Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Benzodiazepinverbindung der Formel
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worin Rl, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und je darstellen
Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy,
Nitro, Cyano, Acyl, z.B. Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carba moyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Tri fluormethyl, Amino, Acylamino, Niederalkylamino, Dinieder alkylamino, Acyloxy,
Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, R4 darstellt
Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl oder Phe nacyl; Rs darstellt
Wasserstoff oder Niederalkyl; A darstellt gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen, und Y darstellt Sauerstoff oder Schwefel.
In der obigen Formel (I) können Rl, R2 und R3 irgend eine Stellung am Benzolring einnehmen, und n zeigt die Positions zahl des Kohlenstoffatoms in dem Alkylenradikal A; beispiels weise bedeutet n für Äthylen 4 und 5.
In der obigen Formel (I) kann die niedere Alkylgruppe eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe sein, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und dergleichen. Die niedere Alkoxygruppe kann beispielsweise sein Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen. Das Halogenatom kann sein Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die Acylgruppe kann sein eine aliphatische oder eine aromatische Acylgruppe, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Toluoyl, Naphtoyl und dergleichen. Die Acylaminogruppe kann beispielsweise sein Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Benzoylamino Toluylamino, Naphthoylamino und dergleichen. Die niedere N-Monoalkylaminogruppe kann beispielsweise sein N-Methyl, N-Äthyl, N Propyl- oder N-Butylaminogruppe.
Die niedere N-Dialkylaminogruppe kann beispielsweise sein N-Dimethyl-, N-Diäthyl-, N-Dipropyl- oder N-Dibutylaminogruppe. Die Acyloxygruppe kann beispielsweise sein Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Benzoyloxy und dergleichen. Die Alkoxycarbonylgruppe kann beispielsweise sein Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und dergleichen. Die niedere N Monoalkylcarbamoylgruppe kann beispielsweise sein N Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl- oder N-Butylcarbamoyl. Die niedere N-Dialkylcarbamoylgruppe kann beispielsweise sein N-Dimethyl-, N-Diäthyl-, N-Dipropyl- oder N-Dibutylcarbamoyl. Die niedere Alkylthiogruppe kann beispielsweise sein Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Butylthio und dergleichen.
Die niedere Alkylsulfinylgruppe kann beispielsweise sein Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl, Butylsulfinyl und dergleichen. Die niedere Alkylsulfonylgruppe kann beispiels- weise sein Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl und dergleichen. Die Cycloalkylgruppe kann beispielsweise sein Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen. Die Aralkylgruppe kann beispielsweise sein Benzyl, Phenäthyl und dergleichen. Die Arylgruppe kann beispielsweise sein Phenyl, Naphthyl und dergleichen. Die Alkylengruppe kann beispielsweise sein Äthylen, Propylen, Trimethylen, 1,2-Butylen, 1,3-Butylen, 2,3-Butylen, Tetramethylen und dergleichen.
Die Benzodiazepinverbindungen der obigen Formel (I) sind sämtlich neue und in der Technik bisher nicht angewendete Verbindungen. Sie haben eine hohe psychosedative Wirksamkeit. Sie üben besonders sowohl beruhigende als auch antidepressive Aktivitäten auf das Zentralnervensystem aus und erzeugen Beruhigung und Relaxation. Zusätzlich zu solchen günstigen psycholeptischen Eigenschaften haben die Benzodiazepinverbindungen gemäss der Erfindung eine ausserordentlich geringe Toxizität gegenüber dem Menschen und eine geringe Neigung zur Bildung von Nebenprodukten.
Die neuen Benzodiazepinverbindungen sind daher nützlich als schonend wirkende Beruhigungsmittel bei der entlastenden Behandlung verschiedener psychoneurotischer Depressionen.
Diese aktiven Verbindungen können für die Behandlung psychoneurotischer Störungen in der Form pharmazeutischer Präparate angewendet werden, welche die Benzodiazepinverbindung (I) und eine pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Benzodiazepinderivate der obigen Formel list gekennzeichnet durch das Erhitzen eines im tantomeren Gleichgewicht stehenden Gemisches der Verbindungen der Formeln (II)und(II')
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worin Rt, R2, R3, R4, Rs, Y und A die obigen Bedeutungen haben, ZQ3 die Ergänzung zu einem gegebenenfalls heterocyclischen quaternären Ammoniumion und X9 ein Äquivalent eines Anions darstellt. Beispiele für solche Reste Z @ sind:
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In den obigen Formeln stellen dar R eine niedere Alkyl gruppe, R' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, und n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3.
Beispiele des Anions, welche durch xe dargestellt werden, schliessen ein ein anorganisches Anion, wie Chlorid-, Bromidoder Sulfat-Ion oder ein organisches Anion, wie Acetat-, Pikrat-, Benzoat- oder p-Toluolsulfonat-Ion. Die quaternären
Ammoniumsalze der Formel (II) oder (II) sind schwerlöslich in Wasser, Benzol, Toluol und Äther, und können durch
Extraktion isoliert und durch Umkristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, gereinigt werden.
Die quaternären Ammoniumsalze werden erfindungsgemäss leicht übergeführt in die Benzodiazepinverbindungen (I) durch
Erhitzen in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines Lösungs mittels. Wenn die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmit tels ausgeführt wird, dann werden die Kristalle der quaternä ren Ammoniumsalze (II) oder (II)' erhitzt auf eine Temperatur in der Nähe ihres Schmelzpunktes (Zersetzung). Wenn die
Reaktion in Anwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt wird, dann kann befriedigend irgend eines der organischen
Lösungsmittel verwendet werden, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, und in denen das verwendete Aus gangsmaterial löslich ist. Bevorzugt wird ein Stoff mit hohem
Siedepunkt angewendet, wie p-Cymol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Die in dem oben erwähnten Lösungsmittel gelösten quater nären Ammoniumsalze (II) oder (II)' werden unter Atmosphärendruck oder unter Druck auf eine Temperatur erhitzt, die in der Nähe ihres Schmelzpunktes (Zersetzung) liegt. Die Erhitzungsdauer kann variiert werden in Abhängigkeit von der Art und Beschaffenheit der verwendeten Ausgangsstoffe. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt (I) aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden leicht gewonnen werden. Wenn beispielsweise ein Lösungsmittel zur Anwendung kommt, dann wird das Lösungsmittel vorzugsweise aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Das Reaktionsgemisch, welches erhalten wird, wenn die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird, kann mit Dichlormethan oder Chloroform extrahiert werden. Der Extrakt kann getrocknet und das Lösungsmittel ab destilliert werden.
Der Rückstand kann aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, umkristallisiert oder, falls gewünscht, vor der Umkristallisation einer Behandlung durch eine Silikagelchromatographie unterworfen werden.
Die Verbindungen mit der Formel (II) und (II)', welche erfindungsgemäss als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind tautomer, und sie bestehen in einer durch die Formel (II) oder (II)' dargestellten Struktur oder in einem Gleichgewichtszustand davon in verschiedenen Proportionen in Abhängigkeit von der Art der Substituenten, nämlich R1, R2, R3 R4, Y und A, und der Bedingungen, unter welchen die Verbindung vorliegt, insbesondere unter Berücksichtigung von Temperatur oder Lösungsmittel. Fast alle Verbindungen (II) sind ölige Substanzen. Die ölige Substanz wird in die kristalline Substanz oder Verbindung (in)' übergeführt durch Stehenlassen oder durch Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel.
Die so erhaltene kristalline Substanz kann in die ölige Substanz, welche im wesentlichen die Verbindung (II) enthält, durch Vakuumdestillation übergeführt werden.
Die Verbindung der Formel (II) oder (II)' oder deren Gemisch kann hergestellt werden durch Reaktion eines Aminobenzophenonderivates der Formel
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worin Rl, R2, R3 und R4 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, mit einer Aminverbindung der Formel H-Y-A-1EX2 (vi) worin Y und A die oben beschriebene Bedeutung haben.
Man erhält auf diese Weise eine Verbindung der Formel IV oder'
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Die Verbindung der Formel IV oder IV' oder eine Mischung der beiden kann mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der Formel III
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worin Q einen Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, in Gegenwart eines aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen tertiären Amins zu den Verbindungen II bzw. II' umgesetzt werden.
Herstellung von Ausgangsstoffen: a) N-4-Chlor-2-(2'-phenyl
5 -methyl-2 -oxazolinyl)-phenyl carbamoyläthyl-pyridiniumbromid.
Eine Mischung von 11,8 g 5-Chlor-2-amino-benzophenon und 12,0 g Isopropanolamin wird während 4 Stunden auf 170 180ob erhitzt. Das überschüssige Isopropanolamin wird durch Destillation im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand, welcher 2-(5-Chlor-2-aminophenyl)2-phenyl-5 -methyloxazolidin enthält, wird mit 150 ml Dioxan und 8,0 g Pyridin versetzt.
Die erhaltene Lösung wird in einem Eiswasserbad gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 12,2 g Bromacetylbromid versetzt. Während der Zugabe dieses Reagens wird die Temperatur unterhalb 20OC gehalten. Hierauf wird bei Zimmertemperatur noch während 3 Stunden weiter gerührt. Man gibt dann 300 ml Toluol und 250 ml Wasser zu, schüttelt und lässt stehen. Es werden drei Schichten erhalten, und zwar eine obere organische Schicht, eine untere wässrige Schicht und ein öliger Niederschlag. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und stellt das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 186,5 1880C.
Der ölige, aus der Reaktionsmischung abgetrennte Niederschlag wird mit wenig Toluol und Wasser gewaschen, worauf man aus Äthanol kleine Kriställchen erhält. Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Äthanol erhält man Mikrokristalle des eingangs erwähnten Bromids.
b) Wie unter a) beschrieben wird aus 5-Chlor-2-amino-ochlorobenzophenon N-4-Chlor-2-(2 -0-chlorphenyl5 -methyl-2 -oxazolidinyl) -phenyl carbamoylmethyl-pyridiniumbromid erhalten.
c) Wie unter a) beschrieben wird aus 5-Chloro-2-äthylaminobenzophenon und Triäthylamin N-4-Chlor-2-(2 -phenyl-5 -methyl-2ff- oxazolidinyl) -phenyl-N- äthylcarbamoylmethyl-triäthylammoniumbromid erhalten.
d) Wie unter a) beschrieben wird aus 2-Aminoäthanol und Triäthylamin N-4-Chlor-2-(2 -phenyl-2 -oxazolidinyl)phenyl-carbamoylmethyltriäthylammoniumbromid erhalten.
e) Wie unter a) beschrieben wird aus 2-Aminoäthanol und a-Brom-n-butyrylchlorid a-Äthyl-N-4-chlor-2-(2'-phenyl- 2 -oxazolininyl)phenyl-carbamoyl- methyl-pyridiniumbromid erhalten.
Beispiel 1 7 -Chlor-5-phenyl-[5 ,4-bl-oxa- zolidino-2,3,4,5-tetrahydro 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on
5,3 gN-C4-Chlor-2- gN-[4-Chlor-2-(2'-phenyl- 2'-oxazolidiiiyl)phenyl] -carbamoylmethyl-triäthylammoniumbromid in 40 ml Dimethylformamid wurden 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde von dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert.
Der Dichlormethanextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei man Kristalle des gewünschten Produktes erhielt, das bei 174 bis 1760C schmilzt.
Beispiel 2
7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]
5'-methyloxazolidino-2,3,4,5 tetrahydro- 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on
3,1 g N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl- 5'-methyl-2t -oxazolidinyl) -phenyl] - carbamoylmethyl-pyridiniumbromid wurden 1 Stunde auf 180 bis 200ob erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man Kristalle des gewünschten Produktes erhielt, welches bei 186,5 bis 188OC schmilzt.
Beispiel 3
7-Nitro-5-phenyl-[5 ,4-b]
5i-methyloxazolidino-2,3,4,5 tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch N-[4-Nitro-2-(2'-phenyl-5'-methyl- 2'-oxazolidinyl) -phenyl]-carbamoylmethyl-dimethylaniliniumbromid anstelle von N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl- 2'-oxazolidinyl) -phenyl- carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 208 bis 209ob schmilzt.
Beispiel 4 7-Chlor-5-(2 -fluorphenyl)-[5,4-b]- oxazolidino-2,3,4,5 tetrahydro 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 1 beschrieben ist, wobei jedoch N-[4-Chlor-2-(2'-o-fluorphenyl- 2'-oxazolidinyl) -phenyl]carbamoyl-methyl-pyridiniumbromid und p-Cymol anstelle von N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-2'- oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-triäthylammoniumbromid und Dimethylformamid verwendet wurden, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 181 bis 1830C schmilzt.
Beispiel 5 7-Brom-5-(2"-Chlorphenyl)-[5,4-b]-
5l-methyloxazolidino-2,3,4,5- tetrahydro- 1H- 1,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch N-[4-Brom-2-(2'-o-chlorphenyl-5'-methyl-
2 -oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl- methyl-dimethylaniliniumbromid anstelle von
N-[4-Chlor-2-(2 -phenyl-5 -methyl 2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl- methyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, das bei
196 bis 198ob unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 6 7-Chlor-5-(4"-nitrophenyl)-[5,4-bj-
5!-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetra- hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in
Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch N-[4-Chlor-2-(2'-p-nitrophenyl-5'-methyl
2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl- methyl-pyridinium-p-toluolsulphonat anstelle von N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-
2'-oxazolidinyl) -phenyl]-carbamoyl methyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, wel ches bei 193 bis 1950C schmilzt.
Beispiel 7 7-Chlor-5-(2 -chlorphenyl)- [5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetra- hydro- 1H- 1,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in
Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch N-[4-Chlor-2-(2'-o-chlorphenyl-
2'-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridiniumbromid anstelle von N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-
2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl methyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, wel ches bei 201 bis 2040C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 8 7-Chlor-5-(2"-chlorphenyl)-[5,4-bl-
5'-methyloxazolidiny1-2,3,4,5- tetrahydro- 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch N-[4-Chlor-2-(2'-o-chlorphenyl-5'- methyl-2'-oxazolidinyl) -phenyl] carbamoylmethyl-pyridiniumbromid anstelle von N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5:-methyl- 2'-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 190 bis 1920C schmilzt.
Beispiel 9 7-Chlor-1-methyl-5-(2 (2''-chlorphenyl)- [5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetra- hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch N-[4-Chlor-2-(2'-o-chlorphenyl-2'-oxa- zolidinyl) -phenyl]-N-methyl-carbamoyl- methyl-dimethylaniliniumchlorid anstelle von N-[4-Chlor-2-(2 '-phenyl-5'-methyl- 2 -oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 155 bis 1580C schmilzt.
Beispiel 10
7-Chlor-5-(2 -tolyl)-[5,4-b]-5'- methyloxazolidino-2,3,4,5 tetrahydro- 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch N-[4-Chlor-2-(2'-o-tolyl-5 -methyl2 -oxazolidinyl) -phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid anstelle von N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5 -methyl2 -oxazolidinyl) -phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 203 bis 205ob schmilzt.
Beispiel 11 7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-tetrahydro-
2H-1,3-oxazino-2,3,4,5-tetra- hydro- 1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch N-[4-Chlor-2-(2 -phenyl-2 -tetrahydro- 2H- 1 ,3-oxazinyl)-phenyl]-carbamoyl- methyl-pyridiniumbromid anstelle von N-[4-Chlor-2-(2 -phenyl-5'-methyl- 2 -oxazolidinyl) -phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 220,5 bis 223ob schmilzt.
Beispiel 12 7,9-Dimethyl-5-phenyl-[5 ,4-b]-
5 -methyloxazolidino-2,3,4,5-tetra hydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 1 beschrieben ist, wobei jedoch N-[4,6-Dimethyl-2-(2 -phenyl-5 methyl-2 -oxazolidinyl) -phenyl] - carbamoyl-methyl-pyridiniumchlorid anstelle von N-[4-Chlor-2-(2 -phenyl 2 -oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl- methyl-triäthyl-ammoniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 271 bis 2730C schmilzt.
Beispiel 13 9-Methyl-7-chlor-5-phenyl-[5 ,4-b]-
5 -methyloxazolidino-2,3,4,5-tetra- hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch N-[4-Chlor-6-methyl-2-(2 -phenyl-5 -methyl2 -oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl- methyl-dimethylaniliniumbromid anstelle von N-[4-Chlor-2-(2 phenyl-5 -methyl- 2 -oxazolidinyl)-phenyl] carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, wel ches bei 252 bis 253OC schmilzt.
Beispiel 14 7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-thia- zolidino-2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch N-[4-Chlor-2-(2 -phenyl-2'-thiazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridiniumbromid anstelle von N-[4-Chlor-2-(2 -phenyl-5 -methyl2- oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl- methyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 241 bis 243ob schmilzt.
Beispiel 15 7-Chlor-1-äthyl-5-phenyl-[5 4-b]-
5 -methyloxazolidino-2,3'4'5-tetra- hydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch N-[4-Chlor-2-(2 -phenyl-5 -methyl
2 -oxazolidinyl) -phenyl]-N-äthylcarbamoylmethyl-pyridiniumchlorid anstelle von N-[4-Chlor-2-(2 -phenyl-5 -methyl
2 -oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, wel ches bei 158 bis 1600C schmilzt.
Beispiel 16 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-[5,4-b]-
5 -methyloxazolidino-2,3,4,5-tetra- hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch z-Methyl-N- [4-chlor-2- (2 -phenyl 5'-methyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]- carbamoylmethyl-pyridiniumbromid anstelle von N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl- 2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyndiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 216 bis 2170C schmilzt.
Beispiel 17
7-Chlor-3-äthyl-5-phenyl-[5,4-b] oxazolidino-2,3 ,4,5-tetra- hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch a-Äthyl-N-[4-chlor-2- (2'- phenyl-2'-oxazolidinyl) -phenyl]carbamoylmethyl-pyridiniumbromid anstelle von N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5 -methyl- 2r-oxazolidinyl)-phenyl] -carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 183 bis 184OC schmilzt.
Beispiel 18 7-Chlor- 1-benzyl-5-phenyl-[5'4-b]-
5 -methyloxazolidino-2,3,4,5-tetra- hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei jedoch N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5x-methyl-2'-oxa- zolidinyl) -phenyl]-N-benzylcarba- moylmethyl-pyridiniumbromid anstelle von N-[4-Chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl- 2'-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridiniumbromid verwendet wurde, erhielt man das gewünschte Produkt, welches bei 154 bis 1570C schmilzt.
Process for the preparation of benzodiazepine derivatives The invention relates to a process for the preparation of a new benzodiazepine compound of the formula
EMI1.1
wherein R1, R2 and R3 can be identical or different and each represent
Hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, hydroxy,
Nitro, cyano, acyl, e.g. Carboxy, alkoxycarbonyl, carba moyl, lower alkylcarbamoyl, di-lower alkylcarbamoyl, trifluoromethyl, amino, acylamino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, acyloxy,
Represents lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, R4
Hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl or phenacyl; Represents Rs
Hydrogen or lower alkyl; A represents straight or branched chain alkylene and Y represents oxygen or sulfur.
In the above formula (I), R1, R2 and R3 may take any position on the benzene ring, and n shows the positional number of the carbon atom in the alkylene radical A; for example, n means 4 and 5 for ethylene.
In the above formula (I), the lower alkyl group may be a straight or branched chain alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. The lower alkoxy group can be, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and the like. The halogen atom can be fluorine, chlorine, bromine or iodine. The acyl group can be an aliphatic or an aromatic acyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, toluoyl, naphthoyl and the like. The acylamino group can be, for example, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, benzoylamino, toluylamino, naphthoylamino, and the like. The lower N-monoalkylamino group can be, for example, N-methyl, N-ethyl, N-propyl or N-butylamino group.
The lower N-dialkylamino group can be, for example, N-dimethyl, N-diethyl, N-dipropyl or N-dibutylamino group. The acyloxy group can be, for example, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, benzoyloxy and the like. The alkoxycarbonyl group can be, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl and the like. The lower N-monoalkylcarbamoyl group can be, for example, N-methyl-, N-ethyl-, N-propyl- or N-butylcarbamoyl. The lower N-dialkylcarbamoyl group can be, for example, N-dimethyl-, N-diethyl-, N-dipropyl- or N-dibutylcarbamoyl. The lower alkylthio group can be, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio and the like.
The lower alkylsulfinyl group can be, for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, and the like. The lower alkylsulfonyl group can be, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl and the like. The cycloalkyl group can be, for example, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like. The aralkyl group can be, for example, benzyl, phenethyl and the like. The aryl group can be, for example, phenyl, naphthyl, and the like. The alkylene group can be, for example, ethylene, propylene, trimethylene, 1,2-butylene, 1,3-butylene, 2,3-butylene, tetramethylene and the like.
The benzodiazepine compounds of the above formula (I) are all new and not previously used in the art. They have high psychosedative effectiveness. In particular, they exert both calming and antidepressant activities on the central nervous system and produce calming and relaxation. In addition to such favorable psycholeptic properties, the benzodiazepine compounds according to the invention have an extremely low toxicity towards humans and a low tendency to form by-products.
The new benzodiazepine compounds are therefore useful as gentle sedatives in the relieving treatment of various psychoneurotic depression.
These active compounds can be used for the treatment of psychoneurotic disorders in the form of pharmaceutical preparations containing the benzodiazepine compound (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.
The inventive method for the preparation of the new benzodiazepine derivatives of the above formula list, characterized by heating a mixture of the compounds of the formulas (II) and (II ') in tantomeric equilibrium
EMI2.1
where Rt, R2, R3, R4, Rs, Y and A have the above meanings, ZQ3 is the addition to an optionally heterocyclic quaternary ammonium ion and X9 is an equivalent of an anion. Examples of such radicals Z @ are:
EMI2.2
In the above formulas, R represents a lower alkyl group, R 'represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n is 0 or an integer from 1 to 3.
Examples of the anion represented by xe include an inorganic anion such as chloride, bromide or sulfate ion or an organic anion such as acetate, picrate, benzoate or p-toluenesulfonate ion. The quaternary
Ammonium salts of formula (II) or (II) are sparingly soluble in water, benzene, toluene and ether, and can through
Extraction isolated and purified by recrystallization from a suitable organic solvent such as ethanol.
According to the invention, the quaternary ammonium salts are easily converted into the benzodiazepine compounds (I)
Heating in the absence or presence of a solvent. When the reaction is carried out in the absence of a solvent, the crystals of the quaternary ammonium salts (II) or (II) 'are heated to a temperature near their melting point (decomposition). If the
Reaction is carried out in the presence of a solvent, then any of the organic can satisfactorily
Solvents are used which do not adversely affect the reaction, and in which the starting material used is soluble. A substance with a high
Boiling point applied, such as p-cymene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
The quaternary ammonium salts (II) or (II) 'dissolved in the above-mentioned solvent are heated under atmospheric pressure or under pressure to a temperature close to their melting point (decomposition). The heating time can be varied depending on the type and nature of the starting materials used. After the reaction has ended, the desired product (I) can easily be obtained from the reaction mixture by one of the customary methods. For example, if a solvent is used, the solvent is preferably distilled off from the reaction mixture. The reaction mixture obtained when the reaction is carried out in the absence of a solvent can be extracted with dichloromethane or chloroform. The extract can be dried and the solvent distilled off.
The residue can be recrystallized from a suitable solvent such as ethanol or, if desired, subjected to treatment by silica gel chromatography prior to recrystallization.
The compounds of the formula (II) and (II) 'which are used as starting materials in the present invention are tautomeric, and they exist in a structure represented by the formula (II) or (II)' or in a state of equilibrium thereof in various proportions depending on the type of substituents, namely R1, R2, R3, R4, Y and A, and the conditions under which the compound is present, in particular taking into account the temperature or solvent. Almost all compounds (II) are oily substances. The oily substance is converted into the crystalline substance or compound by allowing it to stand or by treating it with an organic solvent.
The crystalline substance thus obtained can be converted into the oily substance essentially containing the compound (II) by vacuum distillation.
The compound of the formula (II) or (II) 'or a mixture thereof can be prepared by reacting an aminobenzophenone derivative of the formula
EMI3.1
in which Rl, R2, R3 and R4 have the meanings described above, with an amine compound of the formula H-Y-A-1EX2 (vi) in which Y and A have the meanings described above.
In this way, a compound of the formula IV or '
EMI3.2
The compound of the formula IV or IV 'or a mixture of the two can be mixed with a reactive derivative of a compound of the formula III
EMI4.1
wherein Q is an acid residue of a reactive ester, are converted in the presence of an aliphatic, aromatic or heterocyclic tertiary amine to the compounds II or II '.
Manufacture of starting materials: a) N-4-chloro-2- (2'-phenyl
5-methyl-2-oxazolinyl) phenyl carbamoylethyl pyridinium bromide.
A mixture of 11.8 g of 5-chloro-2-aminobenzophenone and 12.0 g of isopropanolamine is heated to 170 180ob for 4 hours. The excess isopropanolamine is removed by distillation in vacuo and the oily residue, which contains 2- (5-chloro-2-aminophenyl) 2-phenyl-5-methyloxazolidine, is mixed with 150 ml of dioxane and 8.0 g of pyridine.
The resulting solution is cooled in an ice water bath, and 12.2 g of bromoacetyl bromide are added dropwise with stirring. During the addition of this reagent the temperature is kept below 20OC. The mixture is then stirred for a further 3 hours at room temperature. 300 ml of toluene and 250 ml of water are then added, shaken and left to stand. Three layers are obtained, namely an upper organic layer, a lower aqueous layer and an oily precipitate. The organic layer is separated, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from ethanol and provides the desired product with a melting point of 186.5 1880C.
The oily precipitate separated from the reaction mixture is washed with a little toluene and water, whereupon small crystals are obtained from ethanol. After filtering off and washing with ethanol, microcrystals of the bromide mentioned at the outset are obtained.
b) As described under a), N-4-chloro-2- (2-0-chlorophenyl5-methyl-2-oxazolidinyl) -phenyl carbamoylmethyl-pyridinium bromide is obtained from 5-chloro-2-amino-ochlorobenzophenone.
c) As described under a), N-4-chloro-2- (2-phenyl-5-methyl-2ff-oxazolidinyl) -phenyl-N-ethylcarbamoylmethyl-triethylammonium bromide is obtained from 5-chloro-2-ethylaminobenzophenone and triethylamine.
d) As described under a), N-4-chloro-2- (2-phenyl-2 -oxazolidinyl) phenyl-carbamoylmethyltriethylammonium bromide is obtained from 2-aminoethanol and triethylamine.
e) As described under a), a-ethyl-N-4-chloro-2- (2'-phenyl-2-oxazolininyl) phenyl-carbamoyl-methyl-pyridinium bromide is obtained from 2-aminoethanol and a-bromo-n-butyryl chloride .
Example 1 7 -Chlor-5-phenyl- [5, 4-bl-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro 1H-1, 4-benzodiazepin-2-one
5.3 g of N-C4-chloro-2- gN- [4-chloro-2- (2'-phenyl-2'-oxazolidiiiyl) phenyl] carbamoylmethyl-triethylammonium bromide in 40 ml of dimethylformamide were refluxed for 24 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture and the residue was extracted with dichloromethane.
The dichloromethane extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was recrystallized twice from ethanol, giving crystals of the desired product, which melts at 174 to 1760.degree.
Example 2
7-chloro-5-phenyl- [5,4-b]
5'-methyloxazolidino-2,3,4,5 tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
3.1 g of N- [4-chloro-2- (2'-phenyl-5'-methyl-2t -oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridinium bromide were heated to 180 to 200ob for 1 hour. After the completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with chloroform. The chloroform extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethanol, giving crystals of the desired product, which melts at 186.5 to 188 ° C.
Example 3
7-nitro-5-phenyl- [5, 4-b]
5i-methyloxazolidino-2,3,4,5 tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
Following a procedure similar to that described in Example 2, but using N- [4-nitro-2- (2'-phenyl-5'-methyl-2'-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-dimethylanilinium bromide instead of N - [4-chloro-2- (2'-phenyl-5'-methyl-2'-oxazolidinyl) -phenyl-carbamoylmethyl-pyridinium bromide was used, the desired product was obtained, which melts at 208 to 209ob.
Example 4 7-Chloro-5- (2-fluorophenyl) - [5,4-b] - oxazolidino-2,3,4,5 tetrahydro 1H-1, 4-benzodiazepin-2-one
Following a procedure similar to that described in Example 1, but instead of N- [4-chloro-2- (2'-o-fluorophenyl-2'-oxazolidinyl) -phenyl] carbamoyl-methyl-pyridinium bromide and p-cymene of N- [4-chloro-2- (2'-phenyl-2'-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-triethylammonium bromide and dimethylformamide, the desired product, which melts at 181 to 1830C, was obtained.
Example 5 7-Bromo-5- (2 "-chlorophenyl) - [5,4-b] -
5l-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
By a procedure similar to that described in Example 2, but using N- [4-bromo-2- (2'-o-chlorophenyl-5'-methyl-
2 -oxazolidinyl) phenyl] carbamoyl methyl dimethylanilinium bromide instead of
N- [4-chloro-2- (2-phenyl-5 -methyl 2'-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridinium bromide was used, the desired product was obtained, which at
196 to 198ob melts with decomposition.
Example 6 7-chloro-5- (4 "-nitrophenyl) - [5,4-bj-
5! -Methyloxazolidino-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
Following a procedure similar to that described in
Example 2 is described, but where N- [4-chloro-2- (2'-p-nitrophenyl-5'-methyl
2'-oxazolidinyl) phenyl] carbamoyl methyl pyridinium p-toluene sulphonate instead of N- [4-chloro-2- (2'-phenyl-5'-methyl-
2'-oxazolidinyl) phenyl] carbamoyl methylpyridinium bromide was used, the desired product was obtained, which melts at 193 to 1950C.
Example 7 7-Chloro-5- (2-chlorophenyl) - [5,4-b] -oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
Following a procedure similar to that described in
Example 2 is described, but where N- [4-chloro-2- (2'-o-chlorophenyl-
2'-oxazolidinyl) phenyl] carbamoylmethylpyridinium bromide instead of N- [4-chloro-2- (2'-phenyl-5'-methyl-
2'-oxazolidinyl) phenyl] carbamoyl methyl pyridinium bromide was used, the desired product was obtained, which melts at 201 to 2040C with decomposition.
Example 8 7-chloro-5- (2 "-chlorophenyl) - [5,4-bl-
5'-methyloxazolidiny1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepin-2-one
Following a procedure similar to that described in Example 2, but using N- [4-chloro-2- (2'-o-chlorophenyl-5'-methyl-2'-oxazolidinyl) phenyl] carbamoylmethylpyridinium bromide instead of N- [4-chloro-2- (2'-phenyl-5: -methyl-2'-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridinium bromide was used, the desired product, which melts at 190 ° to 1920 ° C., was obtained.
Example 9 7-chloro-1-methyl-5- (2 (2 "- chlorophenyl) - [5,4-b] -oxazolidino-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-1,4- benzodiazepin-2-one By a method similar to that described in Example 2, but using N- [4-chloro-2- (2'-o-chlorophenyl-2'-oxazolidinyl) -phenyl] -N- methyl-carbamoyl-methyl-dimethylanilinium chloride was used instead of N- [4-chloro-2- (2'-phenyl-5'-methyl-2-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridinium bromide, the desired product was obtained, which melts at 155 to 1580C.
Example 10
7-chloro-5- (2-tolyl) - [5,4-b] -5'-methyloxazolidino-2,3,4,5 tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepin-2-one
By a method similar to that described in Example 2, but using N- [4-chloro-2- (2'-o-tolyl-5 -methyl2 -oxazolidinyl) phenyl] carbamoylmethylpyridinium bromide instead of N- [ 4-Chloro-2- (2'-phenyl-5-methyl2-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridinium bromide was used, the desired product was obtained, which melts at 203-205ob.
Example 11 7-chloro-5-phenyl- [5,4-b] -tetrahydro-
2H-1,3-oxazino-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-1, 4-benzodiazepin-2-one
By a process similar to that described in Example 2, but using N- [4-chloro-2- (2-phenyl-2-tetrahydro-2H-1, 3-oxazinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridinium bromide instead of N- [4-chloro-2- (2-phenyl-5'-methyl-2-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridinium bromide was used, the desired product was obtained, which melts at 220.5 to 223ob.
Example 12 7,9-Dimethyl-5-phenyl- [5, 4-b] -
5-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetra hydro-1 H-1,4-benzodiazepin-2-one
Following a procedure similar to that described in Example 1, but using N- [4,6-dimethyl-2- (2-phenyl-5 methyl-2 -oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoyl-methyl-pyridinium chloride instead of N - [4-Chloro-2- (2-phenyl 2 -oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoyl-methyl-triethyl-ammonium bromide was used, the desired product, which melts at 271 to 2730C, was obtained.
Example 13 9-Methyl-7-chloro-5-phenyl- [5, 4-b] -
5-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
By a method similar to that described in Example 2, but using N- [4-chloro-6-methyl-2- (2-phenyl-5 -methyl2 -oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoyl-methyl-dimethylanilinium bromide instead of N- [4-chloro-2- (2 phenyl-5-methyl-2-oxazolidinyl) -phenyl] carbamoylmethyl-pyridinium bromide was used, the desired product was obtained, which melts at 252-253 ° C.
Example 14 7-Chloro-5-phenyl- [5,4-b] -thiazolidino-2,3,4,5-tetrahydro 1H-1,4-benzodiazepin-2-one
Using a method similar to that described in Example 2, but using N- [4-chloro-2- (2-phenyl-2'-thiazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridinium bromide instead of N- [4-chloro- 2- (2-phenyl-5 -methyl2-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridinium bromide was used, the desired product was obtained, which melts at 241 to 243ob.
Example 15 7-chloro-1-ethyl-5-phenyl- [5 4-b] -
5-methyloxazolidino-2,3'4'5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
Following a procedure similar to that described in Example 2, but using N- [4-chloro-2- (2-phenyl-5 -methyl
2 -oxazolidinyl) -phenyl] -N-ethylcarbamoylmethyl-pyridinium chloride instead of N- [4-chloro-2- (2-phenyl-5-methyl
2 -oxazolidinyl) phenyl] carbamoylmethylpyridinium bromide was used, the desired product was obtained, which melts at 158 to 1600C.
Example 16 7-chloro-3-methyl-5-phenyl- [5,4-b] -
5-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
Following a procedure similar to that described in Example 2, but with the exception of z-methyl-N- [4-chloro-2- (2-phenyl 5'-methyl-2'-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridinium bromide instead of N- [4-chloro-2- (2'-phenyl-5'-methyl-2'-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyndinium bromide was used, the desired product, which melts at 216 to 2170C, was obtained.
Example 17
7-chloro-3-ethyl-5-phenyl- [5,4-b] oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
By a procedure similar to that described in Example 2, but using a-ethyl-N- [4-chloro-2- (2'-phenyl-2'-oxazolidinyl) phenyl] carbamoylmethylpyridinium bromide instead of N- [ 4-chloro-2- (2'-phenyl-5-methyl-2r-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridinium bromide was used, the desired product was obtained, which melts at 183-184 ° C.
Example 18 7-chloro-1-benzyl-5-phenyl- [5'4-b] -
5-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
Using a method similar to that described in Example 2, but using N- [4-chloro-2- (2'-phenyl-5x-methyl-2'-oxazolidinyl) -phenyl] -N-benzylcarba- moylmethyl pyridinium bromide was used instead of N- [4-chloro-2- (2'-phenyl-5'-methyl-2'-oxazolidinyl) -phenyl] -carbamoylmethyl-pyridinium bromide, the desired product was obtained, which at 154.degree. to 1570.degree melts.