CH529109A

CH529109A - Verfahren zur Herstellung von B-Halogen-isocyanaten

Info

Publication number: CH529109A
Application number: CH1412369A
Authority: CH
Inventors: Klaus-Dieter Dr Kampe
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1967-05-09
Filing date: 1969-09-17
Publication date: 1972-10-15

Description


  Verfahren zur Herstellung von ss-Halogen-isocyanaten    Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Her  stellung von ss-Brom- und ss-Chlor-isocyanaten der Formel 1  
EMI0001.0000     
    worin X ein Brom- oder Chloratom und R1, R2, R3 und R4  Wasserstoffatome oder substituierte oder unsubstituierte ali  phatische, cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische  Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die  Substituenten aus Halogenatomen, Carboalkoxy-, Cyano-,  Nitro-, Alkoxy- und/oder Aryloxy-Gruppen bestehen und  wobei jeweils zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 zusammen  Bestandteil von cycloaliphatischen oder heterocyclischen Rin  gen oder Ringsystemen sein können, welches dadurch ge  kennzeichnet ist,

   dass man N-Brom- oder N-Chlor-ss-lactame  der Formel 2  
EMI0001.0001     
    in Gegenwart einer olefinisch und/oder acetylenisch unge  sättigten Verbindung, gegebenenfalls unter Mitverwendung  eines gegenüber der Isocyanatgruppe inerten Lösungsmittels,  bei einer Temperatur zwischen -30 und + 250 C mit radikal  bildenden Katalysatoren behandelt. Unter dem Einfluss der  Radikalspender erfolgt die Bildung der Isocyanate der Formel    1 aus den Lactamen der Formel 2 aufgrund einer Umlage  rungsreaktion.  



  Es wurde nun gefunden, dass N-Chlor- oder     Brom-ss-lac-          tame,    insbesondere N-Brom-3-lactame, der Formel 3  
EMI0001.0004     
    worin R eine aliphatische, cycloaliphatische oder     aralipha-          tische    Gruppe bedeutet, in Isocyanate der Formel 4  
EMI0001.0007     
    übergehen. Der Rest R kann ein geradkettiger, verzweigter  oder cyclischer, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer  Reste sein, dessen Kohlenstoffzahl für die verfahrensgemässe  Ausführung der Umlagerungsreaktion an sich nicht begrenzt  ist, oder eine Benzylgruppe sein. Zweckmässigerweise wer  den Alkyl- oder Alkenylreste mit bis zu 6 C-Atomen verwen  det.  



  Die als Ausgangsmaterial dienenden N-Chlor- oder     Brom-          ss-lactame    der Formel 2 (X = vorzugsweise Brom) werden  nach den für die N-Halogenierung bzw. N-Bromierung von  Lactamen bekannten Methoden [vgl. z. B. B. Taub und  J. B.     Hino,    J     org.        Chem.    25, 263 (1960); G.     Caprara    u. a.,      Ann. Chimica 49, 1167 (1959)] durch Halogenierung der  entsprechenden ss-Lactame mit der äquivalenten Menge an  Halogen in Gegenwart von wässrigen Alkalien, vorteilhaft  in Gegenwart von Natriumbicarbonat- oder von verdünnter  Soda-Lösung, hergestellt.

   Für die erfindungsgemässe Um  lagerungsreaktion können die nach der Halogenierung anfal  lenden, ungereinigten N-Chlor- oder Brom-ss-lactame einge  setzt werden.  



  Als ungesättigte Verbindungen, deren Gegenwart für den  Ablauf der N-Chlor- oder Brom-ss-lactam-Umlagerung er  forderlich ist, können die im Hauptpatent aufgeführten     C-C-          ungesättigten    Verbindungen in den dort beschriebenen Men  gen angewendet werden. Das erfindungsgemässe Verfahren  zur Herstellung von ss-Chlor- oder Brom-isocyanaten kann  auch in der Weise ausgeführt werden, dass man die     C-C-un-          gesättigte    Komponente gleichzeitig als Lösungsmittel ver  wendet, und dass man diese Komponente dann vorteilhaft  in 0,6-5,0 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil     N-Halogen-aceti-          dinon-(2)    einsetzt.

   Dementsprechend kommen vorzugsweise  ungesättigte Verbindungen mit einem Siedepunkt in Betracht,  der bei Normaldruck unter 170  C liegt. Für diese Ausfüh  rungsform eignen sich vorzugsweise polymerisationsträge Ole  fine wie beispielsweise Allylchlorid, zwischen 25 und 150  C  siedene Alkene-(2) und Cycloalkene und/oder Allylester  niederer aliphatischer Carbonsäuren, wie z. B. Allylacetat.  



  Als radikalbildende Katalysatoren und als gegebenenfalls  zu verwendende Lösungsmittel können die in der Hauptan  meldung genannten Katalysatoren bzw. Lösungsmittel einge  setzt werden. Die verfahrensgemässe Durchführung der Um  lagerungsreaktion kann entsprechend der in der Hauptan  meldung erläuterten erfolgen.  



  Vorteilhaft lässt man die erfindungsgemässe Umlagerung  der vorzugsweise verwendeten N-Brom-ss-lactame der For  mel 2 bei einer relativ hohen Radikalkonzentration ablaufen,  wodurch die Reaktionszeit erheblich abgekürzt werden kann.  Bei dieser     Ausführungsform    werden zweckmässig Radikal  spender verwendet, deren Zerfalls-Halbwertszeiten im Tem  peraturbereich von     30-65     C zwischen 4 Stunden und 20 Mi  nuten liegen, wie beispielsweise     Bis-(2,4-dichlorbenzoyl)-          peroxid    und Di-isopropylperoxy-dicarbonat.

       Zweckmässiger-          weise    führt man bei dieser Ausführung des Verfahrens das  N-Brom-azetidinon-(2) einer aus dem Katalysator und einer  ungesättigten Komponente und gegebenenfalls aus einem  Lösungsmittel bestehenden Lösung bei einer Temperatur  zwischen 35 und 65  C zu. Bei dieser Verfahrensweise läuft  die exotherme Umlagerungsreaktion in Zeiten, die gewöhn  lich zwischen 10 Minuten und 11/2 Stunden liegen, in leicht  kontrollierbarer Form mit Ausbeuten bis zu 93 % d. Th. an     Iso-          cyanat    ab. Die radikalischen Katalysatoren werden bei dieser  vorteilhaften Verfahrensweise in Anteilen von 0,1-1,5     Mol-          Prozent    pro Mol N-Brom-azetidinon-(2) angewendet.  



  Die erfindungsgemäss herstellbaren     (ss-Halogen-&alpha;-carbo-          alkoxy-alkyl)-isocyanate    sind als Isocyanate mit zwei zusätz  lichen reaktionsfähigen, abwandelbaren Gruppen sehr viel  seitig verwendbare, wertvolle Zwischenprodukte. Diese sub  stituierten Isocyanate sind Derivate spezieller     &alpha;-Aminosäu-          ren;    sie lassen sich in Form der entsprechenden     Carbamid-          säureester    nach der zuerst von E. Katchalski (J. org. Chem.,  15, 1067<B>[</B>1950]) angewandten Methode thermisch sehr  leicht zu pharmakologisch wirksamen Oxazolidonen-(2)  cyclisieren.  



  Die den als Ausgangsmaterialien verwendeten     Acetidinon-          2-carbonsäureestern-(4)    zugrundeliegenden Carbonsäuren  sind nach dem Verfahren der deutschen Offenlegungsschrift  Nr. 1670 804 durch Oxydation der entsprechenden     4-Vinyl-          acetidinone-(2),    beispielsweise mittels Kaliumpermanganat,  erhältlich. Die Veresterung erfolgt nach üblichen Methoden.

      Beispiel 1  &alpha;-Carbomethoxy-ss-brom-äthylisocyanat  a) Herstellung des     N-Brom-4-carbomethoxy-          azetidinons-(2)     Zu einer Mischung von 13 g (0,1 Mol)     4-Carbomethoxy-          azetidinon-(2),    12,6g Natriumhydrogencarbonat (0,15 Mol),  150 ml Methylenchlorid und 60 ml Wasser lässt man unter       kräftigem    Rühren bei Raumtemperatur in 30 Minuten eine  Lösung von 5,1 ml (16 g; 0,1 Mol) Brom in 30 ml     Methylen-          chlorid    zutropfen und rührt danach noch 1 Stunde bei Raum  temperatur.

   Anschliessend saugt man ab, wäscht den Filter  rückstand mit etwas Methylenchlorid nach, trennt die Phasen  des Filtrats und schüttelt die wässrige Phase zweimal mit  Methylenchlorid aus. Die Methylenchloridextrakte werden  mit der entsprechenden Phase aus dem Filtrat der Reaktions  mischung vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert  und im Vakuum bei 38-40 C Badtemperatur eingedampft.  Als Rückstand verbleiben 21-22 g rohes     N-Brom-4-carbo-          methoxy-azetidinon-(2)    als zähes, gelbbraunes Öl. Dieses  Produkt wird ohne weitere     Reinigung    als Ausgangsmaterial  für die Umlagerungsreaktion verwendet.  



  b) Umlagerung des     N-Brom-4-carbomethoxy-azetidinon-          (2)     Eine Mischung aus 44 g (etwa 0,2 Mol) rohem     N-Brom-          4-carbomethoxy-azetidinon-(2),    wie es bei der unter a) be  schriebenen Bromierung anfällt, 240 ml Chloroform, 18,4 g  (0,2 Mol) Methallylchlorid und 130 mg Dilauroylperoxid  wird 17 Stunden unter     Rückfluss    gekocht. Danach werden  die leichtsiedenden Anteile der Reaktionsmischung im Va  kuum bei 40  C Badtemperatur abdestilliert. Der ölige Rück  stand     wird    anschliessend im Vakuum über eine 10 cm lange  Vigreux-Kolonne fraktioniert destilliert.

   Eine bei 2,5 Torr  zwischen 77 und 84  C siedende Fraktion besteht aus etwa  87 bis 90%igem &alpha;-Carbomethoxy-ss-brom-äthyl-isocyanat.  Diese Fraktion wird nochmals fraktioniert destilliert; man  erhält 26,2 g reines (&alpha;-Carbomethoxy-ss-brom-äthyl)-isocyanat,  Sdp. 0,2: 55  C, Schmp. 28-30  C; nD30 : 1,4734; elemen  tare Zusammensetzung in %: C 29,1; H 2,9; Br 38,8; N 6,7;  berechnet für C5H6BrNO3: C 28,87; H 2,91; Br 38,42;  N 6,73; Mol.Gew. 208,03; Mol.Gew. gef. 209. Das IR- und  das 1H-NMR-Spektrum stehen mit der Struktur in Einklang.  Beispiel 2  Wie unter a) im Beispiel 1 beschrieben, werden 0,2 Mol  4-Carbomethoxy-azetidinon-(2) in das N-Brom-Derivat  überführt.

   Eine Lösung von etwa 42-44 g rohem     N-Brom-4-          carbomethoxy-azetidinon-(2)    (0,2 Mol) in 50 ml Chloro  form wird unter Rühren in 15 Minuten zu einer auf<B>61'</B> C  erwärmten Mischung aus 80 ml Chloroform, 20 ml     Methallyl-          chlorid    und 0,4 g einer 20%igen Lösung von     Diisopropyl-          peroxy-dicarbonat    in Dibutylmaleat (0,2 Mol% Radikalbild  ner) zugetropft. Danach wird noch 40 Minuten bei der glei  chen Temperatur     nachgerührt.    Anschliessend verdampft man  die leichtsiedenden Anteile am     Umlaufverdampfer    im Va  kuum bei 40 C Badtemperatur.

   Der verbleibende Rückstand  wird wie im Beispiel 1 beschrieben, im Vakuum fraktioniert,  destilliert. Nach der Redestillation erhält man 28,7 g (69%  d. Th.) reines &alpha;-Carbomethoxy-ss-bromäthyl-isocyanat.  Beispiel 3  Wie im Beispiel 1 unter a) beschrieben, werden 0,2 Mol  4-Carbomethoxy-azetidinon-(2) in das N-Brom-Derivat  überführt.

   Eine Lösung von etwa 42-44 g rohem     N-Brom-4-          carbomethoxy-azetidinon-(2)    (0,2 Mol) in 40 ml Chloro  form wird unter Rühren in 20 Minuten zu einer auf 50  C  erwärmten Mischung aus 80 ml Chloroform, 25 ml     Allyl-          chlorid    (0,3     Mol)    und<B>1,31</B> g einer 44     %igen        Lösung    von     Di-          isopropyl-peroxy-dicarbonat    in     Tetrachlorkohlenstoff    (1,4      Mol-Prozent Radikalbildner) zugetropft. Anschliessend wird  die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur 10 Min.  gerührt und dann im Vakuum bei 40 C Badtemperatur ein  gedampft.

   Der verbleibende Rückstand wird, wie in den  Beispielen 1 und 2 beschrieben, fraktioniert destilliert. Man  erhält 29 g (70% d. Th.) reines     &alpha;-Carbomethoxy-ss-brom-          äthyl-isocyanat.       Beispiel 4  (&alpha;-Carbomethoxy-ss-brom-isopropyl)-isocyanat  a) Herstellung des     N-Brom-4-methyl-4-carbomethoxyaze-          tidinons-(2)     Zu einer Mischung von 143 g (1 Mol)     4-Methyl-4-          carbomethoxyazetidinon-(2),    120 g (1,45 Mol)     Natrium-          bicarbonat,    1 Liter Methylenchlorid und 400 ml Wasser lässt  man unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur in 30 Min.

    eine Lösung von 160 g (51 ml) Brom in 150 ml     Methylen-          chlorid    zutropfen und rührt danach noch 2 Std. bei Raum  temperatur. Die weitere Aufarbeitung bis zur Isolierung des  rohen N-Brom-4-methyl-4-carbomethoxy-azetidinons-(2) er  folgt in der im Beispiel 1 unter a) beschriebenen Weise.  



  b) Umlagerung des     N-Brom-4-methyl-4-carbomethoxy-          azetidinons-(2)     Eine Lösung von einem Mol rohem     N-Brom-4-methyl-4-          carbomethoxy-azetidinon-(2),    wie es bei der Bromierung von  einem Mol-ss-Lactam gemäss a) anfällt, in 100 ml Chloro  form wird unter Rühren in 20 Minuten zu einer auf 60  C  erwärmten Mischung aus 400 ml Chloroform, 100 ml (1 Mol)  Methallylchlorid und 2 g einer 20%igen Lösung von     Diisopro-          pyl-peroxy-dicarbonat    in Dibutylmaleat (0,2 Mol-Prozent  Radikalbildner) zugetropft. Die Temperatur der Reaktions  mischung steigt dabei auf<B>66-68'</B> C.

   Anschliessend wird bei  60 C Badtemperatur zunächst noch 40 Minuten nachgerührt  und dann im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rück  stand wird über eine 30-cm-Kolonne destilliert. Die bei  1 Torr zwischen 56 und 70  C übergehende Fraktion wird  über eine ebensolche Kolonne im Vakuum redestilliert. Eine  bei 0,4 Torr bei 52' C übergehende Fraktion stellt das reine  Isocyanat dar. Man erhält 183 g (83 % d. Th.) reines     (a-          Carbomethoxy-ss-brom-isopropyl)-isocyanat,    Sdp.0,4 52  C;  nD20 1,4680; elementare Zusammensetzung in %: C 32,5;  H 3,7; Br 36,4; N 6,6; berechnet für C6H8BrNO3 : C 32,46;  H 3,63; Br 35,99; N 6,31; Mol.Gew. 222,05; Mol.Gew. gef.  221. Das IR- und das 1H-NMR-Spektrum stehen mit der  Struktur des Isocyanats in Einklang.

      Beispiel 5  Man überführt, wie in den vorstehenden Beispielen be  schrieben, 1 Mol 4-Methyl-4-carbomethoxy-azetidinon-(2)  in das N-Brom-Derivat. Eine Lösung von 1 Mol rohem  N-Brom-4-methyl-4-carbomethoxy-azetidinon-(2) in 100 ml  Chloroform wird unter Rühren. in 30 Minuten-zu einer auf  <B>65-68'</B> C erwärmten Mischung aus 200 ml Chloroform,  200 ml 1,2-Dichloräthan, 100 ml Methallylchlorid und 5 g  einer 50%igen Paste von Bis-(2,4-dichlorbenzoyl)-peroxid in  Silikonöl (0,65 Mol-Prozent Radikalbildner) zugetropft. Man  rührt dann 2 Stunden bei 70 C Badtemperatur nach. Die  Aufarbeitung der Reaktionsmischung und die Isolierung des  reinen ss-Brom-&alpha;-carbomethoxy-isopropyl-isocyanats erfolgt  wie im Beispiel 4 beschrieben.

   Man erhält nach der     Rede-          stillation    das (&alpha;-Carbomethoxy-ss-brom-isopropyl)-isocyanat  in Ausbeuten von     65-68    %.  



  Beispiel 6  Man überführt, wie im Beispiel 4 unter a) beschrieben,  72 g (0,5 Mol) 4-Methyl-4-carbomethoxy-azetidinon-(2) in  das N-Brom-Derivat. Eine Lösung von 0,5 Mol des rohen     N-          Brom-4-methyl-4-carbomethoxy-azetidinons    in 50 ml Cyclo-    hexen wird unter Rühren in 20 Minuten zu einer auf 56 bis  59  C erwärmten Mischung aus 200 ml Cyclohexen und 2,6 g  (2 ml) einer 44%igen Lösung von     Diisopropyl-peroxy-di-          carbonat    in Tetrachlorkohlenstoff (1,12 Mol-Prozent Radi  kalbildner) zugetropft. Man rührt danach 40 Minuten bei  etwa 57  und destilliert dann bei etwa 100-130 Torr unter  Rühren aus der Reaktionsmischung einen grossen Teil des  Cyclohexens ab.

   Der Rückstand wird, wie im Beispiel 4 be  schrieben, fraktioniert destilliert und redestilliert. Man erhält  'etwa 82-86 g (74-78 % d. Th.) reines (&alpha;-Carbomethoxy ss  brom-isopropyl)-isocyanat.    Beispiel 7  Man überführt, wie in den vorstehenden Beispielen be  schrieben, 78,5 g (0,5 Mol)     4-Methyl-4-carboäthoxy-aze-          tidinon-(2)    in das N-Brom-Derivat und lagert das rohe     N-          Brom-4-methyl-4-carboäthoxy-azetidinon-(2)    entsprechend  der im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise in das  Isocyanat um. Nach Destillation und Redestillation im Va  kuum erhält man 102 g (86 % d.

   Th.) reines     ss-Brom-&alpha;-carbo-          äthoxy-isopropyl)-isocyanat;    Sdp.0,6 70-71 ; nD20 : 1,4629;  IR-Spektrum: C = O (NCO) 4.42,u; C = O (COOC2H5)       5.74,u;    elementare Zusammensetzung in %: C 35,5; H 4,3;  Br 34,1; N 5,6; berechnet für C7H10BrNO3 : C 35,61;  H 4,27; Br 33,85; N 5,93; Mol.Gew. 234,07; Mol.Gew. gef.  235.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von ss-Chlor- oder Brom-iso- cyanaten durch Behandlung von N-Chlor oder Brom-ss-lac- tamen mit radikalbildenden Katalysatoren in Gegenwart einer olefinisch und/oder acetylenisch ungesättigten Verbindung bei einer Temperatur zwischen -30 und +250 C, dadurch ge kennzeichnet, dass man N-Chlor- oder Brom-b-lactame der Formel 3 EMI0003.0036 worin R einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder arali- phatischen Rest, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder sub stituierte oder unsubstituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Reste mit bis zu 22 Kohlen stoffatomen bedeuten,

wobei die Substituenten aus Halogen atomen, Carboalkoxy-, Cyano-, Nitro-, Alkoxy- und/oder Aryloxy-Gruppen bestehen und wobei jeweils zwei der Reste R2, R3 und R4 zusammen Bestandteile von cycloaliphati- schen oder heterocyclischen Ringen oder Ringsystemen sein können, und X für ein Brom- oder Chloratom steht, zu Iso- cyanaten der Formel 4 EMI0003.0048 umlagert. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der Formel 3 verwendet, worin X für ein Bromatom steht. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass der Rest R eine gesättigte oder ungesättigte, gerad- kettige oder verzweigte aliphatische Gruppe mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen oder eine gesättigte oder ungesättigte cyclo- aliphatische Gruppe mit bis zu 6 C-Atomen bedeutet. 3.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man als olefinisch und/oder acetylenisch unge sättigte Verbindungen Alkene, Alkadiene, Alkine, Halogen- alkene, Alkencarbonsäureester, Vinylester und/oder Vinyl- äther verwendet, deren Siedepunkte bei Normaldruck unter 170 C liegen. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man die Umlagerungsreaktion in Gegenwart von gegenüber der Isocyanatgruppe inerten Lösungsmitteln aus führt. 5.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man eine zwischen 25 und 150 C siedende poly- merisationsträge olefinisch oder acetylenisch ungesättigte Verbindung in Mengen von 0,6 bis 5 Gewichtsteilen pro Ge wichtsteil N-Brom-acetidinon-(2) verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man als radikalbildende Katalysatoren Wasserstoff peroxyd, anorganische Peroxyverbindungen, organische Per oxyde und/oder Hydroperoxyde und/oder Azo-bis-isobutyro- nitril verwendet. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man die Umlagerungsreaktion mit radikalbildenden Katalysatoren ausführt, deren Zerfallshalbwertszeiten bei Temperaturen von 30 bis 65 C zwischen 4 Stunden und 20 Minuten liegen. B.

Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekenn zeichnet, dass man die radikalbildenden Katalysatoren in Mengen von 0,1 bis 1,5 Mol-Prozent, bezogen auf die Ausgangsverbindung, verwendet. Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.