspension  également, en même temps que des diluants tels que eau,  éthanol, propylène glycol, glycérine et leurs associations  diverses.  



  Pour l'administration parentérale, on peut utiliser les  solutions de ces 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxamides  particuliers soit dans l'huile de sésame soit dans l'huile  d'arachide ou bien dans le propylène glycol aqueux, ainsi  que les solutions aqueuses stériles des sels de métaux       alcalins    ou de métaux     alcalino-terreux    hydrosolubles  correspondants énumérés antérieurement. Ces solutions       aqueuses    doivent être convenablement tamponnées si  nécessaire et on doit tout d'abord rendre le diluant liqui  de isotonique avec assez de solution saline ou de glu  cose.

   Ces solutions particulières conviennent spécialement  aux injections intraveineuses, intramusculaires et     sous-          cutanées.    En outre, il est également possible d'adminis  trer les composés     indolecarboxamides    précités par voie  topique lorsqu'on traite les états inflammatoires de la  peau et on peut le faire de préférence à l'aide de crèmes,  de     baumes,    de gelées, de pâtes, d'onguents, etc., selon  la pratique pharmaceutique classique.  



  Un mode opératoire général     utilisé    pour mettre en  évidence et comparer l'activité anti-inflammatoire des  composés de la présente invention est, comme il a été  indiqué précédemment, le test     classique    de     l'oedème    de  la patte de rat induit par la     carraghénine    utilisant la tech  nique précitée de C.A.     Winter    et al. Dans ce test, on  détermine l'activité anti-inflammatoire par inhibition de  la formation     d'oedème    dans la patte de derrière de rats  mâles albinos     (pesant    150-l90 g) en réponse à une injec-      Lion sous plantaire de carraghénine.

   On injecte la     car-          raghénine    sous forme d'une suspension     aqueuse    à 10/o  (0,05 ml) une heure après     l'administration    orale du médi  cament sous la forme d'une solution aqueuse. On déter  mine alors la formation d'odème trois heures après l'in  jection de carraghénine en mesurant le volume initial de  la patte où a été faite l'injection ainsi que le volume trois  heures après. L'augmentation de volume trois heures  après l'injection de carraghénine constitue la réponse  individuelle.

   On considère que les composés sont actifs  si la réponse entre les animaux traités par le médicament  (six rats/groupe) et le groupe témoin     (c'est-à-dire    les  animaux ayant reçu seulement le véhicule) est estimée  être significative par comparaison     avec    des     composés     de référence     comme    l'acide     acétylsalicylique    à 100 mg/kg  ou la phénylbutazone à 33 mg/kg, tous deux administrés  par voie orale.  



  <I>Exemple 1</I>  On a     chauffé    jusqu'au point d'ébullition une solution  de 1,75 g (0,0075 mole) de     1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroin-          dole-3-carboxylate    d'éthyle et de 1,42 g (0,00825 mole)  de p-bromoaniline dissous dans 70 ml de xylène et en  suite on l'a lentement distillée de manière à en éliminer  60 ml de solvant. A ce moment-là, on a ajouté au mé  lange 40     ml    de solvant xylène neuf et ensuite on a pour  suivi la distillation jusqu'à élimination de la même quan  tité de dit solvant.

   Lorsque     cette    étape a été achevée, on  a refroidi Sa solution     réactionnelle    à la température am  biante et on a rapidement constaté la formation d'un  précipité cristallin. On a recueilli ensuite cette     dernière          substance    par filtration par aspiration et on l'a lavée à  sec avec de l'éther di-isopropylique pour obtenir 2,0 g  de     4'-bromo-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydro-indole-3-carboxa-          nilide,    p.f. 175-175,50 C (avec ramollissement à 1500 C)  après une recristallisation dans le cyclohexane.

    
EMI0004.0019     
  
    Anlalyse:
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C17H15BrN2O2 <SEP> :
<tb>  C=56,84; <SEP> H=4,21; <SEP> N=7,80
<tb>  Trouvé
<tb>  C=57,10; <SEP> H=4,31; <SEP> N=7,86.       <I>Exemple 2</I>    On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exem  ple 1 pour préparer ,les     2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbo-          xanilides    suivants, en partant du 2-oxo-2,3     dihydroin-          dole-3-carboxylate    d'éthyle correspondant et du composé  aniline approprié dans chaque cas  
EMI0004.0024     
  
    2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide,
<tb>  p.f. <SEP> 218-219,5o <SEP> C
<tb>  4'-chloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide,
<tb>  p.f. <SEP> 229,5-231o <SEP> C
<tb>  2',4'-dichloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox  anilide, <SEP> p.f.

   <SEP> 2690 <SEP> C <SEP> (décomp.)
<tb>  2'-chloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide,
<tb>  p.f. <SEP> 224-225o <SEP> C
<tb>  4'-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide,
<tb>  p.f. <SEP> 215,5-217,5o <SEP> C
<tb>  2'-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide,
<tb>  p.f. <SEP> 208,5-210o <SEP> C
<tb>  3'-trifluorométhyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 196-198o <SEP> C
<tb>  2',4'-diméthoxy-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox  anilide, <SEP> p.f. <SEP> 218-219o <SEP> C     
EMI0004.0025     
  
    3'-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide,
<tb>  p.f. <SEP> 1680 <SEP> C
<tb>  2',3'-dichloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox  anilide, <SEP> p.f. <SEP> 2410 <SEP> C <SEP> (décomp.)
<tb>  3',4'-dichloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox  anilide <SEP> p.f.

   <SEP> 238,50 <SEP> C <SEP> (décomp.)
<tb>  3',5'-dichloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox  anilide <SEP> p.f. <SEP> 2360 <SEP> C <SEP> (décomp.)
<tb>  2',5'-difluoro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  dicarboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 204,5-205,5o <SEP> C
<tb>  2'-méthoxy-5'-chloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro  indole-3-carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 190-1910 <SEP> C
<tb>  3',5'-dichloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 202-203o <SEP> C
<tb>  3',4'-dichloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 181,5-182,5o <SEP> C
<tb>  2',5'-dichloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 206,5-207,50 <SEP> C
<tb>  2',3'-dichloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f.

   <SEP> 194-195o <SEP> C
<tb>  2',4'-dichloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 219-220,5o <SEP> C
<tb>  4'-chloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 194,5-195o <SEP> C
<tb>  2',6'-dichloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 2050 <SEP> C <SEP> (décomp.)
<tb>  2',4'-difluoro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 170-171o <SEP> C
<tb>  2',3'-dichloro-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide. <SEP> p.f. <SEP> 125-126,50 <SEP> C
<tb>  2',5'-dichloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 153-154o <SEP> C
<tb>  2',5'-difluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 153,5-155o <SEP> C
<tb>  3',4'-dichloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f.

   <SEP> 163,5-165o <SEP> C
<tb>  2',4'-dichloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 166-167o <SEP> C
<tb>  2'-chloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox  anilide, <SEP> p.f. <SEP> 123-124o <SEP> C
<tb>  4'-méthoxy-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 142,5-143,5o <SEP> C
<tb>  2',6'-dichloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 131-148,) <SEP> C
<tb>  2',4'-difluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 148,5-149,5o <SEP> C
<tb>  3'-chloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox  anilide, <SEP> p.f. <SEP> 127,5-128,5o <SEP> C
<tb>  4'-chloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox  anilide, <SEP> p.f. <SEP> 165-166o <SEP> C
<tb>  2'-méthoxy-5'-chloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole  3-carboxanilide, <SEP> p.f.

   <SEP> 175-176o <SEP> C
<tb>  3',5'-dichloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 175,5-177o <SEP> C
<tb>  3'-trifluorométhyl-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 149-150o <SEP> C
<tb>  4'-fluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox  anilide, <SEP> p.f. <SEP> 135,5-136,50 <SEP> C
<tb>  2'-fluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox  anilide, <SEP> p.f. <SEP> 137-138,5o <SEP> C       
EMI0005.0000     
  
    2'-bromo-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox  anilide, <SEP> PI <SEP> 99-1000 <SEP> C
<tb>  3'-bromo-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox  anilide, <SEP> p.f. <SEP> 150-1510 <SEP> C
<tb>  2'-méthyl-4'-nitro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 1671, <SEP> C <SEP> (fond <SEP> lent.)
<tb>  3'-chloro-4'-fluoro-1-éthyl-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide <SEP> p.f.

   <SEP> 170-171o <SEP> C
<tb>  3'-chloro-4'-méthoxy-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole  3-carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 170-171o <SEP> C
<tb>  3'-fluoro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carbox  anilide, <SEP> p.f. <SEP> 139-140o <SEP> C
<tb>  2',4'-difluoro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole  3-carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 162-165o <SEP> C
<tb>  3',4'-dichloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole  3-carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 144-145o <SEP> C
<tb>  2',5'-dichloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole  3-carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 144-145o <SEP> C
<tb>  4'-chloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 139-141o <SEP> C     
EMI0005.0001     
  
    2',3'-dichloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole  3-carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 128-130,, <SEP> C
<tb>  2',4'-dichloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole  3-carboxanilide, <SEP> p.f.

   <SEP> 132-134o <SEP> C
<tb>  2'-chloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 122-124o <SEP> C
<tb>  2',5'-difluoro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole  3-carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 170-171o <SEP> C     
EMI0005.0002     
  
    3'-fluoro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 139-140,) <SEP> C
<tb>  2'-méthoxy-5'-chloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydro  indole-3-carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 147-1481, <SEP> C
<tb>  3',5'-dichloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 144-145o <SEP> C
<tb>  2'-fluoro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 159-1610 <SEP> C
<tb>  4'-fluoro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3  carboxanilide, <SEP> p.f.

   <SEP> 135-137o <SEP> C       Exemple 3  On répète encore une fois le mode d'opération décrit dans l'exemple 1, seulement,     cette    fois, pour préparer les     2-          oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxamides    suivantes  
EMI0005.0006     
  
EMI0005.0007     
  
     
EMI0006.0000     
  
     Dans chaque cas, le 2-oxo-2,3-dihydro-3-carboxylate d'éthyle correspondant et le réactif de choix amine organi  que appropriée sont les propres substances de départ utilisées pour l'objectif présent.

      <I>Exemple 4</I>  On prépare le ses de sodium du     2',4-difluoro-1-éthyl-          2,-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide    en dis  solvant ledit     composé    dans le méthanol anhydre et en  ajoutant ensuite ladite solution à une autre solution     mé-          thanolique    qui contient une quantité équivalente en  moles de méthoxyde de sodium. Par évaporation subsé-    quente du solvant par lyophilisation, on obtient le sel de  métal alcalin désiré     sous    la forme d'une poudre     solide     amorphe qui est facilement soluble dans l'eau.  



  De la même manière, on prépare également les sels  de potassium et de     lithium    comme les sels de métaux  alcalins de tous les autres     2-oxo-2,3-dihydroindole-3-          carboxamides    acides de cette invention, que l'on a consi  dérés antérieurement dans les Exemples précédents.      <I>Exemple 5</I>  On prépare le sel de calcium du     1-éthyl-2-oxo-5,6-          dichloro-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide    en dissolvant  ledit composé     dans    l'eau     contenant    une quantité équiva  lente en moles d'hydroxyde de calcium et ensuite en lyo  philisant le mélange.

   On prépare également le sel de ma  gnésium correspondant de la même manière, comme tous    les autres sels métaux alcalino-terreux non seulement de  ce composé, mais aussi des     2-oxo-2,3-dihydroindole-3-          carboxamides    acides décrits dans les exemples précédents  immédiatement l'Exemple 4.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation des composés oxindole car- boxamide répondant à la formule EMI0007.0008 ainsi que leurs sels basiques avec des cations pharmaco- logiquement acceptables, formule dans laquelle chacun de X et Y est de l'hydrogène, du fluor, du chlore, du brome, un radical alcoyle ou alcoxy ayant de là 5 atomes chacun, un radical trifluorométhyle ou trifluorométhoxy ;

Rl est de l'hydrogène, un radical 2,2,2-t rifluoroéthyle, alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de C, alcényle ayant jus qu'à 4 atomes de C, ou phénylalcoyle ayant jusqu'à 3 atomes de C dans la partie alcoyle; et R2 est un radi cal naphtyle ou phényle substitué ou non par un ou deux substituants choisis parmi le fluor, le chlor, le brome et les radicaux alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de C, alcoxy et thioalcoxy ayant jusqu'à 3 atomes de C, trifluoromé- thyle et trifluorométhaxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule EMI0007.0013 avec une amine de formule <B>CG,</B> <I>Cr,</I> R2NH2. SOUS-REVENDICATIONS C6, 1.

Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que X et Y sont chacun de l'hydrogène, R1 est alcoyle en C1 à C6, et R2 est phényle. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que X et Y sont chacun de l'hydrogène, Ri est alcoyle en C 1 à C6 et R2 est chlorophényle. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que X et Y sont chacun de l'hydrogène, Ri est alcoyle en C1 à C6, et R2 est fluorophényle.