CH529783A - Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzothiepinderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer DibenzothiepinderivateInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzothiepinderivate Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzothiepinderivate der Formel I, worin n für 1 oder 2 und R für eine niedere Alkylgruppe stehen, sowie ihrer Säureadditionssalze. Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin n obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. Das Verfahren kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden: Man lässt eine Lösung einer Verbindung der Formel II, worin X vorzugsweise für Chlor, Brom, Jod, Fluor oder den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie abs. Toluol oder abs. Benzol, bei erhöhter Temperatur, z. B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, zu einer Lösung eines Nortropin- bzw. Pseudonortropinalkylderivates (Nortropan-3 a-ol-, bzw. Nortropan-3ss-ol-derivat) im gleichen Lösungsmittel zutropfen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt. Bei der vorliegenden Reaktion bleibt die sterische Konfiguration unverändert, so dass man bei Verwendung von Nortropan-3a-ol-derivaten die entsprechenden 1 1-(8-Alkyl-3a-nortropanyloxy)-6, 1 1-dihydrodiben- zo[b,e]thiepin-Derivate erhält. Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. Die durch R symbolisierte niedere Alkylgruppe besteht vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere sind sie zur vorbeugenden und heilenden Behandlung von Magengeschwüren geeignet, wie sich durch die Ergebnisse des Acetylcholin- und Histamintoxizitätstests am Meerschweinchen, den Mydriaseeffekt an der Maus und die Hemmung der durch Phenylbutazon induzierten Ulcusbildung an der Ratte zeigt. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb, worin X obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel IId, worin X obige Bedeutung besitzt, in neutraler oder schwach saurer Lösung mit einem Alkalioder Erdalkalisalz der Perjodsäure oder mit der stöchiometrischen Menge einer organischen Persäure oder mit der stöchiometrischen Menge Wasserstoffperoxid umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ilc, worin X obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel IIb oder IId in saurer Lösung mit Wasserstoffperoxid oder organischen Persäuren oxidiert. Die Umsetzung nach Verfahren a) wird vorzugsweise bei niederen Temperaturen, insbesondere zwischen 0 und 50 , und gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in Eisessig oder Aceton, durchgeführt. Die Reaktion nach Verfahren b) verläuft vorzugsweise mit einem Überschuss an Wasserstoffperoxid oder organischer Persäure und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in Eisessig oder Aceton. Nach Beendigung der Reaktion können die Reaktionsprodukte nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden. Die Verbindungen der Formel IIa, worin X obige Bedeutung besitzt und m für 0,1 oder 2 steht, können erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel IV auf an sich bekannte Weise verestert, z. B. indem man a') zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ile, worin m obige Bedeutung besitzt und XI für den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, Verbindungen der Formel IV, worin m obige Bedeutung besitzt, mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt, oder b') zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ilf, worin m obige Bedeutung besitzt und XII für Chlor, Brom oder Jod steht, in die Lösung einer Verbindung der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel Chlor-, Brom- oder Jodwas serstoff einleitet, oder c') zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIg, worin m obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel IIh, worin m obige Bedeutung besitzt und XIII für Chlor oder Brom steht, mit Metallfluoriden umsetzt, oder d') zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIf die Verbindung der Formel IV mit Thionyl- oder Phosphorhalogeniden umsetzt. Bei Verfahren a') wird als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel vorzugsweise ein organisches basisches Lösungsmittel verwendet, z. B. Pyridin oder ein niederes Trialkylamin, wie Triäthylamin, oder die Reaktion wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel unter Zusatz von Pyridin oder eines niederen Trialkylamins ausgeführt. Als Lösungsmittel in Verfahren b') kann z. B. ein wasserfreier aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol eingesetzt werden. Das 11-Jod-Derivat kann auch aus dem 11-Brom-Derivat durch Umsetzen mit Natriumjodid in Aceton hergestellt werden. In Verfahren d') kann als Thionylhalogenid z. B. Thionylchlorid oder -bromid, als Phosphorhalogenid z. B. Phosphortrichlorid, -tribromid oder -pentachlorid eingesetzt werden. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkontrolliert. Beispiel 1 6,1 1-Dihydro-1 1-(3a-tropanyloxy)dibenzo [b,e]thiepin-5-oxid Zu 24,3 g 6,11-Dihydro-11-hydroxy-dibenzo[b,e]thiepin-5-oxid in 50 ml abs. Benzol leitet man unter Eiskühlung während 15 Minuten Chlorwasserstoff ein. Anschliessend wird die Lösung vollständig eingeengt, der Rückstand in 50 ml abs. Benzol gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und nochmals vollständig eingeengt. Der Rückstand wird sodann in 80 ml abs. Xylol gelöst und diese Lösung zu einer siedenden Lösung von 14,1 g Tropin in 50 ml abs. Xylol innerhalb 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird sodann 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und zweimal mit je 50 ml 2 N Salzsäure ausgeschüttelt. Der wässerige Auszug wird mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt, dreimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt, die vereinigten Ätherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird in das Hydrogenfumarat übergeführt, welches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 125-127" schmilzt. Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: Zu einer Lösung von 7,2 g 6,11-Dihydrodibenzo [b,e]thiepin-11-ol in 45 ml Eisessig gibt man 2,8 ml 400/oige Wasserstoffperoxidlösung und rührt das Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur. Darauf wird die Reaktionslösung mit 70 ml Wasser verdünnt, abgekühlt und mit 250/oiger Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die wässerige Phase wird dreimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt, die vereinigten Ätherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Beispiel 2 6,11-Dihydro-11-(3a-tropanyloxy)dibenzo- [b,e]thiepin-5,5-dioxid 15,8 g 6,1 1-Dihydro-1 1-hydroxy-dibenzo[b,e]thie- pin-5,5-dioxid werden in 40 ml abs. Xylol mit 7,3 g Thionylchlorid versetzt und 1 Stunde auf 700 erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 3,0 g Calciumchlorid zugegeben und die Xylolphase unter Feuchtigkeitsausschluss filtriert. Man lässt sie anschliessend innerhalb von 15 Minuten in ein siedendes Gemisch von 8,6 g Tropin (Tropan-3a-ol) und 24,6 g Natriumkarbonat in - 50 ml abs. Xylol zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden am Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen mit 200 ml Diäthyl äther verdünnt und zweimal mit je 100 ml Wasser aus geschüttelt. Die organische Phase wird mit 100 ml 1 N Salzsäure extrahiert, der Salzsäureauszug mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 300 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Nach Trocknen des Ather- auszuges über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird sodann mit Methansulfonsäure in Methanol in das Methansulfonat überführt, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 225-230" schmilzt. Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: Zu einer Lösung von 7,2 g 6,11-Dihydrodibenzo [b,e]thiepin-ll-ol in 45 ml Eisessig gibt man 5,6 ml einer 400/oigen Wasserstoffperoxidlösung und erhitzt das Gemisch 7 Stunden im Ölbad von 80 . Nach dem Abkühlen wird das 6,1 l-Dihydro-ll-hydroxy-dibenzo[b,e]- thiepin-5,5-dioxid aus der Reaktionslösung analog der Gewinnung des Ausgangsproduktes in Beispiel 1 isoliert und direkt weiterverarbeitet. Beispiel 3 11-(8-Äthyl-3a-nortropanyloxy)-6,11- dihydrodibenzo [b,ejthiepin-5-oxid 6,11 -Dihydro-1 1-hydroxy-dibenzo [b,e] thiepin-5-oxid wird analog Beispiel 1 mit Chlorwasserstoff behandelt und anschliessend mit N-Äthylnortropin umgesetzt. Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung: 1340 (Zersetzung). Beispiel 4 11-(8-Athyl-3a-nortropanyloxy)-6,11- dihydrodibenzo[b,e]thiepin-5,5-dioxid 6,11 -Dihydro-1 1 -hydroxy-dibenzo [b,e] thiepin-5,5- dioxid wird analog Beispiel 2 mit Thionylchlorid behandelt und anschliessend mit N-Äthylnortropin umgesetzt. Smp. des Hydrogenfumarats: 157 bis 1590 (Zersetzung). EMI4.1 EMI5.1
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Dibenzothiepinderivate der Formel I, worin n für 1 oder 2 und R für eine niedere Alkylgruppe stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin n obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbin dungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säure additionssalze überführt.
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