CH531497A - Verfahren zur Herstellung neuer Steroide - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Steroide

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CH531497A
CH531497A CH1586172A CH1586172A CH531497A CH 531497 A CH531497 A CH 531497A CH 1586172 A CH1586172 A CH 1586172A CH 1586172 A CH1586172 A CH 1586172A CH 531497 A CH531497 A CH 531497A
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CH
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acid
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ethylenedioxy
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Application number
CH1586172A
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English (en)
Inventor
Victor Coombs Robert
Ervin Galantay Eugene
Original Assignee
Sandoz Ag
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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J7/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description


      Verfahren        zur        Herstellung    neuer     Steroide       Die vorliegende Erfindung     betrifft    ein     Verfahren    zur  Herstellung von neuen     Steroiden    der Formel I, worin  R, für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2  Kohlenstoffatomen und R2 für eine Alkylgruppe mit  1-4 Kohlenstoffatomen stehen.  



       Erfindungsgemäss    kann man zu Verbindungen der  Formel I gelangen, indem man Verbindungen der For  mel XI, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit  Verbindungen der Formel XIV, worin Z für den Säure  rest einer Mineralsäure oder einer organischen     Sulfon-          säure    steht, in Gegenwart einer starken Base umsetzt.  



  Für die obige Umsetzung können als Verbindungen  der Formel XIV beispielsweise Methylchlorid, Methyl  bromid, Methyljodid, Methylarylsulfonate, beispielsweise  Methylparatoluolsulfonat und Methylalkylsulfonate bei  spielsweise Methylmethansulfonat verwendet werden.  



  In der obigen Umsetzung können als starke Basen  Verbindungen der Formel XV verwendet werden, worin  M für ein Alkalimetall, beispielsweise Natrium oder  Kalium, und A für Wasserstoff, Alkoxy mit 1-6 Kohlen  stoffatomen oder eine -NH2 oder     -CH2-CO2-CH3-Grup-          pe    steht.  



  Die Umsetzung von Verbindungen der Formel XI  mit Verbindungen der Formel XIV wird     zweckmässi-          gerweise    in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise  einer Stickstoffatomsphäre und in einem inerten orga  nischen Lösungsmittel, beispielsweise tert.Butanol oder  Dimethylsulfoxid durchgeführt. Anstelle des Lösungs  mittels kann jedoch ein 10-200facher Überschuss von  Verbindungen der Formel XIV treten, sofern diese  Verbindungen der Formel     XIV    flüssig sind.

   Eine bevor  zugte Verbindung der Formel XIV ist Methyljodid und  eine bevorzugte Verbindung der Formel XV     Kalium-          tert.butoxyd.    Die Reaktion kann bei Temperaturen zwi  schen -10  und     -1-60 C    durchgeführt werden. Vorzugs  weise wird das Reaktionsgemisch jedoch zuerst mit Eis  gekühlt und anschliessend die Temperatur bis auf Raum  temperatur ansteigen gelassen.  



  Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen  verwendeten Verbindungen der Formel XIV und XV  sind bekannt oder können aus bekannten Ausgangsver-    Bindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt wer  den.  



  Die Verbindungen der Formel XI können hergestellt  werden, indem man die 11-Hydroxy-Gruppe der Ver  bindungen der Formel XII, worin R1 und R2 obige Be  deutung besitzen, zu einer Carbonylgruppe oxidiert.  



  Die Oxidation der 11-Hydroxy-Gruppe von Verbin  dungen der Formel XII kann beispielsweise unter Ver  wendung der von Pfitzner und Moffat, J. Am. Chem.  Soc. 87, Seiten 5661 und 5670 (1965) beschriebenen Me  thode unter Verwendung vom Dimethylsulfoxid,     Dicyclo-          hexylcarbodiimid    und einer Protonquelle wie einer was  serfreiem Phosphorsäure oder Dichloressigsäure durchge  führt werden. Die     Umsetzung    erfolgt     zweckmässiger-          weise    in einem inerten organischen Lösungsmittel, bei  spielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie  Benzol bei Temperaturen zwischen 15  und 35 C vor  zugsweise zwischen 20  und 30 C.

   Die Oxidation der  11-Hydroxy-Gruppe von Verbindungen der Formel XII  kann jedoch auch unter Verwendung des     Jones-Rea-          gens    (J. Chem. Soc. 1946, 39 und Reagents for Organic  Synthesis, Fieser und Fieser, Seite 142) durchgeführt  werden.  



  Zu Verbindungen der Formel XII kann man gelan  gen, indem man die phenolische Hydroxy-Gruppe von  Verbindungen der Formel XIII, worin R1 obige Be  deutung besitzt, veräthert.  



  Die Verätherung der phenolischen Hydroxy-Gruppe  von Verbindungen der Formel XIII kann beispielsweise  mit Hilfe eines Alkylierungsmittels, beispielsweise     Alkyl-          jodid    mit 1-4 Kohlenstoffatomen durchgeführt werden.  Die Umsetzung     erfolgt        zweckmässigerweise    in einem  basischen Reaktionsmedium beispielsweise in Gegen  wart von     wasserfreiem        Kaliumcarbonat    in einem     iner-          ten    organischen Lösungsmittel beispielsweise in einem  niederen Alkohol wie Methanol.  



  Die Reaktionstemperatur soll zwischen 60  u. 100 C  betragen. Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch bei  Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.  Falls als Lösungsmittel ein Alkohol verwendet wird, ist  es zweckmässig, dass die     Alkylgruppe    des Alkohols und      die Alkylgruppe des Alkylierungsmittels übereinstim  men.  



  Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen  verwendeten Verbindungen der Formel XIII sind be  kannt.  



  Die erfindungsgemäss     hergestellten    Verbindungen  der Formel I sind wertvolle Zwischenverbindungen zur  Herstellung von Verbindungen der Formel  
EMI0002.0001     
    worin     R,    obige Bedeutung besitzt, die aufgrund ihrer  günstigen progestationalen Wirkung in der Fruchtbar  keitskontrolle und zur Regelung der Menstruation ver  wendet werden.  



  In dem nachfolgenden Beispiel sind alle Tempera  turen in Grad-Celsius angegeben, die     Raumtemperatur          entspricht    einer Temperatur von 25 C, sofern nicht  anders angegeben.  
EMI0002.0005     
  
EMI0002.0006     
    <I>Beispiel 1</I>       17-Äthylendioxy-3-methoxy-9&alpha;

  -methylöstra-          -1,3,5(10)-trien-ll-on     a)     17-Äthylendioxy-llB-hydroxy-3-methoxyöstra-          -1,3,5(10)-trien     Ein Gemisch bestehend aus 15g     17-Äthylendioxy-          östra-1,3,5(10)-trien-3,11B-diol,    30 g wasserfreiem     Ka-          liumcarbonat,    75m1 Methanol und 60m1 Methyljodid  wird unter Rühren während 3 Stunden unter Rückfluss  unter Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch  abgekühlt und durch Zugabe von 200m1 Wasser ver  dünnt. Das Methanol und Methyljodid werden durch  Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der  wässrige Rückstand 2mal mit Methylenchlorid extra  hiert.

   Die vereinigten organischen Extrakte werden mit  einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewa  schen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Ent  fernung des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand,  der aus Diäthyläther umkristallisiert wird. Das so erhal  tene     17-Äthylendioxy-11B-hydroxy-3-methoxyöstra-1,3,5-          (10)-trien    schmilzt zwischen l25  und 126 .  



  b) 17-Äthylendioxy-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-11-on  Zu einer gerührten Lösung von 5,13 g     17-Äthylen-          dioxy-11B-hydroxy-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien    in  einem Gemisch von 25 ml Dimethylsulfoxid und 25 ml  Benzol werden 3m1 Pyridin und 9,3g     N,N-Dicyclo-          hexylcarbodiimid    gegeben. Dieses Gemisch wird     an-          schliessend    gekühlt und mit 1,5m1 Dichloressigsäure  versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur wäh  rend     1y2    Stunden gerührt.

   Danach wird das Gemisch  durch tropfenweise Zugabe von 50     ml        Diäthyläther    und  einer Lösung von 4 g     Oxalsäure    in 10m1 Methanol ver  dünnt.      Die erhaltene Suspension wird während 40 Minuten  bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend     filtriert.     Das Filtrat wird zur Trockne     eingedampft    und der er  haltene Rückstand zwischen Methylenchlorid verteilt.  Die organische Phase wird abgeschieden, mit Wasser  gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach  wird unter vermindertem Druck zur Trockne einge  dampft. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule  chromatographiert, wobei Chloroform, dem verschiedene  Anteile Methanol zugesetzt wurden, als Eluiermittel ver  wendet wird.

   Die Fraktionen, die man durch. Eluieren  mit Chloroform, das     57o    Methanol enthält, erhält, wer  den vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der erhal  tene Rückstand wird aus Hexan/Diäthyläther (1:l)  umkristallisiert. Das so erhaltene     17-Äthylendioxy-3-          -methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-11-on    schmilzt zwischen  1220 und<B>1</B>23<B>0</B>.

      c)     17-Äthylendioxy-3-methoxy-9&alpha;-methylöstra-          -1,3,5(10)-trien-11-on     Zu einer gerührten, im Eisbad gekühlten, Lösung  von 10,5g     17-Äthylendioxy-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-          -trien-11-on    in 300 ml Methyljodid werden in einer  Stickstoffatmosphäre während 10 Minuten 120m1 einer  1,1molaren Lösung von Kalium tert.Butoxid in     tert.-          Butylalkohol    zugefügt. Danach lässt man die Tempera  tur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt das Ge  misch während 18 Stunden. Anschliessend schüttet man  das Gemisch in 500 ml Wasser und extrahiert 2mal mit  Methylenchlorid.

   Die vereinigten organischen Extrakte  werden mit Wasser gewaschen und über     Natriumsulfat     getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält  man ein Öl, -das aus Diäthyläther umkristallisiert wird.  Das so erhaltene     17-Äthylendioxy-3-methoxy-9&alpha;-methyl-          östra-1,3,5(10)-trien-11-on    schmilzt zwischen 142  und  145 .  



  Das auf analoge Weise aus der entsprechenden Aus  gangsverbindung hergestellte     17-Äthylendioxy-3-n-but-          oxy-9&alpha;-methylöstra-1,3,5(10)-trien-11-on    schmilzt bei 84  bis 87 C (aus Hexan/Diäthyläther 1 : 1).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden der Formel<B>1</B> EMI0003.0016 worin R, für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R2 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeich net, dass man Verbindungen der Formel XI EMI0003.0018 worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbin dungen der Formel XIV CH3-Z XIV worin Z für den Säurerest einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure mit Ausnahme des Säureesters der Fluorwasserstoffsäure steht, in Gegenwart einer star ken Base umsetzt.
CH1586172A 1969-07-23 1970-07-10 Verfahren zur Herstellung neuer Steroide CH531497A (de)

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US84418369A 1969-07-23 1969-07-23
US84870569A 1969-08-08 1969-08-08
CH1045370A CH531488A (de) 1969-07-23 1970-07-10 Verfahren zur Herstellung neuer 9a-Methyl substituierter Steroide

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