CH528494A

CH528494A - Verfahren zur Herstellung von 1a,2a-Methylen- 3-androsten-3,17B-diol-diestern

Info

Publication number: CH528494A
Application number: CH869664A
Authority: CH
Inventors: Rudolf Dr Wiechert
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1963-07-13
Filing date: 1964-07-02
Publication date: 1972-09-30
Also published as: GB1019569A; NL6407844A; DE1187611B; US3242050A

Description

Verfahren zur Herstellung von lM,2x-Methylen-t3-androsten-3,17p-diol-diestern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ila,2a-Methylend3-androsten-3 1 7-diol-diestem der Formel
EMI1.1
worin R1 und R2 Acylreste einer organischen Säure bedeuten.

Unter den Begriffen Acylrest einer organischen Säure sollen solche Substituenten verstanden sein, wie sie für entsprechende Substitutionen in der Steroidchemie allgemein üblich sind.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird 1,2z- tMethylen-androstan-17|8-ol-3-on oder dessen 17,3-Ester, vorzugsweise unter Ausschluss von Luftsauerstoff, insbesondere in einer Stickstoffatmosphäre, mit entsprechenden auf cc,05-ungesättigte Ketone enolisierend wirkenden Reagenzien umgesetzt.

Die Versterung wird vorzugweise mit Isopropenylacetat oder Säureanhydriden und vorzugsweise in Gegenwart saurer Katalysatoren, insbesondere p-Toluolsulfonsäure, oder vorzugsweise in Gegenwart des Alkalisalzes, insbesondere des Natriumsalzes, der entsprechenden Säure oder mit Säurechloriden, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetalls, insbesondere Natrium, oder vorzugsweise mit Äthylorthoformiat in Ges genwart saurer Katalysatoren, insbesondere in Gegenwart konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt.

Es war durchaus überraschend, dass nach dem erfindungsgemässen Verfahren allein die neuen Verbindungen herstellbar sind, da dem Fachmann bekannt ist, dass in der 3-Keto-5a-Reihe auch auch bei besetzter 2-Stellung normalerweise die A2-Enolacylate entstehen [vgl. z.B. R.

Villotti, Am. Soc. 82 5693 (1960)J.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Produkte, insbesondere das 3,17-Diacetat, sind starke Anabolika, die bei geringer Nebenwirkung vor allem durch eine grosse, besonders günstige Dissoziation zwischen anäboler Haupt- und androgener Nebenwirkung ausgezeichnet sind.

Das Verhältnis anaboler zu androgener Wirkung anabol Q androgen wurde im Levator ani/Samenblasen-Test an männlichen, kastrierten Ratten nach subkutaner Applikation ermittelt und ergab die in der nachfolgenden Tabelle vergleichend gegenübergestellten anabol
Q -Werte androgen Q anabol
Substanz androgen l a,2a-Methylen-A3-androsten-3, 17-diol- 10 -diacetat 1-Methyl-#Ú-androsten-17ss-ol-3-on-acetat 5
Testosteronpropionat 1
Darüber hinaus besitzen die höheren Ester. insbesondere das 1&alpha;,2&alpha;-Methylen-# -androsten-3,17ss-diol-3-ace- tat- 17-önanthat, eine protrahierende Wirkung.

Ausser der genannten anabolen Wirksamkeit besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 1,2a-Methylen- -androstan-17B-ol-3-on-3-enolderivate eine starke ovulationshemmende Wirksamkeit. Verglichen mit den bekannten Ovulationshemmern II-IV (Vgl. die nachfolgende Tabelle) zeigt beispielsweise das 1,2a-Methylen-A3- -androsten-3,17,8-diol-diacetat fI) bei subkutaner Applikation an normale Rattenweibchen eine ovlutationshemmende Wirksamkeit von durchaus vergleichbarer Grös- senordnung, jedoch mit dem Vorteil, dass die Verbindung I dabei nicht gestagen ist.

Als WOGO ist diejenige Dosis in mg/Tier/Tag angegeben, nach deren Applikation an vier aufeinander folgenden Tagen bei 50% der Tiere eine Ovulation unterbleibt (Kontrolle durch Tubeninspektion).

Nr. Verbindung VD 50 I 1,2-Methylen-# -androsten-3,17ss-diol- 0,3 -diacetat II 1 7z-Äthinyl-A4-östren- 1 7ol 1-3 III 6-Chlor-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20- 0,3-1 -dion-17-acetat IV 17&alpha;-Äthinyl-#5(10)-östren-17ss-ol-3-on 0,3
Beispiel 1
2,5 g 1,2-Methylen-androstan- 17p-ol-3-on-17-acetat werden in 145 ml Isopropenylacetat unter Zusatz von 4 Tropfen konz. Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Äther aufgenommen, mit Wasser neutral gewaschen und über Natnumsulfat getrocknet.

Nach dem Eindampfen der filtrierten Ätherlösung bis zur Trockne wird der Rückstand aus Methanol, unter Zusatz von wenig Pyridin, über ohle umkristallisiert. Es werden 2,3 g 1,2 -Methylen - # - androsten-3,17ss - diol-3,l7 -diacetat vom Schmelzpunkt 140-1410C erhalten; #210 = 4880 (Metha- nol).

Beispiel 2
500 mg 1,2&alpha;-Methylen-androstan-17ss-ol-3-on-17-ace- tat, 10 ml Essigsäureanhydrid und 15 ml Acetylchlorid werden 4,5 Stunden unter einem Stickstoffstrom am Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Reaktionszeit wird das Reaktonsgemisch im Vakuum bis zur Trockne einge dampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen, abermals im Vakuum zur Trockne eingedampft und der verbleibende Rückstand aus Methanol unter Zusatz von wenig Pyridin umkristallisiert. Es werden 380 mg 1,2-Me thylen-A3-androsten-3,17,3-diol-3,17-diacetat vom Schmelzpunkt 140-140,5 C erhalten; t210 = 4800 (Methanol)
Beispiel 3
600 mg 1,2&alpha;-Methylen-androstan-17ss-3-on-17-propio- nat, 35 ml Isopropenylacetat und 1 Tropfen konz. Schwefelsäure werden analog Beispiel 1 behandelt und aufgearbeitet.

Nach dem Umkristallisieren des isolierten Rohproduktes aus Methanol unter Zusatz von etwas Pyridin werden 450 mg 1 ,2Methylends-androsten-3 ,179-diol-3- -acetat-17-propionat vom Schmelzpunkt 111,5-112,5 C erhalten; solo = 4850 (Methanol).

Beispiel 4
600 mg l,2-Methylen-androstan-178-ol-3-on-17-buty- rat, 35 ml Isopropenylacetat und 1 Tropfen konz. Schwefelsäure werden analog Beispiel 1 behandelt und aufgearbeitet. Das isolierte Rohprodukt wird umkristallisiert aus Methanol unter Zusatz von etwas Pyridin. Man erhält so 430 mg 1,2-Methylen-# -androsten-3,17ss-diol-3- -acetat-17-butyrat vom Schmelzpunkt 120-1210C; s211 = 4910 (Methanol).

Beispiel 5
5 g 1,2x-Methylen-androstan-17;,8-ol-3-on-17-önanthat, 150 ml Isopropenylacetat und 5 Tropfen konz. Schwefelsäure werden analog Beispiel 1 behandelt und aufgearbeitet. Der verbleibende ölige Rückstand wird über neutrales Aluminiumoxyd mit Benzol chromatographiert. Es werden so 3,5 g 1,2-Methylen-# -androsten-3,17-diol-3- -acetat--17-önanthat erhalten; ±=o = 4790 (Methanol).

Beispiel 6
600 mg 1,2&alpha;-Methylen-androstan-17ss-ol-3-on-17- -benzoat, 35 ml Isopropenylacetat und 1 Tropfen konz.

Schwefelsäure werden analog Beispiel 1 behandelt und aufgearbeitet. Der verbleibende Rückstand wird umkristallisiert aus Methanol unter Zusatz von wenig Pyridin.

Man erhält so 400 mg 1,2-Methylen-#3-androsten-3,17ss- -diol-3-acetat- 17-benzoat vom Schmelzpunkt 180-18 l,5oC; = = 16400 (Methanol).

Beispiel 7
2,0 g 1,2%-Methylen-androstan-17ij8-ol-3-on-17-acetat, 2,52 g Natriumpropionat und 30 ml Propionsäureanhydrid werden 16 Stunden unter Rühren und in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Danach wird als Reaktionsgemisch in Eiswasser/Pyridin eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Äther aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen.

Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die filtrierte Ätherlösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und über neutralem Aluminiumoxyd mit Benzol chromatographiert. Das isolierte Rohprodukt wird aus Methanol mit wenig Pyridin umkristallisiert. Man erhält so 200 mg 1,2a-Methylen-3-androsten-3, 17-diol- 3-propio- nat-17-acetat vom Schmelzpunkt 138,5-139,50C; ±210 = 4900 (Methanol).

Beispiel 8
2,0 g 1,2-Methylen-androstan - l7p-ol-3-on-l7- acetat, 2,52 g Natriumbutyrat und 30 ml Buttersäureanhydrid werden 3 Stunden unter Rühren und in Gegenwart einer Stickstoffatmopshäre unter Rückfluss erhitzt. Nach der Aufarbeitung analog Beispiel 7 und Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd mit Benzol werden nach Umkristallisation aus Methanol mit wenig Pyridin 450 mg
1 ,-Methylen-A3-androsten-3,17ss-diol-3-butyrat- 17-acetat vom Schmelzpunkt 129-1300C.

Beispiel 9
500 mg 1,2&alpha;-Methylen-androstan-17ss-ol-3-on-17-ace- tat, 10 ml wasserfreies Toluol und 0,4 ml Benzoylchlorid werden 48 Stunden unter Rüclcfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Methanol mit wenig Pyridin werden aus dem Rohprodukt 200 mg 1,2-Methylen-# -androsten-3,17ss-diol-3 -benzoat-17-acetat vom Schmelzpunkt 147-157 C erhalten; E229 = 15700 (Methanol).

Beispiel 10
500 mg 1,2-Methylen-androstan-17,8-ol-3-on-17-ben- zoat, 10 ml wasserfreies Toluol und 0,4 ml Benzoylchlorid werden analog Zeispiel 9 behandelt und aufgearbeitet.

Durch Umkristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid unter Zusatz von wenig Pyridin erhält man aus dem isolierten Rohprodukt 175 mg 1,2ccaMethylen-A3-androsten- -3,17fi-diol-3,17-dibenzoat vom Schmelzpunkt 199,5 201,50C; 229 = 29900 (Methanol/Methylenchlorid).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 1,2z-Methylen-A3- -androsten-3, 17p-diol-diestern der Formel EMI3.1 worin R1 und R2 Acylreste einer organischen Säure sind dadurch gekennzeichnet, dass man 12z-Methylen-an- drostan-17;B-ol-3-on oder dessen 17ss-Ester mit entsprechenden auf α,ss-ungesättigte Ketone enolisierend wirkenden Reagenzien umsetzt.

UNTERANSPRtCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter Ausschluss von Luftsauerstoffdurchführt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einer Stickstoffatmosphäre durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als enolisierend wirkende Reagenzien Isopropenylacetat oder Säureanhydride in Gegenwart saurer Katalysatoren oder in Gegenwart der Alkalisalze der entsprechenden Säuren oder Säurechloride verwendet.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator p-Toluolsulfonsäure bzw. als Alkalisalze die Natriumsalze verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als enolisierend wirkende Reagenzien die Säurechloride in Gegenwart eines Alkalimetalls, vorzugsweise Natrium, verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als enolisierend wirkende Reagenzien Äthylorthoformiat in Gegenwart saurer Katalysatoren verwendet.

7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekeun zeichnet, dass man als sauren Katalysator konzentrierte Schwefelsäure verwendet.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,20c-Methylen-A3-androsten-3,17,8- -diol-3,17-diacetat herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,20s-Methylen-A3-androsten-3,17,8- -diol-3-acetat-17-propionat herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2x-Methylen-A3-androsten-3,17p- -diol-3-acetat-17-butyrat herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2α-Methylen-# -androsten-3,17-diol- -3 -acetat-1 7-önanthat herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2α-Methylen-# -androsten-3,17-diol- diol-3-acetat- 17-benzoat herstellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2α-Methylen-# -androsten-3,17-diol- -3-propionat-17-acetat herstellt.

14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2x-Methylen-A3-androsten-3,17p- -diol-3-butyrat-17-acetat herstellt.

15. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2α-Methylen-# -androsten-3,17ss- iliol-3-benzoat-17-acetat herstellt.

16. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2α-Methylen-# -androsten-3,17ss- adiol-3,17-dibenzoat herstellt.