Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin Rl ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet und die Benzolringe A und B durc ein oder mehrere Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylreste, Alkylreste oder Alkoxyreste substituiert sein könne:
Die Verbindung der obigen Formel, in welcher Rl Wasserstoff bedeutet, kann auch in einer isomeren Form der folgenden Formel vorliegen:
:
EMI1.2
Die Benzodiazepinderivate der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, sind als Tranquillizer bekannt, wobei für die Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel I, worin der Rest Rl ein Wasserstoffatom darstellt, die folgende Methode in Vorschlag gebracht worden ist, gemäss welcher: (1) ein Aminobenzophenonderivat der allgemeinen Formel:
EMI1.3
worin der Rest R' beispielsweise ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet, mit Hydroxylamin umgesetzt wird, wodurch das entsprechende Aminobenzophenonoxim der folgenden Formel:
EMI2.1
erhalten wird, und (2) das erhaltene Aminobenzophenonoxim mit Chloracetylchlorid umgesetzt wird, wodurch ein 2-Chlor-methyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd der folgenden Formel:
:
EMI2.2
erhalten wird, und (3) das erhaltene Oxyd einer Ringexpansionsreaktion mittels Ammoniak unterworfen wird, wodurch ein 2-Amino-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd der folgenden Formel:
EMI2.3
erhalten wird, und schliesslich (4) das erhaltene Oxyd mit einem desoxydierenden Mittel, wie z. B. Phosphortrichlorid, behandelt wird, wodurch ein 2 Amino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin der folgenden Formel
EMI2.4
erhalten wird.
Wie aus den obigen Darlegungen hervorgeht, bedarf die bisher bekannt gewordene Methode mehrerer komplizierter Stufen, wobei die Ausbeute an Endprodukt ausserordentlich gering ist und im allgemeinen ungefähr bei ca. 20% liegt.
Somit ist die bekannte Methode für industrielle Zwecke praktisch unrentabel.
Überdies kann die bekannte Methode lediglich für die Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel I verwendet werden, worin der Rest Ri ein Wasserstoffatom darstellt, während 2-Iminobenzodiazepinderivate der Formel I, worin der Rest Rl einen anderen Rest als Wasserstoff darstellt, nämlich einen Alkylrest oder einen Cycloalkylrest bedeutet, nach der bekannten Methode nicht hergestellt werden können.
Tatsächlich sind 1-Alkyl-2-iniinobenzodiazepinderivate, in denen der Rest Rl in der obigen Formel I einen Alkylrest darstellt, bisher nicht hergestellt worden. Es wurde daher ausführlich danach geforscht, ein Verfahren für die Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel I herzustellen, welches industriell durchführbar und auch für die Herstellung von 1 Alkyl-2-iminobenzodiazepinderivaten verwendbar ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel I, welches wirtschaftlich durchführbar ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI2.5
worin der Rest Rl die obige Bedeutung hat und die Benzolringe A und B einen oder mehrere Substituenten der oben definierten Art aufweisen können, der Ringschlussumsetzung unterwirft. Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Materialien der Formel II sind neue Verbindungen und lassen sich z.
B. so herstellen, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI2.6
worin Rl die obige Bedeutung hat und die Benzolringe A und B einen oder mehrere Substituenten der oben definierten Art aufweisen können, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R2NH2 (IV), worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI3.1
worin Rl und R2 die obigen Bedeutungen haben und die Benzolringe A und B einen oder mehrere Substituenten der oben definierten Art aufweisen können, zu erzeugen, worauf man die erhaltenen Verbindungen der Formel V mit Aminoacetonitril umsetzt.
Bei Anwendung des vorliegenden Verfahrens lassen sich die erwünschten Benzodiazepinderivate der Formel I leicht in wesentlich höherer Ausbeute, z. B. in einer Ausbeute von nicht weniger als ca. 50% und in den meisten Fällen in einer Ausbeute von mehr als 70 %, mittels weniger Arbeitsstufen als bei der bekannten Methode herstellen, wobei man vom gleichen Aminobenzophenonderivat ausgeht wie bei der bekannten Methode. Daher muss die vorliegende Methode bezüglich der wirtschaftlichen Durchführbarkeit in der Praxis als wesentlich vorteilhafter angesehen werden.
Gemäss der vorliegenden Erfindung ist es möglich, 1-Alkyl2-iminobenzodiazepinderivate, d. h. Verbindungen der Formel I, worin der Rest Rl eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe darstellt, herzustellen, wobei es sich dabei um neue Verbindungen handelt, welche bisher nocht nicht hergestellt worden sind. Die auf diese Weise erhältlichen 1-Alkyl- bzw. 1 Cycloalkyl -2-iminobenzodiazepinderivate haben eine wesentlich höhere Wirkung als Muskelrelaxantien, sind hervorragende krampflösende Mittel und haben eine wesentlich bessere sedative Wirkung als Benzodiazepinderivate, d. h. Verbindungen der Formel I, worin der Rest Rl ein Wasserstoffatom darstellt.
Bei den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln, in denen der Rest R1 eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe darstellt, werden niedrige Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt, wobei als solche Reste beispielsweise Methylreste, Äthylreste, Propylreste, Isopropylreste, Butylreste, sek.-Butylreste, tert.-Butylreste, Amylreste, Hexylreste, Cyclopentylreste, Cyclohexylreste usw. in Frage kommen. Unter den niedrigen Alkylresten kommen vorzugsweise Methylreste und Äthylreste in Frage. Die Benzolringe A und B können einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen, nämlich Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylreste, Alkylreste oder Alkoxyreste.
Das Halogenatom, welches an den Benzolringen A und B haften kann, kann ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom oder ein Fluoratom sein. Der Alkylrest, welcher in den Benzolringen A und/oder B haften kann, kann beispielsweise ein Methylrest, ein Äthylrest, ein Propylrest, ein Isopropylrest, ein Butylrest, ein sek.-Butylrest usw. sein. Der Alkoxyrest, welcher an den Benzolringen A und/oder B haften kann, kann beispielsweise ein Methoxyrest, ein Äthoxyrest, ein Propoxyrest, ein Butoxyrest usw. sein.
In den Verbindungen der Formeln IV und V, welche man für die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel II verwenden kann, kann der durch den Rest R2 wiedergegebene Alkylrest ein gradliniger Rest, ein verzweigter Rest oder ein cyclischer Rest sein, d. h. ein niedriger Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Methylrest, ein Äthylrest, ein Propylrest, ein Isopropylrest, ein Butylrest, ein sek.-Butyfrest, ein tert.-Butylrest, ein Hexylrest, ein Cyclohexylrest, ein Cyclopentylrest usw., während der durch den Rest R2 wiedergegebene Hydroxyalkylrest beispielsweise ein niedriger Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sein kann, wie z. B.
ein Hydroxyäthylrest, ein Hydroxypropylrest, ein Hydroxybutylrest usw., während der durch den Rest R2 wiedergegebene Aralkylrest beispielsweise ein Benzylrest, ein Phenäthylrest usw. sein kann.
Nachstehend wird das Verfahren der vorliegenden Erfindung in ausführlicher Weise beschrieben, einschliesslich der Stufen der Herstellung der Verbindungen der Formel II, welche man als Ausgangsmaterialien verwendet, und zwar aus den Verbindungen der Formel III über die Verbindungen der Formel V. Die Umsetzung zwischen den Aminobenzophenon derivaten der Formel III und den primären Aminen der For mel IV wird im allgemeinen unter Erhitzen in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Tem peratur beträgt im allgemeinen ungefähr 120 bis 1300C. Die
Menge an Aminen der Formel IV, bezogen auf die Verbindun gen der Formel III, beträgt im allgemeinen nicht weniger als 1 Mol und vorzugsweise ca. 5 bis ca. 10 Mol pro Mol der Verbindungen der Formel III. Die Verbindungen der Formel III und/oder die Amine der Formel IV können in Form ihrer sauren Salze, z.
B. der Hydrochloride, Sulfate usw., verwendet werden.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. 2-Methylimidazol oder eines mineralsauren Salzes davon, z. B. eines Hydrochlorids, Sulfats usw., durchgeführt.
Die Menge des Katalysators beträgt im allgemeinen nicht weniger als 1 Mol und vorzugsweise ca. 1 bis ca. 5 Mol der Verbindungen der Formel III.
Hierauf werden die Verbindungen der Formel V, welche man nach der obigen Arbeitsstufe erhält, mit Aminoacetonitril umgesetzt, wobei man a-Phenylbenzylidenaminoacetonitrilde- rivate der Formel II in praktisch quantitativer Weise erhält.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels. Bevorzugte Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Pyridin, Dimethylformamid, Acetonitril usw.
Das Aminoacetonitril wird im allgemeinen in Form seines sauren Salzes, z. B. in Form des Hydrochlorids, Sulfats, Hydrogensulfats usw., verwendet, wobei man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines entsäuernden Mittels, wie z. B.
Triäthylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Äthylpiperidin oder 2-Methylimidazols usw. durchführt.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in der Nähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels, doch kann man die Umsetzung auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen durchführen.
Das verwendete Aminoacetonitril wird im allgemeinen in einer nicht geringeren Menge als 1 Mol und vorzugsweise in einer Menge von ca. 2 Mol bis 5 Mol pro Mol der Verbindungen der Formel V verwendet.
Die auf diese Weise erhaltenen a-Phenylbenzylidenamino acetonitrilderivate der Formel II sind neue Verbindungen und gelten als Ausgangsmaterialien für das vorliegende Verfahren.
Die so erhaltenen a-Phenylbenzylidenaminoacetonitrilderivate der Formel II lassen sich in an sich bekannter Weise beispielsweise durch Destillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch und durch Extraktion des Rückstands mit einem geeigneten Lösungsmittel und durch anschliessendes Verdampfen des Lösungsmittels erhalten. Das Reaktionsge misch kann auch als solches als Ausgangssubstanz für das vor liegende Verfahren verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel II und die Verbindungen der Formel V können zwei isomere Verbindungen bilden, wobei die eine Form die syn-Form und die andere die anti-Form darstellt, so dass diese Verbindungen in Form einer Mischung der beiden isomeren Verbindungen erhalten werden können.
Die Mischung dieser beiden isomeren Verbindungen lässt sich die individuellen Isomeren in an sich bekannter Weise trennen so z. B. durch fraktionierte Kristallisation des Gemisches sowohl beim erfindungsgemässen Verfahren als auch bei der Herstellung der Ausgangsmaterialien für dieses Verfahren, doch ist es für wirtschaftliche Zwecke bedeutungslos, diese beiden isomeren Verbindungen zu trennen. Da beide Verbindungen der Formel II und der Formel V für die weitere Arbeitsstufe verwendet werden können und zwar unbeachtet des Umstandes ihrer Form, ist dies ohne Bedeutung. Man kann aber, sofern man dies wünscht, die einzelnen isomeren Verbindungen auch getrennt verwenden.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden die a-Phenylbenzylidenaminoacetonitrilderivate der Formel II einer Ringschlussreaktion unterworfen. Im allgemeinen kann der Ringschluss ohne weiteres dadurch bewirkt werden, dass man die Verbindungen der Formel II in einem Lösungsmittel mit einer Säure oder einem Alkali als Katalysator behandelt. Die verwendete Säure für die Ringschlussreaktion kann eine anorgani sche Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder eine organische Säure, z. B. eine aliphatische Carbonsäure, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, oder eine organische Sulfonsäure, wie z. B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, sein.
Das verwendete Alkali kann beispielsweise ein Alkalihydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, sein.
Unter den Säuren und Alkalien wird man den Säuren den Vorzug geben. Unter den Säuren wird man vorzugsweise starke Säuren verwenden. Dabei wird man vorzugsweise anorganische Säuren, vorzugsweise Salzsäure, verwenden. Im allgemeinen wird man nicht weniger als 2 Mol und vorzugsweise ungefähr 20 Mol Säure pro Mol a-Phenylbenzylidenaminoacetonitril der Formel III verwenden.
Das Alkali wird im allgemeinen in einer Menge von nicht weniger als ungefähr 1 Mol und vorzugsweise von ca. 1 Mol pro Mol a-Phenylbenzylidenaminoacetonitril der Formel II verwendet.
Als Lösungsmittel wird man vorzugsweise einen niedrigen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol usw., und als aliphatische Carbonsäure z. B. Essigsäure, Propionsäure usw., verwenden.
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen ca.
0 und 300C, doch kann man gewünschtenfalls auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen arbeiten.
Die so erhaltenen Benzodiazepinderivate der Formel I lassen sich in Form von freien Basen oder in Form von geeigneten Salzen, z. B. von Chlorhydraten, Sulfaten, Acetaten usw., in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch, durch Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel und schliesslich durch Verdampfen des Lösungsmittels, isolieren.
Unter den Benzodiazepinderivaten der Formel I sind die 1 Alkyl- bzw. 1-Cycloalkyl-2-iminobenzodiazepinderivate, d. h.
die Verbindungen der Formel I, in denen der Rest R1 einen Alkylrest oder einen Cycloalkylrest darstellt, neue Verbindungen und stellen wesentlich bessere Muskelrelaxantien dar, sind wesentlich bessere krampflösende Mittel, bessere Sedativa und bessere Beruhigungsmittel als die bekannten Benzodiazepinderivate, d. h. als die Verbindungen der Formel I, worin der Rest Rl ein Wasserstoffatom darstellt, weshalb sie in vorteilhafter Weise als Tranquillizer, Muskelrelaxantien und krampflösende Mittel usw. verwendet werden können. Die Benzodiazepinderivate der Formel I, sowie deren Salze lassen sich oral oder parenteral als solche verabreichen oder aber in einer geeigneten Form, wie z.
B. in Pulverform, in Form von Granalien, in Tablettenform oder in Form von Injektionslösungen, gegebenenfalls vermischt mit pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen. Die zu verabreichende Dosis der Benzodiazepinderivate der Formel (I) schwankt je nach der in Frage stehenden Verbindung, liegt aber im allgemeinen im Bereiche von ca. 1 bis ca. 30 mg bei oraler Verabreichung und bei ca. 0,5 bis ca. 10 mg bei parenteraler Verabreichung beim erwachsenen Menschen pro Tag.
Überdies lassen sich die nach der vorliegenden Methode erhaltenen Benzodiazepinderivate der Formel 1 in bekannte Benzodiazepin-2-onderivate überführen, welche ebenfalls als Tranquillizer, Muskelrelaxantien, krampflösende Mittel und schlaffördernde Mittel überführen und zwar durch Alkoholyse oder Hydrolyse.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, wobei es sich bei den Teilen um Gewichtsteile handelt, sofern nicht anderes ausgesagt wird. Das Verhältnis zwischen den Teilen und Volumenteilen entspricht dem Verhältnis zwischen g und cm3.
Herstellung der Ausgangsmaterialien Stufe
EMI4.1
a) Eine Mischung von 2,3 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 6,1 Vol.-Teilen Monoäthanolamin und 1,2 Teilen 2 Methylimidazolhydrochlorid wird während 2 Stunden auf 125 bis 1300C erhitzt. Nach dem Kühlen wird das erzielte Gemisch mit 200 Teilen Wasser versetzt, wodurch 2-Amino-5-chlor-aphenylbenzylidenaminoäthanol als blassgelbe Kristalle ausgefällt wird. Schmelzpunkt 122 bis 1250C. Ausbeute 2,6 Teile (95%). Die so erhaltenen Kristalle können als solche als Ausgangsmaterial für die nachstehende Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Für die Zwecke einer präziseren Identifikation der Kristalle wird eine kleine Menge der Kristalle nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Hexan in bezug auf den Schmelzpunkt untersucht und überdies eine Elementaranalyse durchgeführt, wobei man zu den folgenden Resultaten gelangt: Elementaranalyse für ClsHlsClN2O: Berechnet: C = 65,57, H = 5,50, N = 10,20; Gefunden: C = 65,32, H = 5,47, N = 10,14.
b) Eine Mischung von 2,4 Teilen 2-Amino-5-nitro-benzophenon, 6,1-Vol.-Teilen Monoäthanolamin und 1,2 Teilen 2 Methylimidazolhydrochlorid wird während 2 Stunden auf 1200C erhitzt. Nach dem Kühlen wird das erhaltene Reaktions gemisch zu 50 Vol.-Teilen Wasser hinzugegeben, wobei 2 Amino-5-nitro-a-phenylbenzylidenaminoäthanol in Form von Kristallen ausgefällt wird. Die so erhaltenen Kristalle lassen sich als Ausgangsmaterial für das anschliessende Verfahren ohne weitere Reinigung verwenden. Die Ausbeute beträgt 2,7 Teile (96%).
Für die Zwecke der Identifikation wird ein kleiner Teil der Kristalle nach dem Umkristallisieren aus Benzol in bezug auf den Schmelzpunkt und die Elementaranalyse untersucht. Der Schmelzpunkt beträgt 151 bis 1520C (gelbe Nadeln).
Elementaranalyse für ClsHlsN303: Berechnet: C = 63,15, H = 5,30, N = 14,73; Gefunden: C = 62,94, H = 5,08, N = 14,56.
c) Eine Mischung von 30 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 150 Vol.-Teilen Cyclohexylamin und 60 Teilen 2 Methylimidazolhydrochlorid wird bei einer Temperatur im Bereich von 130 bis 140C während 9 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das erhaltene Gemisch zu 300 Vol.-Teilen
Wasser zugegeben, worauf man mit Äthylacetat extrahiert.
Aus dem Äthylacetatextrakt wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 2-Amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenamino cyclohexan in quantitativer Weise erhält. Das so erhaltene
Produkt lässt sich als solches als Ausgangsmaterial für das nachstehende Verfahren ohne weitere Reinigung verwenden.
Für die Zwecke der Identifikation wird eine geringe Menge des Produktes aus n-Hexan umkristallisiert, um 2-Amino-5 chlor-c:-phenylbenzylidenaminocyclohexan in Form von farblo sen Flocken vom Schmelzpunkt 136 bis 1380C zu erhalten.
Dies entspricht einer der beiden isomeren Formen.
Elementaranalyse für ClsH2lClN2:
Berechnet: C = 72,94, H = 6,77, N = 8,96;
Gefunden: C = 72,92, H = 6,60, N = 8,72.
d) Eine Mischung von 2,4 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzo phenon, 12 Vol.-Teilen Cyclohexylamin und 3,6 Teilen 2
Methylimidazolhydrochlorid wird während 7 Stunden auf 1300C erhitzt. Nach dem Kühlen wird das erhaltene Gemisch zu 50 Vol.-Teilen Wasser hinzugegeben, wobei 2-Amino-5 nitro-a-phenylbenzylidenaminocyclohexan in Form von Kri stallen ausfällt. Die Ausbeute beträgt 3 Teile (94%). Schmelzpunkt 131 bis 1370C. Die so erhaltenen Kristalle lassen sich als Ausgangsmaterialien für das nachfolgende Aufarbeitungsverfahren ohne weitere Reinigung verwenden. Für die Zwecke einer genaueren Identifikation wird eine kleine Menge der Kristalle aus Methanol umkristallisiert, wobei man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 158 bis 1590C erhält. Diese Kristalle entsprechen einer der beiden isomeren Formen.
Elementaranalyse für ClsH2lN302: Berechnet: C = 70,56, H = 6,55, N = 13,00; Gefunden: C = 70,32, H = 6,58, N = 12,87.
e) Ein Gemisch von 4,6 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 40 Vol.-Teilen n-Butylamin und 7,2 Teilen 2-Methylimidazolhydrochlorid wird in einem versiegelten Gefäss bei einer Temperatur von 130 bis 140C während 4 Stunden erhitzt. Das Butylamin wird unter vermindertem Druck destilliert. Hierauf wird der erhaltene Rückstand in 200 Vol.-Teilen Wasser und 200 Vol.-Teilen Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel abdestilliert. Dabei erhält man 1-(2-Amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenamino)butan in quantitativer Weise in Form einer gelben, öligen Substanz. Die so erhaltene ölige Substanz kann als solche als Ausgangsmaterial für das spätere Verfahren ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Die ölige Substanz ist, wie durch Dünnschichtchromatographie, Infrarotabsorptionsspektrum und Kernresonanzspektrum festgestellt wird, eine Mischung der anti- und syn-Form.
f) Eine Mischung von 4,8 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 40 Vol.-Teilen n-Butylamin und 7,2 Teilen 2-Methylimidazolhydrochlorid wird in einem versiegelten Gefäss während 6 Stunden auf 1300C erhitzt. Das Butylamin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und hierauf werden 200 Vol. Teile Wasser zugegeben. Das so ausgeschiedene Öl wird mit Äthylacetat extrahiert und dann mit Äthylacetat destilliert, wobei man 1-(2-Amino-5-nitro-a-phenylbenzylidenamino)butan in Form einer gelben, öligen Substanz erhält. Ausbeute: 5,9 Teile (99%). Die so erhaltene, ölige Substanz lässt sich in dieser Weise als Ausgangsmaterial für das nachfolgende Verfahren ohne weitere Reinigung verwenden.
Die ölige Substanz ist eine Mischung der syn- und anti Form, wie sich durch Dünnschichtchromatographie, Infrarotabsorptionsspektrum und Kernresonanzspektrum feststellen lässt.
g) Eine Mischung von 10 Teilen 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon, 25 Teilen Monoäthanolamin und 4,8 Teilen 2 Methylimidazolhydrochlorid wird während 2 Stunden auf 130OC erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man das erzielte Gemisch mit 100 Teilen Wasser. Das wässrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, worauf man das Lösungsmittel abdestilliert. Auf diese Weise erhält man 2-Methylamino-5 chlor-a-phenylbenzylidenaminoäthanol. Ausbeute: 11 Teile (96%). Das so erhaltene Produkt lässt sich ohne weiteres als Ausgangsmaterial für die anschliessende Bearbeitung ohne weitere Reinigung verwenden.
Für die Zwecke der Identifikation wird eine kleine Menge des Produktes aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man gelbe, säulenartige Kristalle vom Schmelzpunkt 98 bis 990C erhält.
Elementaranalyse für C16H17N20C1: Berechnet: C = 66,54, H = 5,93, N = 9,70; Gefunden: C = 66,65, H = 5,82, N = 9,48.
h) Eine Mischung von 10 Teilen 2-Aminobenzophenon, 30 Teilen Monoäthanolamin und 5,7 Teilen 2-Methylimidazolhy drochlorid wird während 1 Stunde auf 1600C erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man das erhaltene Reaktionsgemisch mit 200 Teilen Wasser, wobei 2-Amino-a-phenylbenzylidenaminoäthanol in Form von Kristallen ausfällt. Die Ausbeute ist quantitativ. Die so erhaltenen Kristalle lassen sich für die anschliessende Bearbeitung ohne weitere Reinigung verwenden.
Für die Zwecke der Identifikation wird eine kleine Menge der Kristalle aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 110oC erhält.
Elementaranalyse für ClsHl6N2O: Berechnet: C = 74,97, H = 6,71, N = 11,66; Gefunden: C = 75,00, H = 6,72, N = 11,39.
Die Kristalle stellen eine Mischung der syn- und anti-Form dar und lassen sich nach wiederholtem fraktionierten Umkristallisieren in die einzelnen isomeren Verbindungen trennen, d. h. in eine Form, welche farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 118 bis 119 C und in eine andere Form von farblosen Flocken mit einem Schmelzpunkt von 116,5C liefert. Die Elementaranalyse einer jeder dieser isomeren Verbindungen entspricht dem berechneten Wert.
i) Eine Mischung von 2,4 Teilen 2-Methylamino-5-chlor benzophenon, 10 Teilen Cyclohexylamin und 4,8 Teilen 2 Methylimidazolhydrochlorid wird während 7 Stunden auf 130 bis 140C erhitzt. Nach dem Kühlen gibt man dem erzielten
Gemisch 100 Teile Wasser hinzu, worauf man mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird abdestilliert, wobei man in quantitativer Weise 2-Methylamino-5-chior- a-phenylbenzyli- denaminocyclohexan als ölige Substanz erhält. Die so erhaltene ölige Substanz lässt sich ohne weiteres als Ausgangsmaterial für das anschliessende Verfahren ohne weitere Reinigung verwenden.
Für die Zwecke der Identifikation wird eine geringe Menge der öligen Substanz mit Äthanol behandelt, wobei man Kristalle erhält. Diese Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man blassgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 126 bis 1270C erhält, welche einer der beiden isomeren Formen entsprechen.
Elementaranalyse für C20H23ClN2: Berechnet: C = 73,49, H = 7,09, N = 8,57; Gefunden : C = 73,53, H = 7,20, N = 8,77.
Zu der nach der obigen Umkristallisierung erhaltenen
Mutterlauge gibt man eine kleine Menge Wasser hinzu und lässt das Gemisch stehen, wodurch die andere isomere Verbin dung erhalten wird. Das Produkt wird aus Äthanol umkristalli siert, wobei man farblose Granalien vom Schmelzpunkt 101,5 bis 102,50C erhält.
Elementaranalyse Für C20H23C1N2:
Berechnet: C = 73,49, H = 7,09, N = 8,57;
Gefunden: C = 73,27, H = 7,15, N = 8,74.
j) Eine Mischung von 4,6 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophe non, 7 Teilen n-Propanolamin und 2,4 Teilen 2-Methylimidazolhydrochlorid wird während 30 Minuten auf 1800C erhitzt.
Zu diesem Gemisch gibt man 10 Teile Wasser hinzu und extra hiert mit Methylenchlorid. Das Lösungsmittel wird abdestil liert, wobei man in quantitativer Weise 2-Amino-5-chlor-a- phenylbenzylidenaminopropan-3-ol erhält. Das so erhaltene Produkt lässt sich ohne weiteres als Ausgangsmaterial für ein weiteres Verarbeiten ohne weitere Reinigung verwenden.
Für die Zwecke der Identifikation wird eine kleine Menge dieses Produktes mit n-Hexan behandelt, wobei man Kristalle vom Schmelzpunkt 102 bis 1050C erhält, welche einer der beiden isomeren Formen entsprechen.
Elementaranalyse für ClsHs6CIN2O: Berechnet: C = 66,53, H = 5,93, N = 9,70; Gefunden: C = 66,52, H = 5,97, N = 9,65.
k) Zu 100 Vol.-Teilen Methanol gibt man 10 Teile konzen trierte Schwefelsäure und hierauf 16,4 Teile 2-Methylimidazol hinzu. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck ein geengt, wobei man 2-Methylimidazolsulfat erhält. Dieser Rückstand wird mit 42,3 Teilen 2-Amino-5-methylbenzophenon und 122 Teilen Monoäthanolamin versetzt, worauf das Gemisch während 3l/2 Stunden auf 1300C erhitzt wird. Nach dem Kühlen wird das Gemisch in 1000 Teile Eiswasser gegossen, worauf man mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt, wobei man 2-Amino-5 -methyl-a-phenylbenzylidenaminoäthanol in Form von blassgelben Kristallen erhält.
Ausbeute: 40 Teile (80%). Die so erhaltenen Kristalle lassen sich ohne weiteres als Ausgangsmaterial für das anschliessende Verfahren ohne weitere Reinigung verwenden.
Für die Zwecke der Identifikation wird eine kleine Menge der Kristalle aus einer Mischung von Benzol und n-Hexan umkristallisiert, wobei man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 72 bis 73OC erhält.
Elementaranalyse für Cl6HlsN2O: Berechnet: C = 75,66, H = 7,13, N = 11,02; Gefunden: C = 75,73, H =, 7,08, N = 11,08.
1) Ein homogenes Gemisch von 9,1 Teilen 2-Amino-5methoxybenzophenon, 49 Teilen Monoäthanolamin und 10,5 Teilen 2-Methylimidazolsulfat wird während 21/2 Stunden auf 1300C erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Mischung zu 500 Teilen kaltem Wasser zugegeben, worauf man mit Äthyläther extrahiert. Der Äthylätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert. Dieses Verfahren führt in quantitativer Weise zu 2-Amino-5-methoxy-a-phenyl- benzylidenaminoäthanol, das man in Form einer öligen Substanz erhält. Die so erhaltene ölige Substanz lässt sich als Ausgangsmaterial für das anschliessende Verfahren ohne weitere Reinigung verwenden.
m) Zu 100 Vol.-Teilen Methanol gibt man 5,9 Teile konzentrierte Schwefelsäure hinzu, worauf man allmählich 9,8 Teile 2-Methylimidazol hinzugibt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 15 Teilen 2-Amino-5-trifluormethylbenzophenon und 60 Vol.-Teilen Monoäthanolamin versetzt, worauf man das Gemisch während 2 Stunden auf 130OC erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch in 200 Teile kaltes Wasser gegossen und hierauf mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Der Tetrachlorkohlenstoffextrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel abdestilliert. Auf diese Weise erhält man 2-Amino-5 trrfluqrmethyl-a-phenylbenzylidenaminoäthanol in Form einer rötlich-gelben, öligen Substanz und zwar in praktisch quantitativer Weise.
Die so erhaltene ölige Substanz lässt sich ohne weiteres als Ausgangsmaterial für das anschliessende Verfahren ohne weitere Reinigung verwenden.
Herstellung der Ausgangsmaterialien Stufe
EMI6.1
n) Zu einer Lösung von 5,5 Teilen der Kristalle, welche man gemäss Abschnitt a erhält (2-Amino-5-chlor- < x-phenylbenzyli- denaminoäthanol), und 9,8 Teilen 2-Methylimidazol in 150 Vol.-Teilen Methanol gibt man 9,2 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat hinzu und erhitzt das Gemisch während 1 Stunde ; Rückflusstemperatur. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 Vol.-Teilen Wasser versetzt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird gründlich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert. Auf diese Weise erhält man 2-Amino-5-chlor-a phenylbenzylidenaminoacetonitril in Form einer gelben, öligen Substanz in quantitativer Ausbeute.
Das so erhaltene Produkt lässt sich ohne weiteres als Ausgangsmaterial für das anschliessende Verfahren ohne weitere Reinigung verwenden.
Für die Zwecke der Identifikation wird eine geringe Menge des Produktes aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei man Kristalle erhält. Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 110 bis 1120C, welche einer der beiden-isomeren Formen entsprechen.
Elementaranalyse für ClsHl2ClN3: Berechnet: C = 66,79, H = 4,48, N = 15,58; Gefunden : C = 66,54, H = 4,50, N = 15,47.
o) Zu einer Lösung von 8,4 Teilen des Öles, das man gemäss Angaben von Abschnitt g erhält, nämlich (2-Methylamino-5 chlor-cr-phenylbenzylidenaminoäthanol), und 14,7 Teilen 2 Methylimidazol in 150 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 13,8 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat hinzu. Das Gemisch wird während 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das wässrige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel abdestilliert. Auf diese Weise erhält man 8,2 Teile 2-Methylamino5-chlor-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril in Form einer gelben, öligen Substanz in einer Ausbeute von 99%. Die so erhaltene ölige Substanz kann ohne weiteres als Ausgangsmaterial für das anschliessende Verfahren ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Für die Zwecke der Identifikation wird eine kleine Menge dieses Produktes aus Methanol kristallisieren gelassen, wobei man gelbe Flocken vom Schmelzpunkt 127 bis 1280C erhält.
Elementaranalyse für Cl6Hl4ClN3: Berechnet: C = 67,72, H = 4,97, N = 14,81; Gefunden: C = 67,78, H = 4,91, N = 14,73.
Diese Flocken entsprechen der anti-Form. Wird die Mutterlauge eingeengt und stehen gelassen, so erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 103 bis 1040C.
Elementaranalyse für C16H14C1N3: Berechnet: C = 67,72, H = 4,97, N = 14,81; Gefunden: C = 67,72, H = 4,93, N = 14,88.
Diese Nadeln entsprechen der syn-Form.
p) Zu einer Lösung von 14,3 Teilen der Kristalle, welche man gemäss Abschnitt b erhält, nämlich 2-Amino-5-nitro-aphenylbenzylidenaminoäthanol, und 24,6 Teilen 2-Methylimidazol in 400 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 23,1 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat hinzu. Das Gemisch wird während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, worauf man das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 500 Vol.-Teilen Wasser versetzt, und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert. Auf diese Weise erhält man 2-Amino-5-nitro-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril in Form einer roten, öligen Substanz in quantitativer Ausbeute. Das so erhaltene Produkt lässt sich ohne weiteres als Ausgangsmaterial für das nachfolgende Verfahren ohne weitere Reinigung verwenden.
Für die Zwecke der Identifikation wird eine kleine Menge von Methanol einer kleinen Menge des obigen Öls hinzugegeben, wodurch gelbe Kristalle ausgeschieden werden. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 154 bis 1550C.
Elementaranalyse für CISHI-NJO?: Berechnet: C = 64,27, H = 4,32, N = 19,99; Gefunden : C = 64,56, H = 4,54, N = 19,95.
Diese Prismen entsprechen der einen der beiden isomeren Formen.
q) Zu einer Lösung von 1,3 Teilen des Öles, das man gemäss Abschnitt c erhält, nämlich 2-Amino-5-chlor-a-phenylbenzyli denaminocyclohexan, und 1,6 Teilen 2-Methylimidazol in 40 Vol.-Teilen Methanol gibt man 1,5 Teile Acetonitrilhydrogensulfat hinzu, worauf man das erhaltene Gemisch während 41/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend das Lösungsmittel abdestilliert. Unter Verwendung von Äthylacetat wird der Rückstand in der gleichen Weise wie in Abschnitt n behandelt, wobei man 2-Amino-5-chlor-a-phenylbenzyli den- aminoacetonitril in Form einer gelben, öligen Substanz in quantitativer Ausbeute erhält. Das so erhaltene Produkt lässt sich ohne weiteres als Ausgangsmaterial für das spätere Verfahren ohne weitere Reinigung verwenden.
Für die Zwecke der Analyse wird eine kleine Menge des Produktes aus Diisopropyläther in der gleichen Weise wie in Abschnitt n umkristallisiert, wobei man gelbe Prismen einer der isomeren Verbindungen erhält. Der Schmelzpunkt und das Infrarotabsorptionsspektrum dieses Produktes sind identisch mit jenen des Endproduktes gemäss Beispiel 14.
r) In 10 Vol.-Teilen Methanol werden 2,4 Teile 2-Amino-5nitrobenzophenonimin, 5 Teile 2-Methylimidazol und 4,6 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat gelöst. Das Gemisch wird während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in der gleichen Weise wie in Abschnitt p behandelt, wobei man 2-Amino-5nitro-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril in Form einer roten, öligen Substanz in quantitativer Weise erhält. Die so erhaltene ölige Substanz lässt sich ohne weiteres als Ausgangsmaterial für das anschliessende Verfahren ohne weitere Reinigung verwenden.
Für die Zwecke der Identifikation wird eine kleine Menge dieses Produktes aus Toluol umkristallisiert, wobei man gelblich-rote Kristalle einer der isomeren Formen erhält. Der Schmelzpunkt und das Infrarotabsorptionsspektrum des Produktes sind identisch mit jenen des Endproduktes von Beispiel 16.
s) Zu einer Lösung von 2,4 Teilen der Kristalle, welche man gemäss Abschnitt h erhält, nämlich 2-Amino-a-phenylbenzylidenaminoäthanol, und 4,9 Teilen 2-Methylimidazol in 50 Vol. Teilen Äthanol gibt man 4,6 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat hinzu. Das Gemisch wird während 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrockner und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Auf diese Weise erhält man 2-Amino-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril als ölige Substanz in quantitativer Ausbeute. Das so erhaltene Produkt lässt sich ohne weiteres als Ausgangsmaterial für das spätere Verfahren ohne weitere Reinigung verwenden.
t) In eine Lösung von 68,5 Teilen Aminoacetonitrilhydrogensulfat und 74 Teilen 2-Methylimidazol in 700 Vol.-Teilen Methanol löst man 38,2 Teile der Kristalle, welche man gemäss Abschnitt k erhält, nämlich 2-Amino-5-methyl-a-phenylben- zylidenaminoäthanol. Das Gemisch wird während 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird gründlich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Auf diese Weise erhält man 2-Amino-5methyl-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril in Form einer öligen Substanz und zwar in quantitativer Weise.
Das Öl lässt sich ohne weiteres als Ausgangsmaterial für das spätere Verfahren ohne weitere Reinigung verwenden.
u) Zu einer Lösung von 20 Teilen der öligen Substanz, die man gemäss Abschnitt m erhält, nämlich 2-Amino-5-trifluormethyl-a-phenylbenzylidenaminoäthanol, in 350 Vol.-Teilen Methanol gibt man 28 Teile 2-Methylimidazol und 26,3 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat hinzu. Das Gemisch wird während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und hierauf das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Äthyläther extrahiert. Die Äthylätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äthyläther abdestilliert. Auf diese Weise erhält man 2-Amino 5-trifluor-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril in Form einer öligen Substanz und dies in praktisch quantitativer Weise. Die so erhaltene ölige Substanz lässt sich ohne weiteres als Ausgangsmaterial für das anschliessende Verfahren ohne weitere Reinigung verwenden.
v) Eine Lösung von 1,35 Teilen der öligen Substanz, welche man gemäss Abschnitt 1 erhält, nämlich 2-Amino-5-methoxya-phenylbenzylidenaminoäthanol, 2,3 Teilen Aminoacetonitrilhydrogensulfat und 2,46 Teilen 2-Methylimidazol in 10 Vol. Teilen Methanol wird während 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt, worauf man das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird dann mit 50 Vol.-Teilen Wasser versetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel abdestilliert. Auf diese Weise erhält man 2-Amino-5-methpxy-a-phenylbenzyliden- aminoacetonitril in Form einer öligen Substanz und dies in quantitativer Ausbeute. Das so erhaltene Öl lässt sich ohne weiteres als Ausgangsmaterial für das nachfolgende Verfahren ohne weitere Reinigung verwenden.
Herstellung der gewünschten Substanzen Stufe
EMI8.1
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,7 Teilen der öligen Substanz, welche man gemäss Angaben von Abschnitt n erhält, nämlich 2 Amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril, in 20 Teilen Vol.-Teilen Methanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Kühlen mittels Eis gesättigt und nach 30 Minuten werden die erhaltenen Kristalle gesammelt. Die Kristalle werden in 10%ige wässrige Ammoniaklösung gegossen. Auf diese Weise erhäält man 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin in Form von weissen Körnern vom Schmelzpunkt 233 bis 2350C. Ausbeute: 71%.
Elementaranalyse für ClsHl2ClN3: Berechnet: C = 66,79, H = 4,48, N = 15,58; Gefunden : C = 66,77, H = 4,06, N = 15,53.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 270 Teilen der öligen Substanz, welche man gemäss Abschnitt n erhält, nämlich 2-Amino-5-chlor-a- phenylbenzylidenaminoacetonitril, in 6 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 1 Vol.-Teil 1N-KOH-Lösung in Äthanol hinzu. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Äthanol wird bei ungefähr 400C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 2-Amino-7-chlor-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin. Ausbeute: 45%. Der Schmelzpunkt und die Elementaranalyse dieses Produktes sind identisch mit den Werten des Endproduktes gemäss Beispiel 1.
Beispiel 3
Eine Lösung von 2,3 Teilen der öligen Substanz, welche man gemäss Abschnitt s erhält, nämlich 2-Amino-a-phenyl benzylidenaminoacetonitril, in 25 Vol.-Teilen Methanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Kühlen mit Eis gesättigt und die Lösung während 1 Stunde stehengelassen. Die
Lösung wird auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens unter vermindertem Druck und einer Temperatur von 300C oder weniger eingeengt. Das Konzentrat wird in 15 %ige wässrige
Ammoniaklösung gegossen und die erzielten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhält man 2 Amino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin. Durch Umkristallisie ren aus Aceton erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt
217 bis 2180C (unter Zersetzung). Ausbeute: 70%.
Elementaranalyse für ClsHl3N3:
Berechnet: C = 76,57, H = 5,57, N = 17,86;
Gefunden: C = 76,47, H = 5,55, N = 17,79.
Beispiel 4
Eine Lösung von 2,8 Teilen der öligen Substanz, welche man gemäss Abschnitt p erhält, nämlich 2-Amino-5-nitro-a phenylbenzylidenaminoacetonitril, in 30 Vol.-Teilen Äthanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Kühlen mit Eis gesättigt. Nach 1 Stunde werden die erhaltenen Kristalle durch
Filtrieren gesammelt und mit Aceton gewaschen. Auf diese
Weise erhält man 2-Amino-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodi azepin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 234 bis 2350C (unter
Zersetzung). Werden diese Kristalle in eine 10%ige wässrige
Ammoniaklösung gegossen, so erhält man Kristalle von 2 Amino-7-nitro-5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin. Durch Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran gelangt man zu gelben Granalien vom Schmelzpunkt 227 bis 228 C (unter Zersetzung). Ausbeute: 93%.
Elementaranalyse für ClsHl2N402: Berechnet: C = 64,27, H = 4,32. N = 19,91; Gefunden : C = 64,48, H = 4,47, N = 19,77.
Beispiel 5
1,4 Teile der öligen Substanz, wie man sie gemäss Abschnitt o erhält, nämlich 2-Methylamino-5-chlor-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril, werden in Äthanol, enthaltend 10% trockenes Chlorwasserstoffgas, unter Kühlen hinzugegeben und das Gemisch während 1'/2 Stunden stehengelassen. Auf dieseWeise erhält man 7-Chlor-2-imino-1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-dihydrochlorid. Schmelzpunkt 198 bis 200OC (unter Zersetzung). Ausbeute: 79%.
Elementaranalyse für C26Hl6Cl3N3 (Cl6Hl4ClN3 .2HCl): Berechnet: C = 53,87, H = 4,52, N = 11,79; Gefunden: C = 53,92, H = 4,88, N = 11,27.
Beispiel 6
37 Teile der öligen Substanz, wie sie gemäss Abschnitt t erhalten wird, nämlich 2-Amino-5-methyl-a-phenylbenzyliden.
aminoacetonitril werden in 200 Vol.-Teilen Methanol gelöst.
Die Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung gesättigt und hierauf während 1 Stunde stehengelassen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 1/3 des anfänglichen Volumens eingeengt. Das Konzentrat wird in 700 Teile einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 2-Amino-7-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen, welche aus Äthanol umkristallisiert werden. Auf diese Weise erhält man 23,5 Teile von blassgelben Prismen vom Schmelzpunkt 222 bis 2230C (unter
Zersetzung). Ausbeute: 63%.
Elementaranalyse für C16H15N3 Berechnet: C = 77,08, H = 6,06, N = 16,86; Gefunden : C = 77,24, H = 6,08, N = 16,67.
Beispiel 7
Eine Lösung von 16,6 Teilen der öligen Substanz, erhalten gemäss Abschnitt u, nämlich 2-Amino-5-trifluor-methyl-a- phenylbenzylidenaminoacetonitril, in 60 Vol.-Teilen Äthano] wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung gesättigt, wobei man 2-Amino-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H
1,4-benzodiazepin-dihydrochlorid in Form eines Niederschlages erhält, den man durch Filtrieren sammelt und mit Aceton wäscht und hierauf trocknet. Die Mutterlauge wird eine gewisse Zeitdauer stehen gelassen, wobei weitere Kristalle des Dihydrochlorids erhalten werden. Auf diese Weise gelangt man insgesamt zu 13 Teilen des Dihydrochlorids. Schmelzpunkt 215 bis 223 C (unter Zersetzung).
Das so erhaltene Dihydrochlorid wird in 10%ige wässrige
Ammoniaklösung eingerührt. Nach 30 Minuten werden die ausgefällten Kristalle, bestehend aus 2-Amino-5-phenyl-7 trifluormythyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin, durch Filtrieren gesam melt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristalle werden aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan umkri stallisiert, wobei man farblose Flocken vom Schmelzpunkt 190 bis 1930C (braun bei 1800C) erhält. Ausbeute: 9,7 Teile (58%).
Elementaranalyse für Cl6Hl2F3N3: Berechnet: C = 63,36, H = 3,99, N = 13,86; Gefunden : C = 63,25, H = 3,99, N = 13,79.