CH532008A - Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten der Formel  
EMI0001.0000     
    worin m 1 bis 6 ist und a 0 bis 4 bedeutet, R16     Wasserstoff     oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, Y Isobutyl, tert.-Butyl,  3,3-Difluorbutyl, 4,4-Difluorbutyl oder 4,4,4-Trifluorbutyl  bedeutet, Z eine gegebenenfalls mit 1 oder 2 Fluoratomen  oder mit Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Äthylen  gruppe ist, die Wellenlinie ^, anzeigt, dass sich die Gruppe in  bezug auf den Ring in α-Stellung oder ss-Stellung befinden  kann.  



  Zu dieser Gruppe der Prostaglandine gehören auch  Prostaglandin Ei (PGE1), Prostaglandin F1 (PGF1a und  PGF1B) und Prostaglandin A1 (PGA1) sowie die Analogen  dieser Prostaglandine.  



  PGE1 hat die folgende Formel:  
EMI0001.0002     
    PGF1α besitzt die folgende Formel:  
EMI0001.0003     
    PGF1ss weist die folgende Strukturformel auf:  
EMI0001.0004     
    PGA1 hat die folgende Formel:  
EMI0001.0005     
    (Literatur: Nature, 212, 38 [1966]), Diskussion der  Stereochemie von PGE1, PGF1α, PGF1ss und PGA1.  



  In den Formeln I, II, III und IV sowie auch in den nach  stehenden Formeln dieser Beschreibung bedeutet die ge  strichelte Linie am Cyclopentanring, dass sich die     Substituen-          ten    in α-Stellung befinden, d. h., unterhalb der Ebene des  Cyclopentanrings. Die dicke Linie am Cyclopentanring hat  die Bedeutung, dass die Substituenten in ss-Stellung vorlie  gen, sie befinden sich also oberhalb der Ebene des     Cyclo-          pentanrings.         PGEl, PGF1α, PGF1ss und PGA1 sind Derivate der  Prostansäure, welche die folgende Formel und Numerierung  der Kohlenstoffatome besitzt:  
EMI0002.0000     
    Der systematische Name für die Prostansäure ist  7-[(2ss-Octyl)-cyclopent-1α-yl]-heptansäure.  



  Verbindungen, welche denjenigen der Formel V ähnlich  sind, aber in welchen sich die Seitenkette mit der     endstän-          digen    Carboxylgruppe in bezug auf den Cyclopentanring in  ss-Stellung befindet, werden als 8-Iso-prostansäuren bezeich  net und weisen die folgende Formel auf:  
EMI0002.0003     
    Ein systematischer Name für die Iso-prostansäure ist  7-[(2ss-Octyl)-cyclopent-lss-yl]-heptansäure.  



  Prostaglandin E sowie dessen Analoge, zu denen auch die  Ausgangsverbindungen für das     erfindungsgemässe    Ver  fahren gehören, weist die folgende Formel auf:  
EMI0002.0005     
    In dieser Formel bedeutet R, Wasserstoff, Alkyl mit 1  bis 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen, Aralkyl  mit 7 bis 12 C-Atomen, Phenol, mit 3 Chloratomen oder  Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituiertes Phenyl oder in  ss-Stellung mit 3-Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3  Jodatomen substituiertes Äthyl, R2 ist Wasserstoff oder  Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, gegebenenfalls mit bis zu 3  Fluoratomen substituiert, R3 und R4 sind Wasserstoff oder  Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, CnH2n bedeutet gegebenenfalls  mit bis zu 2 Fluoratomen substituiertes Alkylen mit 1 bis  8 C-Atomen und -, bedeutet,

   dass sich die Gruppe  -CnH2n-COOR1  in bezug auf den Ring in a- oder ss-Stellung befindet. Wenn       R,    Wasserstoff ist, so können die erfindungsgemäss her  stellbaren Verbindungen in die entsprechenden pharmakolo  gisch annehmbaren Salze überführt werden.  



  Prostaglandin F sowie seine Analogen, zu denen auch die  erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen VIII A ge  hören, hat die folgende Formel:  
EMI0002.0007     
    In dieser Formel haben R1, R2, R3, R4 und CnH2n die  für Formel VII angegebene Bedeutung und -,- zeigt, dass die  Hydroxy- und -CnH2n COOR1-Gruppen in bezug auf den  Ring in a- oder ss-Stellung vorliegen können. Für den Fall,  dass     R,    Wasserstoff bedeutet, können die pharmakologisch  annehmbaren Salze hergestellt werden. Die Formel VIII  umfasst ebenfalls Verbindungen, in welchen die     Hydroxy-          und    -CnH2n- COOR1-Gruppen die folgende Konfiguration  aufweisen: α,α, α,ss.ss,α und ss,ss.  



  Die Formeln VII und VIII umfassen auch diejenigen  Isomeren, in welchen die Stellung der Seitenkette mit der  Hydroxylgruppe in R- oder S-Konfiguration ist sowie auch die  razemische Form (d1) und die optisch aktiven Enantiomeren  (d und I).  



  Formel VII stellt PGE1 dar, wenn R1, R3 und R4 je  Wasserstoff sind, R2 Pentyl bedeutet und CnH2n     Hexame-          thylen    ist und sich die Gruppe -CnH2n-COOR1 in bezug  auf den Cyclopentanring in α-Stellung befindet; die Konfigu  ration der Hydroxy-Seitenkette muss S sein.  



  Für den Fall, dass R1, R3 und R4 je Wasserstoff bedeu  ten, R2 Pentyl ist, CnH2n Hexamethylen bedeutet und die  Hydroxy- sowie -CnH2n COOR1-Gruppen in bezug auf den  Ring beide in α-Stellung vorliegen, und die Konfiguration der  Hydroxy-Seitenkette S ist, stellt die Formel VIII PGF1α dar.  



  Formel VIII bedeutet PGF1ss, wenn R1, R3 und R4 je  Wasserstoff sind, R2 Pentyl ist, CnH2n Hexamethylen be  deutet, Hydroxy sich in ss-Stellung in bezug auf den Ring be  findet, die -CnH2n COOR1-Gruppe in bezug auf den Ring  in α-Stellung vorliegt und die Konfiguration der     Hydroxy-          Seitenkette    S ist.  



  Bei allen Verbindungen, die von den Formeln VII und  VIII umfasst werden, ist die     -CH=CR4CR2R3OH-Seiten-          kette    an den Ring in ss-Stellung befestigt, mit einer     trans-          C=C-Bindung,    wie in diesen Formeln gezeigt ist.  



  In den Formeln VII und VIII sind die Alkylreste mit  1 bis 4 Kohlenstoffatomen: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl  und isomere Verbindungen. Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoff  atomen stellt die vorher erwähnten Alkylgruppen dar sowie:  Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und isomere Verbindungen.  



  Beispiele für Cycloalkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlen  stoffatomen, einschliesslich Alkyl-substituierte     Cycloalkyl-          gruppen,    sind: Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl,     2,2-Dime-          thylcyclopropyl,    2,3-Diäthylcyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl,  Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl,     2,3,4-          Triäthylcyclobutyl,    Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl,  3-Pentylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl,  4-tert.-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl,     2,2-Dimethyl-          cyclohexyl,    Cycloheptyl, Cyclooctyl,

   Cyclononyl und     Cyclo-          decyl.    Beispiele für Aralkylgruppen mit 7 bis 12 Kohlen  stoffatomen sind: Benzyl, Phenäthyl, 1-Phenyläthyl,     2-          Phenylpropyl,    4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl,     2-(1-Naphthyl-          äthyl)    und 1-(2-Naphthylmethyl).

   Beispiele für mit bis zu  3 Chloratomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen  substituiertem Phenyl sind: p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl,  o-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,3,6-Trichlorphenyl,     p-          Tolyl,    m-Tolyl, o-Tolyl, p-Äthylphenyl, p-tert.-Butylpllenyl,  2,5-Dimethylphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl und     2,4-Di-          chlor-3-methylphenyl.     



  Beispiele für Alkylengruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoff  atomen sind die folgenden: Methylen, Äthylen, Trimethylen,  Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen,     Heptamethy-          len,    Octamethylen und isomere, verzweigte Verbindungen.  



  Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,  die mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sind, sind:     2-Fluor-          äthyl,    2-Fluorbutyl, 3-Fluorbutyl, 4-Fluorbutyl,     5-Fluor-          pentyl,    4-Fluor-4-methylpentyl, 3-Fluorisoheptyl,     8-Fluor-          octyl,    3,4-Difluorbutyl, 4,4-Difluorpentyl, 5,5-Difluorpentyl  und     5,5,5-Trifluorpentyl.         Beispiele für Alkylengruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoff  atomen sowie auch für Alkylengruppen, die mit 1 oder 2  Fluoratomen substituiert sind, können die folgenden For  meln besitzen:

    
EMI0003.0000     
  
     PGE1 PGF1α, PGF1ss und PGA1 sowie die Ester und  pharmakologisch annehmbaren Salze dieser Verbindung wir  ken äusserst stark unter Verursachung verschiedener biolo  gischer Reaktionen. Aus diesem Grund können die neuen  Verbindungen gut für pharmakologische Zwecke verwendet  werden. Siehe z. B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1  (1968) sowie die dort angeführten Referenzen. Zu den bio  logischen Reaktionen gehört u. a. die Erniedrigung des     sy-          stemischen    Arterienblutdruckes durch PGE1, PGF1ss und  PGA1. Diese Wirkung wurde z.

   B. in anästhesierten,     pento-          linbehandelten    Ratten (mit Pentobarbitalnatrium), die innere  aortische und sich im rechten Herz befindliche Kanülen auf  wiesen, gemessen; die druckerniedrigende Aktivität wurde auf  ähnliche Weise gemessen, nämlich für PGF1α durch die Sti  mulation der glatten Muskeln, die z.

   B. an Streifen des Dünn  darms von Meerschweinchen, des Zwölffingerdarms von Ka  ninchen oder des Dickdarms von Wühlmäusen untersucht  werden konnte; die Potenzierung anderer Stimulantien für  die glatte Muskulatur; antilipolytische Aktivität, wie durch  den Antagonismus epinephrin-induzierter Mobilisation freier  Fettsäuren oder Inhibition der spontanen Befreiung von     Gly-          cerin    aus isolierten Fettpolstern von Ratten gezeigt werden  kann; Inhibition der Magensekretion für PGE1 und PGA1,  gezeigt bei Hunden, deren Sekretion durch Futter oder Hi  stamininfusion angeregt wurde; Aktivität des zentralen Ner  vensystems;

   Abnahme der Klebrigkeit von Blutplättchen,  gezeigt durch die Klebrigkeit Plättchen-Glas Inhibition der  Blutplättchen-Aggregation und Inhibition von     Thrombus-          Bildung,    verursacht durch verschiedene physikalische     Stimu-          lantien,    wie z. B. arterische Beschädigungen sowie verschie  dene biochemische Stimulantien, wie z. B. ADP, ATP,  Serotonin, Thrombin und Collagen.  



  Wegen dieser biologischen Reaktionen eignen sich die  bekannten Prostaglandine dazu, um bei Vögeln und Säuge  tieren, einschliesslich Menschen, nützlichen Haustieren,  Schosstieren, zoologischen Tieren, Laboratoriumstieren, wie  z. B. Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen, Untersuchungen,  Vorbeugungen, Bekämpfungen oder Linderungen einer weiten  Reihe von Krankheiten und unerwünschten physiologischen  Zuständen auszuführen.  



  Zum Beispiel eignen sich diese Verbindungen, insbeson  dere PGE1, als nasale Dekongestantien für Säugetiere,     ein-          schliesslich    Menschen. Für diesen Zweck verwendet man  etwa 10  g bis etwa 10 mg der Verbindungen pro ml eines  geeigneten pharmakologischen flüssigen Trägers oder in  Form eines Sprays für örtliche Anwendung.  



  PGE1 und PGA1 eignen sich dazu, um in Säugetieren,  einschliesslich Menschen und bei gewissen anderen Tieren,  wie z. B. Hunden und Schafen, eine übermässige Magen  sekretion herabzusetzen und zu bekämpfen, wobei eine  gastrointestinale Geschwürbildung herabgesetzt oder vermie  den wird und wobei es möglich ist, die Heilung solcher Ge  schwüre, die bereits in den gastrointestinalen Teilen vorhan  den sind, durchzuführen.

   Für diesen Zweck werden die Ver-    bindungen injiziert oder intravenös, subkutan oder intra  muskulär infusiert in einer Infusion, die etwa 0,1  g bis  etwa 50  g pro kg Körpergewicht pro Minute enthält, es ist  aber auch möglich, die Verbindungen in einer täglichen Ge  samtdose durch Injektion oder Infusion zu verabreichen, die  etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag ent  halten; die genaue Dose hängt vom Alter, Gewicht und Zu  stand des Patienten oder Tieres ab sowie auch von der Häufig  keit und dem Weg der Verabreichung.  



  Falls erwünscht, können PGE1, PGA1, PGF1α und PGF1ss  dazu dienen, Plättchen-Aggregation zu verhindern, den  adhäsiven Charakter der Plättchen herabzusetzen sowie auch  die Bildung von Thromben in Säugetieren, einschliesslich  Menschen, Kaninchen und Ratten zu verhindern oder die  Thromben zu entfernen. So z. B. sind diese Verbindungen  nützlich, um Myokardinfarkte zu behandeln oder zu verhin  dern, um nachoperative Thrombose zu behandeln oder zu  verhindern, um das Verstopfen vaskulärer Verpflanzungen  nach dem Eingriff zu fördern sowie um Krankheiten zu be  handeln, wie z. B. Atherosklerose, Arteriosklerose, Klum  penbildung aus Blut auf Grund von Lipämie und andere kli  nische Zustände, bei welchen die vorliegende Äthiologie  vom gestörten Gleichgewicht der Fette oder von der Hyper  lipämie abhängt.

   Für diese Zwecke werden die neuen Ver  bindungen systemisch verabreicht, d. h. intravenös, subcutan,  intramuskulär sowie in Form steriler Implantate für verlän  gerte Wirkung. Für eine schnelle Reaktion, insbesondere in  Notfällen, bevorzugt man die intravenöse Verabreichung.  Man kann Dosen im Bereich von etwa 0,004 bis etwa 20 mg  pro kg Körpergewicht pro Tag verwenden, die genaue Dosis  ist vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tie  res sowie auch von der Häufigkeit und dem Verabreichungs  weg abhängig.  



  Die Verbindungen PGE1, PGA1, PGF1α, und PGF1ss  sind insbesondere als     Zusatzstoffe    zum Blut, Blutprodukte,  Blutsubstituenten oder als andere Flüssigkeiten nützlich, die  für künstliche extrakorporale Zirkulation und Perfusion iso  lierter Körperteile verwendet werden können, nämlich für  Glieder und Organe, die sich noch am Körper befinden  können oder abgetrennt oder konserviert oder vorbereitet  werden für eine Transplantation oder für einen neuen Körper.  Während diesen Zirkulationen und Perfusionen neigen die  Plättchen dazu, die Blutgefässe sowie Teile des Zirkulations  apparates zu verstopfen. Die Verstopfung wird durch Gegen  wart der neuen Verbindungen verhindert.

   Für diesen Zweck  gibt man die Verbindung allmählich oder auch in einzelnen  oder mehrfachen Portionen zu dem zirkulierenden Blut, zu  dem Blut des Spender-Tiers, zu dem zu durchströmenden  Körperteil, welcher verbunden oder abgetrennt ist, zu dem  Empfänger oder zu zwei oder allen dieser erwähnten Teile;  eine Dose im festen Zustand umfasst etwa 0,001 bis 10 mg  pro Liter der zirkulierenden Flüssigkeit. Es ist insbesondere  nützlich, diese Verbindungen für Laboratoriumstiere zu be  nützen, nämlich für Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und  Ratten. Es wäre ausserdem vorteilhaft, für diese Organ- und  Gliedertransplantationen neue Methoden sowie eine neue  Technik zu entwickeln.  



       PGE,    ist bei der Stimulation der glatten Muskeln äusserst  wirksam und es ist ausserdem hochaktiv, um die Wirkung  anderer bekannter     Stimulatoren    für die glatten Muskeln zu  erhöhen, wie z. B.     oxytoxische    Mittel, nämlich     Oxytocin    sowie  verschiedene     Mutterkornalkaloide    einschliesslich der Deri  vate und Analogen dieser Verbindungen. Aus diesem Grund  ist     PGE,    sehr nützlich, um anstelle oder zusammen mit weni  ger als üblichen Mengen der bekannten     Stimulatoren    für das  glatte Muskelsystem verwendet zu werden, z.

   B. zur Bekämp  fung oder Verhinderung atonischer     Uterusblutungen    nach  einer Fehlgeburt oder nach der Geburt, um die Abstossung      der Placenta zu fördern und während des Puerperiums. Für  diesen Zweck gibt man PGE1 durch intravenöse Infusion  direkt nach der Fehlgeburt oder der Geburt ein, und zwar  betragen die Dosen etwa 0,01 bis etwa 50  m pro kg Kör  pergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt  wird. Später folgende Dosen werden intravenös, subcutan  oder intramuskulär durch Injektionen oder Infusionen wäh  rend des Puerperiums verabreicht, und zwar 0,01 bis 2 mg  pro kg Körpergewicht pro Tag; die genaue Dosis hängt vom  Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten oder Tieres  ab.

      PGE1, PGA und PGF1ss sind nützlich als hypotensive Mittel  zur Herabsetzung des Blutdruckes in Säugetieren,     einschliess-          lich    Menschen. Für diesen Zweck werden die Verbindungen  durch intravenöse Infusion verabreicht, wobei man etwa 0,01  bis etwa 50     feg    pro kg Körpergewicht pro Minute verwendet,  oder man kann das Medikament auch einzeln oder in mehr  fachen Dosen verabreichen, die etwa 25 bis 500  g pro kg  Körpergewicht pro Tag betragen.  



  PGF1α und PGF1ss sind anstelle von Oxytocin nützlich, um  die Wehen in trächtigen Tieren hervorzurufen, einschliesslich  Menschen, Kühen, Schafen und Schweinen. Diese Wehen  werden direkt vor der Geburt hervorgerufen oder auch in  trächtigen Tieren mit intrauterinem Tod des Fötus von der  20. Woche an bis zur Geburt. Für diesen Zweck verabreicht  man die Verbindung in Form einer intravenösen Infusion mit  einer Dosis von 0,01 bis 50  g pro kg Körpergewicht pro  Minute, bis die zweite Arbeitsstufe beendet oder fast beendet  ist, nämlich die Ausstossung des Fötus. Diese Verbindungen  sind äusserst nützlich, wenn das weibliche Tier ein oder zwei  Wochen übertragen hat und vor dem Beginn der natürlichen  Arbeit oder 12 bis 60 Stunden nach dem Bruch der Membra  nen und falls die natürliche Arbeit noch nicht angefangen hat.  



  Wie weiter oben erwähnt wurde, ist PGE1 ein wirksamer  Antagonist für eine epinephrin-induzierte Mobilisation freier  Fettsäuren. Aus diesem Grund ist die Verbindung in der  experimentalen Medizin für in vitro sowie auch in vivo Stu  dien nützlich, und zwar für Säugetiere, einschliesslich Men  schen, Kaninchen und Ratten. Es wird dabei bezweckt, die  Wirkungen zu verstehen, Vorbeugungen vorzunehmen, Symp  tome zu mildern sowie die Krankheiten zu heilen     einschliess-          lich    abnormale Fettmobilisation und hohen Spiegeln an freien  Fettsäuren, nämlich Diabetes Mellitus, vaskuläre Beschwer  den und Hyperthyroidismus.  



  Andere Verbindungen als PGE1, PGF1α, PGF1ss und PGA,  die durch die Formeln VII und VIII umfasst werden, können  auch eine oder mehrere biologische Reaktionen verursachen.  Jedoch rufen die natürlichen Prostaglandine PGE1, PGF1α  und PGA1 sowie das PGE1-Reduktionsprodukt PGF1ss sogar  bei niedrigen Dosen verschiedene Reaktionen hervor. So ver  ursacht z. B. PGE1 Vasodepression und Stimulierung des  glatten Muskelsystems und gleichzeitig übt es eine     antilipoly-          tische    Aktivität aus. In krassem Gegensatz dazu haben die  Verbindungen der Formeln VII und VIII, die keine natürli  chen Prostaglandine sind, eine spezifischere Wirkung bei Ver  ursachung prostaglandinähnlicher biologischer Reaktionen.

    Man kann jede Verbindung der Formeln VII und VIII, die  kein PGE1, PGF1α PGF1ss und PGE1 darstellen, anstelle der  letzteren Verbindung verwenden, um mindestens eine der  erwähnten pharmakologischen Wirkungen für die     Verbin-          dunen    zu erzielen, und es ist erstaunlich und unerwartet,  dass sich die Verbindungen nützlicher verhalten, da sie ein  verschiedenes und niedrigeres Aktivitätsspektrum aufweisen  als das natürliche Prostaglandin. Aus diesem Grund wirken  sie auch mehr spezifisch in ihrer Aktivität und verursachen  geringere sowie auch weniger unerwünschte Nebenwirkun  gen als das natürliche Prostaglandin.

   Ausserdem haben einige  dieser synthetischen Prostaglandine eine grössere Wirksam-    keit bei Verursachung von einer oder mehreren der weiter  oben beschriebenen biologischen Reaktionen, als die ent  sprechende natürliche Verbindung.  



  In PGE1 befindet sich die Gruppe -(CH2)6-COOH in  bezug auf den Cyclopentanring der Formel VII in α-Stellung.  In 8-Iso-PGE1 ist diese Gruppe in ss-Stellung vorhanden,  und die Verbindung weist nur einen kleinen Teil der Aktivität  von PGE1 auf, um die glatten Muskeln zu stimulieren und bei  Herabsetzung des Blutdruckes, während sie aber noch we  sentlich wirksam ist, bei der Inhibition von Plättchen-Aggre  gation und bei der epinephrin-induzierten Mobilisation  freier Fettsäuren.  



  In PGE1 befindet sich die Hydroxy-Seitenkette in der  Konfiguration S. Falls sich die Hydroxy-Seitenkette in der  R-Konfiguration befindet, nämlich 15(R)-PGE1, weist die  Verbindung nur einen kleinen Teil der Aktivität von PGE1  auf, bei Herabsetzung des Blutdruckes und als Antagonist  bei der epinephrin-induzierten Mobilisation von freien Fett  säuren, während die Verbindung aber noch einen wesentli  chen     Einfluss    als Stimulans auf die glatten Muskeln besitzt.  



  Durch Substitution von PGE1 in 3-Stellung (siehe For  mel V) durch Fluor erhält man Verbindungen, die etwa auf  das glatte Muskelsystem die gleiche Aktivität wie PGE1 auf  weisen, aber weniger als 1/3 der Aktivität von PGE1 in bezug  auf Herabsetzung des Blutdruckes besitzen.  



  Verlängerung der Alkylkette von PGE1 (R2 in Formel  VII) von Pentyl bis zu Hexyl ergibt Verbindungen, die mehr  als viermal die Aktivität von PGE1 aufweisen bei Inhibition  der ADP-induzierten Aggregation von Plättchen, etwa 25 %  mehr Aktivität bei Stimulierung der glatten Muskeln besitzen,  aber eine geringere Aktivität als PGE1 bei Herabsetzung des  Blutdruckes aufweisen.  



  Obgleich alle Verbindungen, die durch die Formeln VII  und VIII umfasst werden, für einen oder mehrere der weiter  oben erwähnten Zwecke nützlicher als PGE1, PGF1α, PGF1ss  und     PGAl    sind, verhalten sich bestimmte dieser Verbindun  gen insbesondere wirkungsvoll, da bei ihnen die Aktivität  wesentlich länger vorherrscht als in den Verbindungen     PGEl,          PGF,a,        PGFss    und     PGAl    und     ausserdem    auch, da sie oral,       sublingual,        intravaginal    oder rektal verabreicht werden kön  nen, und man sie nicht üblicherweise intravenös,

   intramusku  lär oder     subcutan    durch Injektionen oder Infusionen einge  ben muss, wie für die Verwendung der bekannten     Prostaglan-          dine    Vorschrift ist. Diese Eigenschaften sind vorteilhaft, da  sie erleichtern, einheitliche Spiegel der Verbindungen im  Körper mit kleineren sowie weniger Dosen aufrechtzuerhal  ten, und sie machen es möglich, dass der Patient das Arznei  mittel selbst einnimmt.  



  Diese Verbindungen weisen die nachfolgenden Formeln  auf:  
EMI0004.0021     
  
EMI0004.0022     
    
EMI0005.0000     
  
EMI0005.0001     
    In diesen Formeln bedeutet m 1 bis 6, p ist 0 bis 7, n be  deutet 1 bis 8, a ist 0 bis 4, b bedeutet 5 bis 7 und e ist 6 oder  7, R13 ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen  oder ein pharmakologisch annehmbares Kation; Z ist Äthy  len, gegebenenfalls durch Methyl oder Äthyl, Alkyl mit 3  bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch 1 oder 2 Fluoratome  substituiert;

   Y ist Isobutyl, tert.-Butyl, 3,3-Difluorbutyl,     4,4-          Difluorbutyl    oder 4,4,4-Trifluorbutyl, die -, bedeutet, dass die  Hydroxy-, -(CH2)n COOR13- oder -(CH2)m     Z-COOR13-          Gruppe    sich in bezug auf den Ring in a- oder ss -Stellung be  findet. In jeder der weiter oben angeführten Formeln kann  die Hydroxy-Seitenkette in R- oder S-Konfiguration vorliegen.  Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassen:  Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und die entsprechenden     isome-          ren    Verbindungen.  



  Pharmakologisch annehmbare Kationen, dargestellt durch  R13 in den Formeln X bis XXII, können quaternäre Ammo  niumionen oder Kationen von einem Metall, Ammoniak oder  einem Amin sein.  



  Insbesondere bevorzugte Metallkationen leiten sich von  den Alkalimetallen ab, nämlich Lithium, Natrium und Kalium  sowie auch von den Erdalkalimetallen, nämlich Magnesium  und Calcium, obwohl kationische Formen anderer Metalle,  nämlich von Aluminium, Zink und Eisen ebenfalls in den  Rahmen der Erfindung fallen.  



  Pharmakologisch annehmbare Aminkationen für R13 in  den Formeln X bis XXII können sich von primären, sekun  dären oder tertiären Aminen ableiten. Beispiele für geeignete  Amine sind: Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin,  Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin,     N-Methylhexyl-          amin,    Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin,     Cy-          clopentylamin,    Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin,  α

  -Phenyläthylamin, ss-Phenyläthylamin, Äthylendiamin,     Di-          äthylentriamin.    Ebenfalls können aliphatische,     cycloalipha-          tische    und araliphatische Amine auftreten, die bis zu 18 Koh  lenstoffatome enthalten, ebenso auch heterocyclische Amine,  wie z. B.

   Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und nie  der-Alkylderivate dieser Amine, nämlich 1-Methylpiperidin,  4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin,  1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin u. dgl., ebenso auch  Amine, die wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen  enthalten, nämlich Mono-,     Di-    und     Triäthanolamin,    Äthyl-      diäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol,     2-          Amino-2-äthyl-1,3-propandiol,        2-Amino-2-methyl-1-propa-          nol,    Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan,     N-phenyläthanol-          amin,    N-(p-tert.-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin,

    N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin,     Phenyl-          ephrin,    Epinephrin, Procain und dergleichen.  



  Beispiele für geeignete pharmakologisch annehmbare  quaternäre Ammoniumkationen für R13 in den Formeln X  bis XXII sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium,  Benzyltrimethylammonium, Phenyltriäthylammonium und  dergleichen.  



  Der Substituent Z kann eine zweiwertige Äthylengruppe  darstellen, nämlich -CH2-CH2-, in welcher beliebige     C-          Atome    substituiert sind, nämlich in a- oder ss-Stellung in  bezug auf die Carboxylatgruppe. Zum Beispiel kann Z die  folgende Bedeutung haben: -CH2-CHF-, -CHF-CH2-,  -CH2-CF2-, -CF-CH2-, -CHF-CHF-, -CH2-CH(CH3)-,  -CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-,  -CH(CH3)-CH(CH3)-, und ähnliche für Äthyl und für  1 Fluor und 1 Methyl, 1 Fluor und 1 Äthyl und 1 Methyl und  1 Äthyl. Z kann auch eine Äthylgruppe sein, die an einem  beliebigen Kohlenstoffatom mit Propyl, Isopropyl, Butyl,  Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl substituiert ist.  



  Obgleich alle Verbindungen, die durch die Formeln X bis  XXII umfasst werden, die besonderen Vorteile eines langen  Anhaltens der Aktivität, der oralen, sublingualen,     intravagi-          nalen    oder rectalen Verabreichung aufweisen, besteht noch  eine weitere begrenzte Gruppe von Verbindungen, die eben  falls durch diese Formeln umfasst werden, und welche diese  Eigenschaften in besonders hohem Massstab besitzen. Diese  Verbindungen weisen eine Kette mit 7 C-Atomen und eine  endständige Carboxylgruppe auf, nämlich m = 4 und n = 6,  und insbesondere Verbindungen mit insgesamt 20 Kohlen  stoffatomen, ausschliesslich der Verzweigungen, nämlich  p = 4 und a = 1, worin Y Difluorbutyl oder Trifluorbutyl ist,  2, wenn Y Isobutyl bedeutet und 3, wenn Y tert.-Butyl ist.

    Bei den verschiedenen Bedeutungen von Z sind diejenigen  Verbindungen am wichtigsten, in welchen sich ein Fluoratom  oder eine Methylgruppe, oder 2 Fluoratome oder 2 Methyl  gruppen am gleichen Kohlenstoffatom befinden, oder in wel  chen Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl an dem Koh  lenstoff in α-Stellung (benachbart) zur Carboxylatfunktion  angeordnet ist.  



  PGE1, PGF1α, PGF1ss und PGA1 sowie auch die anderen  Verbindungen, die durch die Formeln VII und VIII umfasst  werden, ebenfalls auch die Verbindungen der Formeln X bis  XXII sind für die weiter oben erwähnten Zwecke in Form der  freien Säure anwendbar, d. h. wenn     R1    oder     R13    Wasser  stoff bedeuten; man kann sie aber in der Esterform oder in  Form pharmakologisch annehmbarer Salze anwenden. Bei  Verwendung der Esterform kann R1 die für die Formeln  VII und VIII angegebene Definition haben. Bevorzugte  Ester sind jedoch Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen  im Alkylrest. Insbesondere bevorzugt sind Methyl- und  Äthylester, da sie eine optimale Absorption der Verbindung  durch den Körper oder im experimentellen Tiersystem be  dingen.  



  Pharmakologisch annehmbare Salze von Verbindungen  der Formeln VII bis XXII, die für die beschriebenen Zwecke  nützlich sind, umfassen die Kationen, die bei der Definition  von R13 angegeben sind.  



  Ebenfalls wurde weiter oben beschrieben, dass man die  Verbindungen der Formeln VII bis XXII für verschiedene  Zwecke verschiedenartig verabreichen kann; nämlich intra  venös, intramuskulär, subcutan, oral, intravaginal, rectal,  sublingual, topisch sowie auch in Form steriler Implantante  für verlängerte Wirkung.  



  Für intravenöse Injektionen oder Infusionen bevorzugt    man sterile, wässrige, isotonische Lösungen. Für diesen Zweck  ist es nützlich, die Wasserlöslichkeit zu vergrössern, wobei  R1 in den Formeln VII und VIII und R13 in den Formeln X  bis XXII Wasserstoff oder ein pharmakologisch annehmbares  Kation darstellt. Für subcutane oder intramuskuläre Injek  tionen verwendet man sterile Lösungen oder Suspensionen  der Säure, des Salzes oder des Esters in wässrigen oder     nicht-          wässrigen    Medien. Für orale oder sublinguale Verabreichung  kann man Tabletten, Kapseln sowie auch flüssige Präpara  tionen wie Sirup, Elixiere oder einfache Lösungen mit den  üblichen pharmazeutischen Trägern verwenden.

   Für rectale  oder vaginale Verabreichung werden die Suppositorien ge  wöhnlich nach bekannten Methoden hergestellt. Für     Gewebe-          implantante    verwendet man im allgemeinen sterile Tabletten  oder aus Silikonkautschuk bestehende Kapseln, es können  aber auch andere Gegenstände Anwendung finden, die die  Substanz enthalten oder mit der Substanz imprägniert sind.  



  Die Verbindungen der Formel VII, einschliesslich PGE1,  und die neuen Verbindungen der Formeln X, XIII, XVI, XIX  und XXII und ebenfalls Verbindungen der Formel IX,     ein-          schliesslich    PGA1, und die neuen Verbindungen der Formeln  XII, XV, XVIII und XXI können nach neuen Verfahren her  gestellt werden.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel  
EMI0006.0020     
    die Carbonylgruppe reduziert.  



  Von besonderer Bedeutung sind die Verbindungen der  Formel  
EMI0006.0021     
    In dieser Formel sind     R13    und die     -,,    weiter oben definiert.  Die Verbindungen sind gleich nützlich wie PGF1α, aber sie  sind unerwarteterweise für die gleichen Zwecke nützlicher  als PGF1α. Es ist allgemein bekannt, dass PGF1α eine we  sentliche Aktivität für Erhöhung des Blutdruckes aufweist.  Die isomere α-Hydroxyverbindung, die durch Formel XXIII  dargestellt wird, nämlich 8-Iso-PGF1α, besitzt nur einen  kleinen Teil der blutdruckerhöhenden Aktivität von PGF1α.

    Die isomere ss-Hydroxyverbindung, dargestellt durch For  mel     XXIII,    ist ebenfalls ein mildes Mittel zur Erhöhung des       Druckes    und steht in krassem Gegensatz zu     PGF,ss,    das ein  Depressionsmittel ist. Gleichzeitig weisen die neuen Verbin  dungen     8-Iso-PGFI"    und     8-Iso-PGFss    sowie auch ihre Salze  und Ester eine wesentliche Aktivität als nasale     Dekongestan-          tien    auf, als     Inhibitoren    für die Aggregation von Blutplättchen  sowie auch als     oxytozische    Verbindungen zum Hervorrufen  von Wehen.

   Daher kann man die neuen Verbindungen der  Formel     XXIII    mit unerwarteten Vorteilen für die gleichen  Zwecke anstelle von     PGF12    verwenden, da sie ähnliche, aber  bedeutend niedrigere kardiovaskuläre Wirkungen als     PGFI"     besitzen.      Nach besonderen Ausführungsformen des     erfindungsge-          mässen    Verfahrens kann man also durch Reduktion von Ver  bindungen der Formel VII, einschliesslich PGE1, der Ver  bindungen der Formeln X, XIII, XVI, XIX und XXII die Ver  bindungen VIII, einschliesslich PGF12 sowie PGF1ss und auch  die Verbindungen der Formeln XI, XIV, XVII, XX und XXIII  herstellen.  



  Im Fall der Umwandlung von PGE1 in eine Mischung,  die aus PGF1α und PGF1ss besteht, ist dieses Reduktionsver  fahren bekannt. Siehe z. B. Acta Chem. Scand. 16, 969 (1962)  und J. Biol. Chem. 239, 4101 (1964). Die anderen Verbin-    dungen, die von Formel VII umfasst werden, einschliesslich  der neuen Verbindungen der Formeln X, XIII, XVI, XIX  und XXII werden vorzugsweise mit Natriumborhydrid nach  dem gleichen Verfahren reduziert, wobei die entsprechenden  a- und ss-Verbindungen der Formel VIII entstehen,     ein-          schliesslich    der neuen Verbindungen der Formeln XI, XIV,       XVII,        XX    und     XXIII.     



  Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Ver  fahren können nach dem folgenden Schema hergestellt wer  den:  
EMI0007.0007     
      In Schema A sind R2, R3, R4, CnH2n und -, weiter oben  definiert. R, hat die gleiche Bedeutung wie R1, aber mit der  Ausnahme, dass Wasserstoff nicht umfasst wird. R6 ist ein  Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Die Reaktanten  XXIV, XXV, XXVI und XXVII befinden sich alle in der  Exo-Konfiguration in bezug auf die  -CR4=CR2R3-,
EMI0008.0000  
       -C(OH)R4-C(OH)R2R3-          und    -C(OSO2R6)R4-C(OSO2R6)R2R3-Gruppen.  



  Die Herstellung der Ausgangsmaterialien kann     folgender-          massen    stattfinden:  Die Ausgangsmaterialien, nämlich das Olefin der Formel  XXIV und das Epoxyd der Formel XXV sind allgemein be  kannt. Siehe belgisches Patent Nr. 702 477, gedruckt in  Farmdoc Complete Specifications, Band 714 No. 30 905,  Seite 313, März 12,<B>1968.</B>  



  Nach dem belgischen Patentkönnen die Ausgangsolefine  der Formel XXIV folgendermassen hergestellt werden: Man  schützt die Hydroxygruppe im 3-Cyclopentenol, z. B. mit  einer Tetrahydropyranylgruppe. Dann lagert man einen     Di-          azoessigsäureester    an die Doppelbindung, wobei eine     Exo-          Endo-Mischung    entsteht, die Bicyclo-[3,1,0]-hexan enthält,  welches in 3-Stellung mit der geschützten Hydroxygruppe  und in 6-Stellung mit einer veresterten Carboxylgruppe sub  stituiert ist. Die Exo-Endo-Mischung wird dann mit einer  Base behandelt, um das Endo-Isomer in der Mischung zu  mehr Exo-Isomer zu isomerisieren.

   Weiter wandelt man die  Carboxylatestergruppe in 6-Stellung in eine Aldehyd- oder  Ketongruppe um, -CHO oder
EMI0008.0009  
   in welcher R4 die weiter  oben angegebene Bedeutung hat. Anschliessend kann man die  Aldehydgruppe oder Ketogruppe durch eine     Witting-Reak-          tion    in eine Gruppe der Formel -CR4=CR2R3 überführen,  welche sich in bezug auf die bicyclische Ringstruktur in     Exo-          Konfiguration    befindet und bereits in der weiter oben ange  führten Formel XXIV gezeigt ist. Der nächste Schritt beruht  auf der Entfernung der Schutzgruppe, um die     3-Hydroxy-          gruppe    wieder zurückzubilden. Diese wird dann oxydiert,  z.

   B. mit einem Jones-Reagenz, wobei eine Verbindung der  Formel XXVIII entsteht:  
EMI0008.0016     
    In dieser Formel sind     R2,        R3    und     R4    wie weiter oben  definiert. Die Verbindung liegt in Exo-Konfiguration in bezug  auf die -CR4=CR2R3-Gruppe vor. Schliesslich alkyliert man  die Verbindung der Formel XXVIII mit einem     omega-Halo-          genester    der Formel Br-CnH2n-COOR oder    J-CnH2n COOR,-,    wobei das Olefin, der Formel XXIV entsteht, in welchem  CnH2n weiter oben definiert ist und sich die     CnH2n-COOR7-          Gruppe    am Cyclopentanring in a- oder ss-Stellung befindet.  



  Es bestehen vier isomere Verbindungen des Olefins der  Formel XXIV, exkl. der enantiomeren Formen, die diese  Anzahl verdoppeln würden. In bezug auf die     -CR4=CR2R3-          Gruppe    bestehen cis- und trans-Formen, und jede dieser For  men kann in bezug auf die -CnH2n- COOR7-Gruppe in     a-          oderss-Stellung    vorliegen. Im belgischen Patent Nr. 702 477  wird die Herstellung jeder der einzelnen isomeren Verbin-    dungen beschrieben. Man trennt die cis- und trans-Isomere  des nichtalkylierten Ketons der Formel XXVIII und alkyliert  dann die getrennten cis- und trans-Verbindungen zu einer  a- und ss-Mischung des Olefins der Formel XXIV, aus welcher  die a- und ss-Isomere abgetrennt werden können.

   Es ist auch  möglich, die cis-trans-Mischung der Formel XXVIII zu alky  lieren, wobei eine Mischung der vier isomeren Olefine der  Formel XXIV entsteht, nämlich &alpha;-cis, &alpha;-trans, ss-cis und  ss-trans. Diese isomeren Verbindungen können dann von  einander getrennt werden, aber es ist auch möglich, die Mi  schung als solche zu verwenden.  



  Falls man wünscht, das Olefin der Formel XXIV in Ester  von PGE1 oder PGA1 nach dem in Schema A gezeigten  neuen Verfahren umzuwandeln, so bedeuten     R3    und     R4    in  den Olefinen der Formel XXIV Wasserstoff, R2 ist Pentyl,  CnH2n ist Hexamethylen und die     -CnH2n-COOR7-          Gruppe    befindet sich in bezug auf den Ring in &alpha;-Stellung.  Die 8-Iso-PGE1-Ester oder 8-Iso-PGA1-Ester können aus  den gleichen Olefinen hergestellt werden, aber mit der Aus  nahme, dass sich die -CnH2n-COOR7-Gruppe in bezug auf  den Ring in ss-Stellung befindet.

   Zur Herstellung dieser  Gruppen von Olefinestern benötigt man zur Alkylierung von  XXVI bis XXIV Br-(CH2)6-COOR7 oder J-(CH2)6-COOR7,  ausserdem braucht man Hexylbromid, um das nötige     Wittig-          Reagens    herzustellen, z. B.     Hexyltriphenylphosphoniumbro-          mid.    Diese Zwischenverbindungen sind allgemein bekannt  und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.  Die anderen Wittig-Reagenzien, welche man zur Einführung  der Gruppe -CR4=CR2R3 braucht, in welcher R2, R3 und       R4    allgemein weiter oben definiert sind, können aus bekann  ten Verbindungen oder nach bekannten Methoden erhalten  werden.

   Ebenfalls sind die anderen omega-Halogenester,  die man zur Einführung der Gruppe -CnH2n-COOR7 be  nötigt, in welchen CnH2n weiter oben definiert ist, allge  mein bekannt oder können nach bekannten Methoden erhal  ten werden.  



  Um die Zugänglichkeit dieser Zwischenverbindungen  einem Fachmann zu zeigen, müssen die besonderen Verbin  dungen der Formeln X bis XXII berücksichtigt werden. Die  Olefine der Formel XXIV, die als Ausgangsverbindung zur  Herstellung von Verbindungen dieser Formeln benötigt wer  den, erfordern im allgemeinen die Anwendung der folgenden  Halogenide als Reagenzien, um die nötigen     Wittig-Reagen-          zien    herzustellen, nämlich CH3-(CH2)P -CH2-X und  Y-(CH2)a-CH2-X. In diesen Formeln sind X, Y, a und p  weiter oben definiert. Die CH3-(CH2)p -CH2-X-Halogenide  können hergestellt werden, indem man die entsprechenden  primären Alkohole, die allgemein bekannt sind, mit PBR3  oder PCl3 umsetzt.

   Die Y-(CH2)a-CH2-X-Verbindungen,  in welchen Y (CH3)2CH-CH2- oder (CH3)3CH- bedeutet,  können aus den entsprechenden Alkoholen auf die gleiche  Weise hergestellt werden. Die Alkohole mit niedrigem Mole  kulargewicht, nämlich (CH3)2CHCH2CH2OH und  (CH3)3CCH2CH2OH  sind allgemein bekannt. Die anderen Alkohole werden ge  wöhnlich hergestellt, indem man Bromide, die diesen bekann  ten Alkoholen entsprechen, mit Natriumcyanid umsetzt, die  erhaltenen Nitrile zu den entsprechenden Carbonsäuren  hydrolysiert und diese dann zu den entsprechenden primären  Alkoholen mit Lithium-aluminiumhydrid reduziert, wobei  die (CH2)p-Kette um ein Kohlenstoffatom auf einmal ver  längert wird, bis alle Bromide hergestellt sind.

   Die       Y-(CH2)a-CH2-X-          Verbindungen,    worin Y     3,3-Difluorbutyl    bedeutet, werden  aus     Ketocarbonsäuren    der Formel     CH3-CO-(CH2)d-COOH     hergestellt, in welcher d 2, 3, 4, 5 oder 6 ist. Diese Ketosäu-      ren sind im allgemeinen bekannt. Man stellt die Methylester  her und setzt sie mit Schwefeltetrafluorid um, wobei sich die  entsprechenden     CH3-CF2-(CH2)d-COOCH3-Verbindun-          gen    bilden.

   Diese können dann mit Lithium-aluminiumhydrid  zu CH3-CF2-(CH2)d-CH2OH reduziert werden und     an-          schliessend    kann man die auf diese Weise erhaltenen Ver  bindungen durch Umsetzung mit PBr3 oder PCl3 in    CH3-CF2-(CH2)d-CH2X    überführen. Die Y-(CH2)a-CH2X-Verbindungen, in wel  chen Y 4,4-Difluorbutyl bedeutet, können aus den bekann  ten Carbonsäuren HOOC-(CH2)f-COOH erhalten werden,  in welchen f 3, 4, 5, 6 oder 7 ist. Diese Dicarbonsäuren wer  den zu     CH300C-(CH2)f-COOCH3    verestert und     an-          schliessend    zur Hälfte verseift, z. B. mit Bariumhydroxyd,  wobei HOOC-(CH2)f-COOCH3 entsteht.

   Man kann die  freie Carboxylgruppe mit Thionylchlorid zuerst in das Säure  chlorid überführen und dann in das Aldehyd unter Verwen  dung der Rosenmund-Reduktion. Die Umsetzung des Alde  hyds mit Schwefeltetrafluorid ergibt dann    CHF2-(CH2)f-COOCH3.    Diese Verbindung wird anschliessend mit     Lithium-aluminium-          hydrid    und PBr3 oder PC13 umgesetzt, wobei sich das ge  wünschte CHF2-(CH2)f-CH2-X bildet. Die    Y-(CH2)a-CH2-X-Verbindung,    in welcher Y 4,4,4-Trifluorbutyl bedeutet, können aus den  Aldehyden     (CH300C-(CH2)r-CHO    wie weiter oben be  schrieben ist, hergestellt werden. Die Reduktion des Aldehyds  mit Natriumborhydrid ergibt den Alkohol    CH3OOC-(CH2)f-CH2OH.    Umsetzung mit PBr3 oder PCl3 liefert    CH3OOC-(CH2)f-CH2-X.

      Durch Verseifung dieses Esters kann man die Carbonsäure  erhalten, welche durch Umsetzung mit Schwefeltetrafluorid  das gewünschte CF3-(CH2)f-CH2-X gibt. Für diese Reak  tionen mit SF4 siehe US-Patent Nr. 3 211723 und J. Org.  Chem. 27, 3164 (1962).  



  Zur Herstellung der Olefine der Formel XXIV sowie auch  zur Herstellung von Verbindungen der Formeln X bis XXII  braucht man die omega-Bromide und -Jodide der Formeln  Q-(CH2)m-Z-COOR14 und Q-(CH2)n-COOR14. In  diesen Formeln bedeutet Q Brom oder Jod,     R14    ist ein Al  kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z, m und n sind  weiter oben definiert. Die Verbindungen Q-(CH2)n-COOR14  sind allgemein bekannt und sie können aus bekannten Halb  estern von Dicarbonsäuren hergestellt werden, indem man die  Carboxylgruppe durch Umsetzung mit Thionylchlorid in ein  Säurechlorid überführt, und dieses anschliessend mit     Natrium-          borhydrid    in einen Alkohol und dann durch Umsetzung mit  PBr3 in das Bromid.

   Das Jodid wird hergestellt, indem man  das Bromid mit Natriumjodid in Aceton umsetzt. Die Ver  bindungen der Formel Q-(CH2)m-Z-COOR14 können  hergestellt werden, indem man nach bekannten Verfahren  von der entsprechenden Bernsteinsäure HOOC-Z-COOH,  ausgeht, worin Z weiter oben beschrieben ist. Diese Verbin  dungen können in die Anhydride übergeführt werden und  man kann sie mit einem Alkanol R140H umsetzen, wobei  beide isomeren Verbindungen HOOC-Z-COOR14 und  R14OOC-Z-COOH entstehen. Dann führt man die freie  Carbonsäure durch Umsetzung mit Thionylchlorid in das  Säurechlorid über, durch Rosenmund-Reduktion in das Alde  hyd, durch Reduktion mit Natrium-borhydrid in den Alkohol  und durch Umsetzung mit PBr3 in das Bromid, wobei  Br-CH2-Z-COOR1 oder R14OOC-Z-CH2-Br entsteht.    Dadurch werden die nötigen Substituenten von Z in Bezie  hung zu -COOR14-Gruppe gebracht.

   Dann wird -CH2- so  oft wie nötig vervielfältigt, indem man Brom durch CN er  setzt, die CN-Gruppe zur Säuregruppe hydrolysiert und  -COOH in -CH2Br überführt, wie weiter oben beschrieben  ist. Falls gewünscht, kann man schliesslich Brom durch Jod  ersetzen, indem man den Bromester mit Natriumjodid in  Aceton umsetzt.  



  Nach ähnlichen bekannten Methoden kann man alle  Halogenester sowie Wittig-Reagenzien, die zur Herstellung  der Olefine der Formel XXIV nötig sind, erhalten.  



  In Schema A ist ebenfalls die Umwandlung des Olefins  der Formel XXIV in das Epoxyd der Formel XXV darge  stellt. Diese Reaktion wird im belgischen Patent Nr. 702 477  beschrieben, und das Verfahren kann ausgeführt werden, in  dem man ein Olefin der Formel XXIV mit Wasserstoff  superoxyd oder einer Percarbonsäure, wie z. B.     m-Chlor-          benzoesäure    oder Perlaurinsäure umsetzt. Diese Stufe wird  nicht von dem erfindungsgemässen Verfahren des Schemas A  umfasst.  



  Die Umwandlung des Olefins der Formel XXIV in das  Glykol der Formel XXVI wird ausgeführt, indem man das  Olefin mit einem Hydroxyliermittel umsetzt.     Hydroxylier-          mittel    sowie auch Verfahren für diesen Zweck sind allgemein  bekannt. Siehe z. B. Gunstone, Advances in Organic     Che-          mistry,    Vol. 1, Seiten 103 bis 147 (1960), Interscience  Publishers, New York. Bei Umsetzung mit einem     Hydroxy-          lierungsmittel,    z. B.

   Osmiumtetroxid, erhält man aus der  &alpha;-cis-Form des Olefins der Formel XXIV zwei isomere  &alpha;-Erythroglykole der Formel XXVI und bei der Umsetzung  von &alpha;-trans-Olefin der Formel XXIV mit dem gleichen  Hydroxylierungsmittel entstehen zwei isomere     &alpha;-threo-Gly-          kole    der Formel XXVI. Auf ähnliche Weise ergibt die     ss-cis-          Form    des Olefins der Formel XXIV zwei isomere     ss-Erythro-          Glykole    der Formel XXVI mit dem gleichen     cis-Hydroxylie-          rungsmittel,    und die ss-trans-Form des Olefins der Formel  XXIV kann in zwei isomere ss-Threo-Glykole der Formel  XXVI überführt werden.

   Diese Paare von &alpha;-Erythro,     a-          Threo-,    ss-Erythro- und ss-Threo-Isomeren der Glykole kön  nen in die einzelnen Isomere getrennt werden, ein mehr po  lares Isomer sowie ein weniger polares Isomer, und zwar  durch Chromatographie an Silikagel.  



  Die Epoxyde der Formel XXV können in Glykole der  Formel XXVI (siehe Schema) umgewandelt werden, indem  man die Epoxyde mit einer Säure umsetzt, welche pK-Wert  von weniger als 4 besitzt. Beispiele für solche Säuren sind  Ameisensäure, Chloressigsäure, Trichloressigsäure, Fluor  essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure und  dergleichen. Insbesondere bevorzugt ist Ameisensäure. Im  allgemeinen genügt es, die Epoxyd-Säure-Reaktionsmischung  bei etwa<B>25'C</B> 10 bis 100 Minuten lang zu halten. Der ent  standene Glykolester wird dann zu dem Glykol der Formel  XXVI hydrolysiert, vorzugsweise mit einer schwachen Base,  wie z. B. Natriumbicarbonat.  



  Das Glykol der Formel XXVI (siehe Schema A) kann  dann in den entsprechenden bis-Alkansulfonsäureester der  Formel XXVII umgewandelt werden, indem man die Verbin  dung der Formel XXVI mit einem Alkylsulfonylchlorid- oder  -bromid oder einem Alkansulfonsäureanhydrid umsetzt, wo  bei die Alkylgruppe je 1 bis 5 C-Atome enthält. Für diese  Reaktion bevorzugt man im allgemeinen     Alkylsulfonylchlo-          ride.    Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base ausgeführt,  um die als Nebenprodukt entstehende Säure zu neutralisieren.  Insbesondere geeignet sind tertiäre Amine, wie z.

   B.     Dime-          thylanilin    oder     Pyridin.    Im allgemeinen ist es nur nötig, die  zwei Ausgangsverbindungen und die Base miteinander zu  vermischen und die Mischung bei einer Temperatur von 0 bis  25  C mehrere Stunden lang     stehenzulassen.    Der bis-Sulfon-      Säureester der Formel XXVII kann dann nach bekannten Me  thoden isoliert werden.  



  Anschliessend kann man den bis-Sulfonsäureester der  Formel XXVII (Schema A) in das Endprodukt der Formel  VII überführen, indem man eine Verbindung der Formel  XXVII mit Wasser umsetzt. Diese Reaktion wird ausgeführt,  indem man die Verbindung der Formel XXVII mit Wasser  bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 60  C mischt. Zur  Herstellung von PGE1 oder 8-Iso-PGE1 ist gewöhnlich eine  Temperatur von 25  C geeignet, und die Reaktion ist im  allgemeinen nach etwa 5 bis 10 Stunden Reaktionsdauer  beendet. Es ist im allgemeinen vorteilhaft, mit einer homo  genen Reaktionsmischung zu arbeiten. Eine solche Reaktions  mischung erhält man, indem man eine genügende Menge  eines wasserlöslichen organischen Verdünnungsmittels hinzu  fügt, welches nicht an der Reaktion teilnimmt. Im allgemeinen  ist Aceton geeignet.

   Das gewünschte Produkt kann dann  durch Verdampfung des Überschusses an Wasser und des  eventuell verwendeten Verdünnungsmittels isoliert werden.  Der Rückstand enthält eine Mischung von Verbindungen der  Formel VII (Isomere), welche sich durch die Konfiguration  der Hydroxy-Seitenkette, die entweder R oder S ist, vonein  ander unterscheiden. Diese Produkte können voneinander  sowie auch von Nebenprodukten durch Chromatographie an  Silikagel abgetrennt werden. Ein übliches Nebenprodukt ist  ein mono-Sulfonsäureester. Dieser Ester hat mit dem     bis-          Sulfonsäureester    der Formel XXVII Ähnlichkeit, aber mit  dem Unterschied, dass die -OSO2R6-Gruppe, die sich am  Kohlenstoffatom befindet, welches dem Cyclopropanring be  nachbart ist, durch -OH ersetzt wird.

   Auf die gleiche Weise,  wie weiter oben beschrieben ist, für die Umwandlung von  Glykol der Formel XXVI zum bis-Ester der Formel XXVII,  kann man den mono-Sulfonsäureester zum     bis-Sulfonsäure-          ester    der Formel XXVII verestern. Anschliessend kann man  den auf diese Weise erhaltenen Ester verwenden, um zusätz  liche Mengen des Endproduktes der Formel XXVII herzu  stellen.  



  Für die Umwandlung des bis-Esters der Formel XXVII in  das Endprodukt der Formel VII wird bevorzugt, den     bis-          Mesylester    anzuwenden, nämlich Verbindungen der Formel  XXVII, in welchen R6 Methyl bedeutet.  



  Während der Umwandlung von Verbindungen der For  mel XXVII in Verbindungen der Formel VII verändert sich  die -CnH2n COOR7-Gruppe nicht. Aus diesem Grund er  hält man in Verbindungen der Formel XXVII, in welchen  R2 Pentyl, R3 und R4 Wasserstoff und CnH2n     Hexamethy-          len    bedeuten, PGE1-Ester, wenn die     -(CH2)6COOR7-          Gruppe    sich ursprünglich in &alpha;-Stellung befand, und     8-Iso-          PGE1-Ester    für den Fall, dass die -(CH2)6-COOR7-Gruppe  ursprünglich in ss-Stellung gebunden war.

   Auf jeden Fall kann  man aus beiden Erythro-Isomeren und beiden     Threo-Isome-          ren    von &alpha;-Bisestern der Formel XXVII das gleiche &alpha;-Produkt  der Formel VII mit praktisch gleicher Ausbeute erhalten; das  Gleiche gilt auch für den Fall des ss-Produktes. Es ist daher  nicht nötig (siehe Schema A) das Ausgangsmaterial der For  mel XXIV in cis- und trans-Isomere aufzuteilen, und     ausser-          dem    liegt keine Notwendigkeit vor, die verschiedenen  Erythro- und Threo-Isomeren, die durch Hydroxylierung von  XXIV zum Glykol XXVI entstehen, zu trennen.

   Mit anderen  Worten ausgedrückt sind alle Mischungen der Erythro- und  Threo-Isomeren von Verbindungen der Formel XXVII ebenso  nützlich zur Herstellung des Endproduktes der Formel VII  wie die einzelnen Isomeren.  



  Es sollte weiter erwähnt werden, dass die Ausgangsver  bindungen der Formeln XXIV, XXV, XXVI und XXVII  (siehe Schema A) sich alle in der Exo-Konfiguration befin  den. Ganz unerwartet konnte beobachtet werden, dass man  bedeutend höhere Ausbeuten am Endprodukt der Formel    VII erhält, wenn sich die bis-Sulfonsäureester in der     Endo-          Konfiguration    und nicht in der Exo-Konfiguration in bezug  auf die -C(OSO2R6)R4-C(OSO2R6)R2R3-Gruppe befin  den.

   Diese Endo-Ausgangsprodukte können nach den weiter  oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden, sowie  auch nach den Methoden, die im belgischen Patent Nr. 702 477  für die entsprechenden Exo-Verbindungen erwähnt sind, mit  der Ausnahme der Verwendung einer aus Exo- und     Endo-          bicyclo-[3,1,0]-hexan    bestehenden Mischung, die in     3-Stel-          lung    mit einer geschützten Hydroxylgruppe, wie z. B.     Tetra-          hydropropyranyloxy,    und in 6-Stellung mit einer veresterten  Carboxylgruppe substituiert sind, wie bereits weiter oben bei  der Verwendung als Ausgangsprodukt und bei der praktisch  vollständigen Isomerisierung zur Exo-Form bevor weitere  Anwendung beschrieben wurde.

   Anstelle der     Exo-Endo-Mi-          schung    kann man auch das entsprechende reine Endo-Isomer  als Zwischenverbindung anwenden. Diese     Endo-Konfigura-          tion    wird dann während der nachfolgenden Umwandlung  beibehalten, wie im belgischen Patent beschrieben ist, und  wobei man das Olefin der Formel XXIV sowie das Epoxyd  der Formel XXV (Schema A) erhält. Die Verbindungen wer  den dann weiter zum Glykol der Formel XXVI und zum     bis-          Sulfonsäureester    der Formel XXVII umgesetzt, wie bereits  beschrieben wurde.  



  Die nötig reine Endo-Zwischenverbindung der Formel  
EMI0010.0030     
    kann hergestellt werden, indem man     Endo-bicyclo-[3,1,0]-          hex-2-en-4-carbonsäure-methylester    nach bekannten Ver  fahren mit Diboran in einer Mischung, die aus     Tetrahydro-          furan    und Diäthyläther besteht, umsetzt, wobei man     Endo-          bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-ol-6-carbonsäure-methylester    erhält.  Die zuletzt erwähnte Verbindung wird dann mit     Dihydropy-          ran    in Gegenwart einer katalytischen Menge von POCl3 um  gesetzt, wobei sich das gebildete Produkt der Formel XXIX  bildet.

   Diese Verbindung wird dann wie weiter oben beschrie  ben verwendet, um eventuell das Endo-Isomere aller Verbin  dungen und aller isomeren Verbindungen zu bilden, die durch  die Formel des bis-Esters XXVII umfasst werden  (Schema A).  



  Das Verfahren zur Umwandlung des Endo-Isomers von  bis-Sulfonsäureester der Formel XXVII in das Endprodukt  der Formel VII sowie auch die Resultate der Umwandlung,  nämlich die Isomerisierung von Verbindungen der Formel  XXVI und von Verbindungen der Formel VII sind die glei  chen, wie für die Umwandlung der     Exo-Verbindung    der For  mel     XXVI    in die Verbindung der Formel     VII    beschrieben  wurde, mit der Ausnahme, dass die Ausbeute an dem Produkt       VII        ganz    unerwartet höher ist aus der     Endo-Verbindung    der  Formel     XXVII    als aus der     Exo-Verbindung    der Formel       XXVII.     



  Die Endprodukte der Formel     VII    stellen alle     RS-Ester     dar, wobei     R7    die weiter oben angegebene Bedeutung hat.  Wie schon erwähnt wurde, wird manchmal vorgezogen, dass  die Verbindungen der Formel     VII    in Form der freien Säure  oder in Salzform vorliegen, wobei man von den freien Säuren  als Ausgangsverbindung ausgehen muss. Diese Ester der  Formel     VII    sind schwierig zu     hydrolysieren    oder zu versei  fen, ohne dass unerwünschte strukturelle Änderungen der      gewünschten Säure eintreten. Es gibt drei andere nützliche  Verfahren, um die freie Säure der Formel VII zu erhalten.  



  Eines dieser Verfahren bezieht sich hauptsächlich auf die  Herstellung der freien Säuren aus den entsprechenden Alkyl  estern, in welchen die Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoffatome  enthält. Bei diesem Verfahren werden die Alkylester der  Formel VII dem Acylase-Enzym-System eines Mikroorganis  mus Subphylum 2 von Phylum III ausgesetzt, und     anschlies-          send    isoliert man die Säure. Insbesondere werden für diesen  Zweck die folgenden Gattungen bevorzugt: Mucorales,  Hypocreales, Moniliales und Actinomycetales.

   Ebenso kann  man mit Vorteil Arten der Familien Mucoraceae,     Cunning-          hamellaceae,    Nectreaceae, Moniliaceae, Dematiaceae,     Tuber-          culariacease,    Actinomycetaceae und Streptomycetaceae an  wenden. Vorteilhaft ist ebenso die Anwendung der Gattun  gen Absidia, Circinella, Gongronella, Rhizopus,     Cunning-          hamella,    Calonectria, Aspergillus, Penicillium, Sporotrichum,  Cladosporium, Fusarium, Nocardia und Streptomyces.  



  Beispiele dieser Art von Mikroorganismen sind in dem  US-Patent Nr. 3 290 226 beschrieben.  



  Die enzymatische Esterhydrolyse kann ausgeführt werden,  indem man Alkylester der Formel VII in wässriger Suspen  sion mit dem Enzym schüttelt, welches in den Kulturen einer  der weiter oben erwähnten Mikroorganismen enthalten ist, bis  der Ester hydrolysiert wurde. Die Reaktionstemperatur kann  gewöhnlich 20 bis 30  C betragen. Im allgemeinen genügt  eine Reaktionszeit von 1 bis 20 Stunden, um die gewünschte  Hydrolyse herbeizuführen. Gewöhnlich ist es wünschenswert,  die Luft aus der Reaktionsmischung zu entfernen und z. B.  durch Argon oder Stickstoff zu ersetzen.  



  Das Enzym kann durch Abernten von Zellen aus Kulturen  erhalten werden, gefolgt von Waschen und Suspendierung  der Zellen in Wasser sowie Zersetzung der Zellen, z. B. durch  Rühren mit Glasperlen oder durch Schall- oder     Ultraschall-          Schwingungen.    Die gesamte wässrige Zersetzungsmischung  wird dann als Quelle für das Enzym verwendet. Man kann  aber auch vorzugsweise die cellularen Überbleibsel durch  Zentrifugieren oder Filtrieren entfernen und die wässrige  überstehende Flüssigkeit oder das Filtrat als Enzymquelle  anwenden.  



  In einigen Fällen ist es vorteilhaft, die Kultur des Mikro  organismus in Gegenwart eines Alkylesters einer aliphatischen  Säure zu züchten, wobei die Säure 10 bis 20 Kohlenstoff  atome aufweist, und der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome  enthält, oder man kann solch einen Ester zu der Kultur hin  zufügen und die Kultur ohne zusätzliches Wachstum ein bis  24 Stunden bevor dem Abernten der Zellen stehenlassen.  Dabei entsteht ein Enzym, welches manchmal wirksamer ist  bei der Umwandlung von Verbindungen der Formeln VII  oder IX in die freie Säure. Ein anderes Beispiel für einen  nützlichen Alkylester ist das Methyloleat.  



  Diese enzymatische Hydrolyse ist im allgemeinen nütz  lich für die Umwandlung von Prostaglandin-alkylestern in die  entsprechenden freien Säuren. Sie eignet sich nicht nur zur  Herstellung der freien Säuren aus den entsprechenden Alkyl  estern der Formel VII, aber ebenfalls zur Umwandlung an  derer bekannter Prostaglandin-alkylester sowie deren Ana  logen, wie z. B. Alkylester der Formel VIII, der     erfindungs-          gemäss    hergestellt werden kann, sowie auch     Prostaglandin-          ester,    wie PGE2, PGE3, PGA2, PGA3 und dergleichen.  Siehe Bergstrom et al. sowie auch die darin erwähnten Refe  renzen für andere bekannte Protaglandin-alkylester, die nach  diesem enzymatischen Verfahren hydrolysiert werden können.  



  Obwohl, wie schon weiter oben erwähnt wurde, diejenigen  Ester der Formel VIII nicht leicht hydrolysiert oder verseift  werden können, um freie Säuren der Formel VII zu bilden,  können gewisse Ester dieser Formeln nach einem anderen  Verfahren in die entsprechenden freien Säuren überführt    werden. Diese Ester werden durch Halogenäthylester darge  stellt, in welchen R1 z. B. eine Äthylgruppe bedeutet, die in  ss-Stellung mit 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder, 1,2 oder 3  Jod-Atomen substituiert ist. Solche Ester z. B., in welchen  R1-CH2CCl3 bedeutet, können in die freien Säuren umge  wandelt werden, indem man sie mit metallischem Zink und  einer Alkansäure mit 2 bis 6 C-Atomen umsetzt, vorzugs  weise Essigsäure; insbesondere verwendet man Zinkstaub.

    Durch Mischen des Halogenäthylesters mit dem Zinkstaub  bei einer Temperatur von etwa<B>25'</B> C während mehrerer  Stunden, kann gewöhnlich die vollständige Ersetzung der  Halogenäthylgruppe der Formel VII durch Wasserstoff ver  ursacht werden. Diese freie Säure wird dann aus dem Reak  tionsgemisch nach bekannten Verfahren isoliert.  



  Diese Halogenäthylester der Formeln VII (Schema A)  können aus den entsprechenden bis-Sulfonsäureestern der  Formel XXVII hergestellt werden, in welchen R7 eine     Äthyl-          gruppe    bedeutet, die in ss-Stellung mit 3 Chlor-, 2 oder 3  Brom- oder 1, 2 oder 3 Jod-Atomen substituiert ist, vorzugs  weise mit 3 Chloratomen. Diese Umwandlungen werden aus  geführt, wie für die anderen Umwandlungen der Verbindun  gen der Formel XXVII in VII beschrieben wurde.  



  Die bis-Sulfonsäureester der Formel XXVII, in welchen  R, eine Äthylgruppe darstellt, die in ss-Stellung mit 3 Chlor-,  2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jod-Atomen substituiert ist,  können aus den entsprechenden Glykolen der Formel XXVI  hergestellt werden, wie bereits für die Umsetzung von Ver  bindungen der Formel XXVI in Verbindungen der Formel  XXVII beschrieben wurde.  



  Die Glykole der Formel XXVI, in welchen R7 eine     Äthyl-          gruppe    darstellt, die in ss-Stellung mit 3 Chlor, 2 oder 3     Brom-          oder    1, 2 oder 3 Jod-Atomen substituiert ist, kann man her  stellen, indem man entsprechende Olefine der Formel XXIV  oder Epoxyde der Formel XXV hydroxyliert. Diese Reaktion  wurde bereits weiter oben für die Umwandlungen von Ver  bindungen XXIV in XXVI sowie XXV in XXVI beschrieben.

    Es ist auch möglich, die erwähnten Halogenäthyläther herzu  stellen, indem man freie Glykolsäuren der Formel XXVI  (R7 ist Wasserstoff) mit einem entsprechenden     Halogen-          äthanol    verestert, nämlich mit ss,ss,ss-Trichloräthanol, für den  Fall, dass die Halogenäthylgruppe-CH2CCl3 bedeuten soll.  Diese Veresterung kann ausgeführt werden, indem man die  freie Glykolsäure der Formel XXVI mit Halogenäthanol in  Gegenwart von Carbodiimid umsetzt, z. B.     Dicyclohexyl-          carbodiimid    und in Gegenwart einer Base, wie z. B. Pyridin.  Diese Mischung wird vorteilhaft mit einem inerten Verdün  nungsmittel versetzt, wie z. B.

   Dichlormethan, und ergibt im  allgemeinen den gewünschten Halogenäthyläther bei einer  Temperatur von etwa 25  C innerhalb einiger Stunden. Die  Glykolsäuren der Formel XXVI, die für diese Veresterungen  als Ausgangsprodukt nötig sind, können durch     Hydroxylie-          rung    olefinischer freier Säuren der Formel XXIV hergestellt  werden, nach dem Verfahren, das bereits für andere Umwand  lungen von Verbindungen der Formel XXIV in XXVI be  schrieben wurde.  



  Die Olefine der Formel XXIV, in welchen R7 eine     Äthyl-          gruppe    ist, die in ss-Stellung mit 3 Chlor-, 2 oder 3     Brom-          oder    1, 2 oder 3 Jod-Atomen substituiert ist, werden z. B.  hergestellt, indem man das entsprechende Halogenäthanol,  wie z. B. CCl3CH2OH, wie weiter oben verestert. Diese Ver  eiterung ist für Glykolsäuren der Formel XXVI beschrieben       (R.,    = Wasserstoff).  



  Die nötigen olefinischen freien Säuren der Formel XXIV       (R,    = Wasserstoff) werden z. B. durch     Verseifung    oder Hy  drolyse der entsprechenden Ester hergestellt. Es ist jedoch  schwierig, diese Reaktion ohne teilweise     Isomerisierung    der       isomeren        a-Verbindung    in die     isomere        ss-Verbindung    oder  der     ss-Verbindung    in die     a-Verbindung    auszuführen.

   Daher      wird vorgezogen, die sich am Ring befindliche     Carbonyl-          gruppe    der Olefinester der Formel XXIV mit     Natriumborhy-          drid    zur Hydroxygruppe zu reduzieren und anschliessend den  Ester zu verseifen. Diese Reaktion tritt sehr leicht ein und  es kann dabei keine Isomerisation festgestellt werden. Dann  oxydiert man das erhaltene Hydroxy-Olefin mit einer freien  Carboxylgruppe zurück zum Keto-Olefin der Formel XXIV       (R,    ist jetzt Wasserstoff). Für diese Oxydation ist es not  wenig, ein     Reagenz    zu verwenden, welches keinen     Einfluss     auf die -CR4=CR2R3-Gruppe der Verbindungen der Formel  XXIV hat.

   Man verwendet insbesondere das Jones-Reagenz  für diese Oxydation (siehe J. Chem. Soc. (London) 39       [19.16]).    Diese drei Umwandlungen, nämlich die Reduktion  mit Natrium-borhydrid, die Verseifung sowie auch die Oxy  dation können nach bekannten Verfahren ausgeführt werden.  



  Obwohl der zweite Weg zur Herstellung freier Säuren der  Formel VII mit Exo-Verbindungen in Schema A gezeigt  wurde, kann man den gleichen Weg ebensogut für die     Endo-          Verbindungen    anwenden.  



  In einem dritten Verfahren zur Herstellung der freien  Säuren der Formel VII können Ketale der Formel  
EMI0012.0010     
    als Ausgangsverbindungen verwendet werden. In dieser For  mel haben R2, R3, R4 und CnH2n die weiter oben angege  bene Bedeutung. R3 ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Koh  lenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,  Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder mit 1  bis 3 Chloratomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen  substituiertes Phenyl, beide R12-Gruppen können einzeln  Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder  zusammen 1,2-Alkylen oder 1,3-Alkylen mit 2 bis 6 Kohlen  stoffatomen.

   Die - bedeutet, dass sich die     -CnH2n-COOR8-          Gruppe    in bezug auf den Ring in a- oder ss-Stellung befindet  und dass in bezug auf die -CR4=CR2R3-Gruppe eine     Exo-          oder    Endo-Konfiguration vorliegt. Diese Ketale, in denen  beide R12-Substituenten Alkyl bedeuten, können hergestellt  werden, indem man ein Keto-Olefin der Formel XXIV       (R,    wird     R8,    wie weiter oben definiert, das sich in bezug auf  die -CR4=CR2R3-Gruppe entweder in Exo- oder     Endo-          Konfiguration    befindet, mit einem Orthoameisensäureester  der Formel HC(OR12)3 umsetzt, in welcher R12 weiter oben  definiert ist.

   Für den Fall, dass die beiden Reste     R12    mitein  ander verbunden sind und 1,2-Alkylen oder 1,3-Alkylen dar  stellen, setzt man das gleiche Keto-Olefin der Formel XXIV,  das einen R7-Rest besitzt, in Gegenwart einer starken Säure,  insbesondere einer Sulfonsäure, nämlich     para-Toluolsulfon-          säure,    mit einem 1,2-Glykol oder 1,3-Glykol um; die Glykole  besitzen 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für ein     1,2-Alky-          len    mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind  -CH2CH2-, -CH2-CH(CH3)-,  -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-,  -C(CH3)2-C(CH3)2- und -CH2-CH(CH2CH3).

   Bei  spiele für ein 1,3-Alkylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind  die folgenden Gruppen:  -CH2CH2CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-,  -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2- und  -CH2-C(CH3)2-CH2-. Beispiele für 1,2-Glykole und     1,3-          Glykole    entsprechen den weiter oben angeführten Beispielen    der 1,2-Alkylen und 1,3-Alkylen mit einer OH-Gruppe an  jeder freien Valens. Diese beiden Verfahren sind dem Fach  mann im allgemeinen bekannt.  



  Nach dem Schema A führt man das Ketal der Formel  XXX über das Ketal-Epoxyd der Formel XXV,     Ketal-Gly-          kol    der Formel XXVI, Ketal-bis-sulfonsäureester der Formel  XXVII in das Ketal der Formel VII über. Diese Verbindung  hat die folgende Formel:  
EMI0012.0028     
    In dieser Formel haben R2, R3, R4, R,, R12, CnH2n und   die weiter oben angegebene Bedeutung.

   Die Umwandlungen  können entsprechend den Umwandlungen von XXIV in XXV,  XXIV in XXVI, XXV in XXVI, XXVI in XXVII und XXVII  in VII ausgeführt werden, mit dem Unterschied, dass man  eventuell im Ketal-Glykol XXVI vorhandene freie Säuregrup  pen vor der Umwandlung in den Ketal-bis-sulfonsäureester  XXVII verestert, und dass verschiedene Ketale, die den Ver  bindungen der Formeln XXIV, XXV, XXVI und XXVII  entsprechen, in Exo- oder Endo-Konfiguration vorliegen,  und nicht nur in Exo-Konfiguration, wie in Schema A ange  geben ist.  



  Das Ketal der Formel XXXI kann nach bekannten Ver  fahren zur freien Säure verseift werden     (R,    = Wasserstoff),  und dann hydrolysiert man mit einer Säure, z. B. Oxalsäure,  wobei das Endprodukt der Formel VII entsteht, in welchem  R, Wasserstoff bedeutet.  



  Diese Umsetzungen mit Ketalen eignen sich insbesondere  zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII, in wel  chen     R,    Wasserstoff bedeutet und in welchen die    -CnH2n COOR8-Gruppe    entweder in a- oder ss-Konfiguration gebunden ist. Falls R3  und R., Wasserstoff sind, CnH2n Hexamethylen bedeutet  und -(CH2)6-COOR8 in &alpha;-Konfiguration vorliegt, erhält  man PGE1 (R und S). Für den Fall, dass R3 und R4 Wasser  stoff sind, CnH2n Hexamethylen bedeutet und    -(CH2)6-COOR8    in ss-Konfiguration vorliegt, erhält man 8-Iso-PGE1 (R  und S).  



  Die im belgischen Patent Nr. 702     .177    beschriebenen Ver  fahren zur Herstellung von Olefinen der Formel XXIV  (Schema A) ergeben im allgemeinen eine Mischung, die in  bezug auf die -CnH2-COOR7-Gruppe a- und ss-Isomere  enthält. Wie schon weiter oben beschrieben ist, führen diese  beiden isomeren Verbindungen zu Verbindungen der Formel  VII PGE1-Verbindungen (a) und     8-Iso-PGE1-Verbindun-          gen        (ss).    Für den Fall, dass man eine bestimmte     isomere    Ver  bindung erhalten will, kann man zwei Methoden anwenden,  um eines der     Isomeren    der Formel     VII    herzustellen.  



  Eine dieser Methoden umfasst die     Isomerisierung    des  Endproduktes der Formel     VII,    in welchen R, die weiter oben  angegebene Bedeutung hat, oder Wasserstoff ist. Man kann  entweder das     a-Isomer    der Formel     VII    oder das     ss-Isomer     der Formel     VII    in einem     inerten,    flüssigen Verdünnungsmit  tel bei 0 bis 80  C in Gegenwart einer Base stehenlassen, die  sich durch ihre Wasserlöslichkeit sowie einen     pH,    der niedri  ger als etwa 10 ist, auszeichnet, bis eine wesentliche Menge      des einen Isomers in das andere übergegangen ist, z. B. a in ss  oder ss in a.

   Bevorzugte Basen für dieses Verfahren sind die  Alkalisalze von Carbonsäuren, insbesondere Alkansäuren  mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Natriumacetat. Beispiele  für nützliche inerte, flüssige Verdünnungsmittel sind Alkanole  mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Äthanol. Die Reaktion  wird bei etwa 25  C ausgeführt und dauert 1 bis etwa 20  Tage. Scheinbar stellt sich ein Gleichgewicht ein. Für den  Fall von PGE1 und 8-Iso-PGE1 besteht das Gleichgewicht  aus 9 Teilen PGE1 und 1 Teil 8-Iso-PGE1. Die Mischungen  der zwei Isomeren, a und ss, können aus der Reaktionsmi  schung nach bekannten Methoden abgetrennt werden, und  anschliessend trennt man die zwei isomeren Verbindungen  voneinander nach bekannten Verfahren, wie z. B. Chromato  graphie, Umkristallisation oder Chromatographie und Um  . kristallisation.

   Das weniger bevorzugte Isomer unterwirft  man dann der gleichen Isomerisierung, um das bevorzugtere  Isomer zu bilden. Nach diesem Verfahren, d. h. durch wieder  holte Isomerisationen und Trennungen, wird die weniger be  vorzugte isomere Verbindung der Formel VII praktisch voll  ständig in die bevorzugte isomere Verbindung übergeführt.  



  Die zweite Methode, um bevorzugte isomere Verbindun  gen der Formel VII zu bilden, umfasst die Olefine der Formel  XXIV (Schema A). Man führt entweder das &alpha;-Isomer oder  das ss-Isomer des Olefins der Formel XXIV in eine Mischung  über, die aus beiden isomeren Verbindungen besteht, indem  man die a- oder ss-Verbindung in einem inerten, flüssigen  Verdünnungsmittel in Gegenwart einer Base bei 0 bis 100  C  so lange stehenlässt, bis eine wesentliche Menge des     Aus-          gangs-Isomers    zu der anderen isomeren Verbindung     isomeri-          siert    wurde.

   Bevorzugte Basen für diese Isomerisation sind  Alkaliamide, Alkalialkoxyde, Alkalihydride sowie     Triarylme-          thylalkalimetalle.    Insbesondere bevorzugt sind     Alkalimetall-          tert.-alkoxyde    mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B.     Ka-          lium-tert.-butoxyd.    Die Reaktion verläuft bei etwa 25'C  sehr schnell (1 Minute bis einige Stunden). Es stellt sich  scheinbar eine Gleichgewichtsmischung, die aus den beiden  isomeren Verbindungen besteht, ein. Im Fall des Olefins der  Formel XXIV, in welchem R2 Pentyl, R3 und R4 Wasser  stoff, R7 Methyl und CnH2n Hexamethylen bedeuten, ent  hält die Gleichgewichtsmischung etwa 1/3 der &alpha;-Verbindung  und 2/3 der ss-Verbindung.

   Die Mischungen der isomeren  Olefine der Formel XXIV in der Gleichgewichtsmischung,  einschliesslich     R7    gleich Wasserstoff, die auf diese Weise er  halten wurden, können nach bekannten     Verfahren    isoliert  werden. Dann trennt man gewöhnlich die beiden isomeren  Verbindungen voneinander nach üblichen Methoden, wie  z. B. Chromatographie. Die weniger bevorzugte isomere Ver  bindung der Formel XXIV wird dann der gleichen     Isomeri-          sation    unterworfen, um die bevorzugtere isomere Verbindung  zu erhalten. Durch diese wiederholten Isomerisationen und  Trennungen wird im wesentlichen die gesamte Menge der  weniger bevorzugten isomeren Verbindungen der Formel  XXIV in die bevorzugtere isomere Olefinverbindung über  geführt.  



  Die Endprodukte der Formeln VIII und VIII A, die nach  dem neuen erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden  können, umfassen die Verbindungen der Formeln XI, XIV,  XVII, XX und XXIII. Die Verbindungen liegen in der freien  Säureform vor und können in pharmakologisch annehmbare  Salze übergeführt werden. Die Salzbildung findet im allge  meinen durch Neutralisation mit einer geeigneten Menge der  entsprechenden anorganischen oder organischen Base statt;  Beispiele dafür sind bereits weiter oben angeführt. Diese  Umwandlungen können nach den verschiedensten Verfahren  vorgenommen werden. Diese Verfahren sind von der Her  stellung von anorganischen Salzen, wie Metall und Ammo  niumsalzen, Aminsäureadditionssalzen und quaternären Am-    moniumsalzen her bekannt.

   Die Auswahl des Verfahrens  hängt von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden       Salzes    ab. Für den Fall der Herstellung anorganischer Salze  ist es im allgemeinen nützlich, die Verbindungen der For  meln VII und VIII in Wasser zu lösen, welches eine     stöchio-          metrische    Menge an Hydroxyd, Carbonat oder Bicarbonat  enthält, welche dem gewünschten anorganischen Salz ent  spricht. Zum Beispiel erhält man bei der Verwendung von  Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat  eine Lösung des Natriumsalzes des Prostansäurederivats.  Falls die feste Form des anorganischen Salzes gewünscht  wird, kann man entweder Wasser verdampfen oder das Salz  durch Zugabe von wasserlöslichen Lösungsmitteln mässiger  Polarität, wie z.

   B. ein niederes Alkanol oder niederes     Alka-          non,    ausfällen.  



  Zur Herstellung von Aminsalzen der Säuren der Formeln  VII und VIII löst man die Verbindung gewöhnlich in einem  geeigneten Lösungsmittel, welches entweder mässige oder  niedrige Polarität besitzt. Beispiele für die zuerst erwähnten  Lösungsmittel sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat. Bei  spiele für Lösungsmittel mit niedriger Polarität sind     Diäthyl-          äther    und Benzol. Man verwendet mindestens eine     stöchio-          metrische    Menge des Amins, welches das gewünschte Kation  aufweist und gibt es zu dieser Lösung.

   Falls das entstandene  Salz nicht ausfällt, wird es gewöhnlich in fester Form erhal  ten, indem man zu der Reaktionsmischung ein mischbares  Verdünnungsmittel niedriger Polarität hinzugibt, es ist aber  auch möglich, das Salz durch Verdampfen zu gewinnen. Falls  das Amin verhältnismässig     flüchtig    ist, kann ein eventuell  vorhandener     Überschuss    des Amins durch Verdampfung ent  fernt werden. Man bevorzugt jedoch, stöchiometrische Men  gen von weniger     flüchtigen    Aminen anzuwenden.  



  Falls das Kation im Salz quaternäres Ammonium be  deutet, werden die Salze hergestellt, indem man z. B. die  Säuren der Formel VIII mit einer stöchiometrischen Menge  des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyds in  wässriger Lösung mischt, gefolgt vom Verdampfen des Was  sers.  



  Die Verbindungen der Formeln XXIV, XXV, XXVI und  XXVII (Schema A) und die entsprechenden Ketale sowie  isomeren Endo-Verbindungen, ebenfalls auch die Produkte  der Formeln VII und VIII, einschliesslich von PGE1, PGF1&alpha;,  PGF1ss, PGA1 und der entsprechenden isomeren Verbin  dungen sowie auch die neuen Verbindungen der Formeln X  bis XXIII weisen mindestens ein asymmetrisches Zentrum  auf. Jede Verbindung, die von diesen Formeln umfasst wird,  liegt in zwei optisch aktiven Formen vor, d. h. d und 1. Von  jeder der hier beschriebenen Verbindungen wird angenom  men, dass sie die razemische dl-Form sowie auch die     enantio-          meren,    optischen aktiven d- und 1-Formen umfassen.  



  Die optisch aktiven Endprodukte der d- und 1-Form der  Formeln VII und VIII, einschliesslich PGE1, PGF1&alpha;, PGF1ss,  PGA1 sowie auch die neuen Verbindungen der Formeln X  bis XXIII können hergestellt werden, indem man Verbindun  gen der Formeln XXIV, XXV, XXVI, XXVII oder VII trennt.  Für den Fall, dass die Verbindungen der Formeln     VII    oder       VIII    als freie Säure vorliegen, trennt man die entsprechende       dl-Form    in die d- und     1-Formen,    indem man die freie Säure  nach bekannten Methoden mit einer optisch aktiven Base um  setzt. Solche Basen sind z. B.     Brucin    oder Strychnin.

   Man er  hält dann eine Mischung der zwei     Diastereoisomeren,    die  nach bekannten Verfahren getrennt werden können, wie z. B.  fraktionierte Kristallisation, und man erhält dann die getrenn  ten     diastereoisomeren    Salze. Aus den optisch aktiven Salzen  kann man die optisch aktiven Säuren der Formeln     VII    oder       VIII    erhalten, indem man das Salz mit einer Säure nach be  kannten Verfahren behandelt.

   Es ist aber auch möglich, die  freie Säureform des     Olefins    der Formel     XXIV    oder des Gly-      kols der Formel XXVI in getrennte d- und 1-Formen abzu  scheiden, sie weiter zu verestern und anschliessend in die ent  sprechende optische     aktive    Form von Verbindungen der For  meln VII oder VIII nach dem weiter oben beschriebenen Ver  fahren umzuwandeln.  



  Eine weitere Methode beruht auf der Umsetzung eines  Olefin-Ausgangsproduktes der Formel XXIV oder eines  Glykol-Ausgangsproduktes der Formel XXVI, die in der  Exo- oder Endo-Form vorliegen, mit einem optisch aktiven  1,2-Glykol zu einem Ketal. Ein solches Glykol kann z. B.  (D-(-)-2,3-butandiol sein. Das Glykol reagiert mit Ver  bindungen der Formeln XXIV oder XXVI in Gegenwart  einer starken Säure, z. B. para-Toluolsulfonsäure. Das erhal  tene Ketal besteht aus einer Mischung der diastereoisomeren  Verbindungen, die in die d- und 1-Diastereoisomeren ge  trennt werden können. Jede der Verbindungen     wird    dann ge  wöhnlich mit einer Säure hydrolysiert, z. B. Oxalsäure und  man erhält die ursprüngliche Ketoverbindung der Formel  XXIV oder XXVI in optisch aktiver Form.

   Man kann auch  die Ketal-Diastereoisomer-Mischung eines jeden getrennten  Diastereoisomers nach der weiter oben angegebenen Me  thode in das Ketal der Formel VII umwandeln, wobei die  Diastereoisomeren voneinander getrennt sind, falls eine     Ke-          tal-Diastereoisomer-Mischung    verwendet wurde;     anschlies-          send    wird gewöhnlich das optisch aktive Ketal der Formel  VII mit einer Säure, wie z. B. Oxalsäure, zu der optisch akti  ven Verbindung der Formel VII hydrolysiert. Diese Reaktio  nen umfassen optisch aktive Glykole und Ketale für die Auf  lösung und sind allgemein bekannt. Siehe Chem. Ind. 1664  (1961) und J. Am. Chem. Soc. 84, 2938 (1962).  



  In den folgenden Präparaten und Beispielen werden Her  stellungsverfahren für die Ausgangsverbindungen sowie be  vorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben. Die  Temperaturangaben beziehen sich auf   C.    Präparat 1  6-Exo-(1',2'-erythro- und -threo-dihydroxy       heptanyl)-2a-(6''-carboxyhexyl)-bicyclo-          [3,1,0]-hexan-3-on    (XXVI, R7 = H).  



  Zu 100 mg     6-Exo-(1'-cis-heptenyl)-2a-(6''-carboxy-          hexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on    (XXVI), welche unter  Stickstoff auf 0  C abgekühlt sind, gibt man eine Lösung, die  auf 8 ml trockener Ameisensäure (destilliert von Borsäure  anhydrid) besteht und 10     Eil        90%iges    Wasserstoffsuperoxyd  und 65 mg trockenes Natriumbicarbonat enthält. Vor der Zu  gabe wurde die Lösung ebenfalls mit Stickstoff gespült. Nach  30 Minuten entfernt man das Eisbad und rührt die Mischung       11l2    Stunden lang bei Zimmertemperatur. Man entfernt die  Ameisensäure im Vakuum bei 25 C. Anschliessend wird  Benzol hinzugefügt, um den Rest der Ameisensäure zusam  men mit dem Benzol im Vakuum vollständig zu entfernen.

    Man gibt den Rückstand zu 10 ml Methanol und 2,5 ml ge  sättigter Natriumbicarbonatlösung. Man lässt über Nacht bei  5  C stehen und säuert dann auf einen PH-Wert von 4 an.  Das Methanol wird im Vakuum entfernt und der     pH-Wert     der Lösung auf 3 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.  Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet, verdampft und  an 15 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert.  Man eluiert mit 25, 35, 50, 75 sowie 100%     Äthylacetat-           Skellysolve    B  und 1 sowie 10% Methanol-Äthylacetat. Das  zuerst eluierte Material, 7 mg, besitzt die gleiche     TLC-Be-          weglichkeit    wie das Ausgangsmaterial. Dann erhält man  10 mg einer Mischung, die aus zwei Stoffen besteht.

   Einer  dieser eluierten Stoffe weist UV-Absorption auf.     Anschlies-          send    erhält man 35 mg eines teilweise kristallinen Materials,  das IR- und NMR-Spektren aufweist, die mit der Struktur  XXVI übereinstimmen, R7 = Wasserstoff. Das Massenspek  trum dieses Materials zeigt das Molekularion (354) und auch    253 (Spaltung zwischen den Glykolhydroxylgruppen) als  ausgeprägtes Ionenpeak. Anschliessend erhält man mit     Äthyl-          acetat    50 mg eines nichtkristallinen Materials, dessen     NMR-          und    IR-Spektren denjenigen des weiter oben erwähnten  Glykols sehr ähnlich sind sowie mit einem fast gleichen Mas  senspektrum.

   In diesen beiden Glykolen erkennt man den  6-Endo-cyclopropylwasserstoff im NMR-Spektrum bei 0,4  bis 0,86, Multiplett, J = 3,5 und 6 cps; keine olefinischen Pro  tonen sind vorhanden.  



  Präparat 2  6-Exo-(erythro- und     threo-1',2'-dihydroxyheptyl)-          2a-(6''-carbomethoxyhexyl)-[3,1,0]-hexan-3-on     (XXVI, R7 = CH3).  



  Zu 1,90 g     6-Exo-(1'-cis-heptenyl)-2a-(6''-carbometh-          oxyhexyl)-[3,1,0]-hexan-3-on    (XXIV, R7 = CH3) gibt  man bei 0  C eine Mischung, die auf 50 ml 98 %iger Ameisen  säure, 650 mg Natriumbicarbonat und 0,18 ml 90%igem Was  serstoffsuperoxyd besteht. Diese Mischung war ebenfalls auf  0  C abgekühlt und mit Stickstoff gespült. Man rührt die Lö  sung     1l2    Stunde lang bei 0  C und lässt dann während 2 Stun  den auf Zimmertemperatur erwärmen. Die Ameisensäure  wird im Vakuum entfernt und man fügt Benzol zu der Reak  tionsmischung. Das Benzol wird ebenfalls im Vakuum ent  fernt und man extrahiert den Rückstand mit Äthylacetat.  Der Rückstand wird mit Wasser, Bicarbonatlösung und ge  sättigter Salzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat ge  trocknet.

   Nach dem Eindampfen erhält man einen Rückstand,  der aus Formiaten des Glykols besteht. Diese werden mit  50 ml Methanol und 10 ml gesättigter     Natriumbicarbonat-          lösung    2 Stunden lang bei 25  C hydrolysiert. Man gibt 40 ml  Wasser hinzu, entfernt das Methanol im Vakuum, säuert die  wässrige Suspension auf einen pH von 3 an und extrahiert  mit Äthylacetat. Dann wäscht man mit Wasser, sättigt mit  Salz, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rück  stand wird an 150 g Silikagel chromatographiert und mit  750 ml von je 25, 35, 50, 75% Äthylacetat- Skellysolve B   eluiert. Man sammelt 150 ml Fraktionen. Die Fraktionen  12-15, 789 mg, bestehen aus der Mischung der zwei isomeren  Glykole der Struktur XXVI, R7 = CH3.

   Dieses Material zeigt  einen einzigen Fleck, Rf = 0,62, auf einer mit einem A IX  System entwickelten Silikagelplatte. Auf einer mit Borsäure  behandelten Platte treten zwei Flecke auf, die fast die gleiche  Intensität bei Rf = 0,62 und 0,52 aufweisen. Der obere Fleck  entspricht dem weniger polaren Threo-glykol, (siehe weiter  oben). Das NMR-Spektrum zeigt ein 3-Protonen-Singlett bei  3,67 ö (OCHS); etwa 4 Protonen, Multiplett, zwischen 2,7  und 3,8 d für Carbinol- und Hydroxylprotonen; 5 Protonen  als Multiplett l,9-2,7 b für Protonen, die Carbonylgruppen  benachbart sind und ein Cyclopropylproton bei 0,6 a. Die  Fraktionen 16-2l, 685 mg, ergeben ebenfalls einen Fleck auf  Silikagelplatten, zeigen aber zwei Flecke Rf = 0,46 und 0,36  auf mit Borsäure behandelten Platten und bestehen aus dem  mehr polaren Erythro- und Threo-Glykol (siehe weiter un  ten).

   Die weniger polare Verbindung weist die gleiche Be  weglichkeit auf den mit Borsäure behandelten Platten wie die  mehr polare isomere Threo-Verbindung auf. Ihre IR- und  NMR-Spektren sind denjenigen der Fraktionen 12-15 sehr  ähnlich. Das Massenspektrum zeigt 350 (M-18); 332  (M-2H2O); 292 (350-58); 267 (M-101); 235 (267-32).  



  Präparat 3  6-Exo-(erythro-1',2'-dihydroxyheptyl)-2&alpha;       (6''-carbomethoxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-          hexan-3-on    (XXVI, R7 = CH3).  



  Zu einer Lösung von 0,39 g     6-Exo-(cis-1'-heptenyl)-          2a-(6"-carbomethoxyheptyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on    in  8 ml     Pyridin    gibt man 0,32 g     Osmiumtetroxyd.    Nachdem      15 Stunden lang bei<B>25'</B> C gerührt wurde, gibt man eine Lö  sung von 1,0g Natriumbisulfit in 16 ml Wasser und 10 ml  Pyridin hinzu und rührt noch 5 Stunden lang. Die dunkle  Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extra  hiert und dann wäscht man die Extrakte einigemal mit Was  ser, es wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird  an 50 g Silikagel chromatographiert und mit 50 bis 100%  Äthylacetat in  Skellysolve B  eluiert.

   Man erhält 0,150 g  des weniger polaren isomeren Erythro-Glykols und 0,180 g  der     polareren    Verbindung.  



  Das weniger polare Erythro-Glykol ist kristallin (Schmelz  punkt 70-71 C aus Äthylacetat- Skellysolve B ); v = 3460,  1730, 1715, 1250, 1215, 1190, 1175, 1095, 1065, 1055  cm' und Massenspektrumionen bei 368 (M'"), 350, 337,  319, 267, 250 und 235 Masseneinheiten.  
EMI0015.0001     
  
    Analyse:
<tb>  berechnet <SEP> für <SEP> C21H36O5: <SEP> C <SEP> 68,44 <SEP> H <SEP> 9,85
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 68,46 <SEP> H <SEP> 9,87       Die mehr polare isomere Verbindung ist ebenfalls kri  stallin; v = 3430, 3340, 1735, 1710, 1260, 1250, 1220, 1195,  1175, 1165, 1110, 1075, 1055, 1035 cm-. Das Massen  spektrum ist das gleiche wie für die weniger polare isomere  Verbindung. Der Schmelzpunkt beträgt nach dem Umkristalli  sieren aus Äther- Skellysolve B  41-42,5  C.

    
EMI0015.0002     
  
    Analyse: <SEP> gefunden: <SEP> C <SEP> 68,63 <SEP> H <SEP> 9,79       Präparat 4       6-Exo-(threo-1',2'-dihydroxyheptyl)-2a-(6''-carbo-          methoxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on     (XXVI, R7 = CH3)  Auf die gleiche Weise wie in Präparat 3 erhält man aus  500 mg der isomeren trans-Verbindung 180 mg des weniger  polaren Glykols und 110 mg des mehr polaren Glykols. Diese  Glykole werden nicht kristallin erhalten, sie entsprechen aber  der TLC-Beweglichkeit der zwei Glykole, die man mit Per  ameisensäure erhielt.  



  Hydroxylierung von XXIV, cis, R, = CH3 (Rf = 0,62 und  0,46 auf mit Borsäure behandelten Platten).         Präparat    5  6-Exo-(erythro-1',2'-dihydroxyheptyl)-2ss       (6''-carbomethoxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-          hexan-3-on    (XXVI, R7 = CH3)  Auf die weiter oben beschriebene Weise behandelt man  0,50 g     6-Exo-(1'-cis-heptenyl)-2ss-(6''-carboxyhexyl)-          bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on    (XXIV) mit 0,42 g     Osmium-          tetroxyd    in 10 ml Pyridin.

   Durch Chromatographie des rohen  Produktes erhält man 283 mg der weniger polaren     Erythro-          Isomeren-Verbindung    XXVI, R7 = Methyl, Schmelzpunkt  42  C aus Äther.  Skellysolve B , Rf = 0,40 an Silikagel, ent  wickelt mit Äthylacetat.  
EMI0015.0014     
  
    Analyse:
<tb>  berechnet <SEP> für <SEP> C21H36O5: <SEP> C <SEP> 68,44 <SEP> H <SEP> 9,85
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 68,21 <SEP> H <SEP> 9,80       Die mehr polare isomere Erythro-Verbindung enthält  148 mg kristallines Material mit einem Schmelzpunkt von  58-59  C, aus Äther, Rf = 0,19.  
EMI0015.0015     
  
    Analyse: <SEP> Gefunden: <SEP> C <SEP> 68,27 <SEP> H <SEP> 9,97.

         Diese beiden Glykole haben fast die gleichen IR- und  MMR-Spektren: v = 3400, 1735, 1745, 1240, 1200, 1170,  1060, 735 cm 1 und 3,65 a, 3 Protonen-Singlett (OCHS);  4 Protonen-Multiplett, 3,4-2,9 d (Carbinol- und     Hydroxyl-          protonen    und 6-Endo-cyclopropylwasserstoff bei 0,48 d.

      Präparat 6       6-Exo-(threo-1',2'-dihydroxyheptyl)-2ss-(6''-carbo-          methoxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on     (XXVI, R7 = CH3)  Auf die weiter oben beschriebene Weise hydroxyliert  man 0,50 g     6-Exo-(1'-trans-heptenyl)-2ss-(6''-carboxy-          hexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on    (XXIV) mit     Osmium-          tetroxyd.    Man erhält 219 mg der weniger polaren isomeren  Threo-Verbindung und 129 g der mehr polaren isomeren  Threo-Verbindung der Struktur XXVI, R7 = Methyl. Die  weniger polare Verbindung wird aus Äther- Skellysolve B   umkristallisiert und besitzt einen Schmelzpunkt von 46 bis  47  C, sowie Rf = 0,40 (Silikagelplatte mit Äthylacetat ent  wickelt).

    
EMI0015.0024     
  
    Analyse:
<tb>  berechnet <SEP> für <SEP> C21H36O5: <SEP> C <SEP> 68,44 <SEP> H <SEP> 9,85
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 68,31 <SEP> H <SEP> 9,75       Die mehr polare isomere Threo-Verbindung wird aus  Äther umkristallisiert und weist dann einen Schmelzpunkt  von<B>77-78'C</B> auf,<B>IU</B> = 0,23.  
EMI0015.0025     
  
    Analyse: <SEP> Gefunden <SEP> C <SEP> 68,58 <SEP> H <SEP> 10,11.

         Dünnschichtchromatographie der vier Glykole der Struk  tur XXVI, ss-Seitenkette, R, = Methyl auf Silikagelplatten,  die mit 10 %iger Borsäure in Methanol besprüht wurden und  die man 30 Minuten lang bei 70 C trocknete, ergibt die fol  genden Rf-Werte: Für die weniger polare     Erythro-Verbin-          dung    0,75; für die weniger polare Threo-Verbindung 0,70;  für die mehr polare Threo-Verbindung 0,60 und für die mehr  polare Erythro-Verbindung 0,46.  



  Die IR- und NMR-Spektren der Threo-Isomeren sind  denjenigen der weiter oben erwähnten Erythro-Isomeren  sehr ähnlich.    Präparat 7  dl-Prostaglandin-E1-Methylester und     dl-15-Iso-          prostaglandin-E1-Methylester     A. Man kühlt eine Lösung von 509 mg der mehr polaren  Erythro-Verbindung der Struktur XXVI, &alpha;-Seitenkette,  R7 = Methyl, in 9 ml Pyridin auf 0  C ab und setzt mit 1,3 ml  Methansulfonylchlorid um. Man lässt 1 Stunde lang bei 0  C  stehen, entfernt das Eisbad und rührt die Mischung zusätzlich  1 Stunde lang. Dann wird abermals auf 0  C abgekühlt, Eis  hinzugefügt, und man extrahiert die Produkte mit     Methylen-          chlorid.    Man wäscht mit kalter, verdünnter Salzsäure, trock  net und dampft ein.

   Der aus rohem Dimesylat bestehende  Rückstand zeigt im wesentlichen einen Fleck auf TLC, aus  geprägte Infrarot-Absorptionen bei 1740, 1350, 1175 und  910 cm- 1 sowie starke Ionenpeaks im Massenspektrum bei  332 (M-2CH,SO3H), 301 (332-31) und 300 (332-32)  Masseneinheiten. Die Verbindung verhält sich ziemlich un  stabil bei den üblichen chromatographischen Aufarbeitungen.  Sie wird in 27 ml Aceton gelöst und mit 13,5 ml Wasser ver  dünnt. Man lässt die entstandene Lösung 6 Stunden lang bei  25 C stehen. Die Mischung wird im Vakuum konzentriert,  mit Methylenchlorid extrahiert, man wäscht die     Methylen-          chloridextrakte,    trocknet und dampft ein.

   Durch Chromato  graphie an 50 g Silikagel und Eluieren mit ansteigenden Men  gen von Äthylacetat in  Skellysolve B  erhält man die fol  genden Materialien: A. 75 mg eines unbekannten, sehr wenig  polaren Produktes; B. 389 mg einer Mischung von zwei  Glykol-monomesylaten; C. 27 mg (5,3%) des R-Isomers  dl-15-Isoprostaglandin-E1-Methylester sowie D. 34 mg  (6,7 %) des kristallinen     dl-Prostaglandin-El-Methylesters     (das     S-Isomer).     



  Fraktion B. Die zwei     Monomesylate    sind folgendermassen  gekennzeichnet: Bedeutende Ionen im Massenspektrum bei  350     (M-CH,S03H),    332 (350-18), 301 (323-31), 300      (332-32), 319 (350-31), 318 (350-32). Infrarotabsorption  bei v = 3500, 1745, 1340, 1170, 920 cm- 1 und in den     NMR-          Spektren    ein Proton als breites Multiplett 5,0-4,6 ö, 3     Pro-          tonen-Singlett    bei 3,7 ö (OCHS), ein Proton als Doublett  von Doubletts, 3,418 ö, J = 7,5 und 3,5 cps,     3-Protonen-Sing-          lett    bei 3,1 ö (S-CH3)

   und     bis-6-Endo-cyclopropylwasser-          stoff    als Multiplett 0,85-0,5 ö.  



  Fraktion C. dl-15-Isoprostaglandin-E1-Methylester. Die  IR- sowie NMR-Spektren sind die gleichen wie diejenigen  des optisch aktiven 15(R)-PGE1-methylesters. Das Massen  spektrum zeigt das Molekularion 368, sowie andere     mass-          gebende    Ionen bei 350, 332 und 297 Masseneinheiten.  



  Fraktion D wird aus Äther- Skellysolve B  umkristalli  siert und besitzt einen Schmelzpunkt von 5.5-57  C. Die  NMR- sowie IR-Spektren und das TIC-Verhalten sind die  gleichen, wie bei dem natürlichen PGE1-methylester. Das  Massenspektrum zeigt Peaks bei 368, 350, 332 und 297  Masseneinheiten und Ultraviolettabsorption bei 278 m        (E    =26000), entwickelt nach Zugabe von etwas     50%iger     KOH zu einer Probe in Äthanol.  
EMI0016.0012     
  
    Analyse:
<tb>  berechnet <SEP> für <SEP> C21H36O5: <SEP> C <SEP> 68,44 <SEP> H <SEP> 9,85
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 68,08 <SEP> H <SEP> 9,92       B.

   Die weniger polare isomere Erythro-Verbindung der  Struktur XXVI, &alpha;-Seitenkette, R7 = Methyl, wird wie weiter  oben behandelt und man erhält 5 % dl-PGE1-methylester so  wie eine gleiche Menge des entsprechenden 15-Epimers.  



  C. Die mehr polare isomere Threo-Verbindung der Struk  tur XXVI, &alpha;-Seitenkette, R7 = Methyl, ergibt 5 %     dl-PGE1-          methylester    und 5,5% des 15-Epimers.  



  D. Auf die weiter oben beschriebene Weise wird die  Mischung der Mono-Mesylate, erhalten durch die erwähnte  Solvolyse, in das Bismesylat übergeführt. Anschliessend wird  einer Solvolyse unterworfen und man erhält mit 5 %iger Aus  beute dl-PGE1-methylester und eine gleiche Menge des     15-          Epimers.       Präparat 8  dl-Prostaglandin E  Zu einer getrockneten Probe von 329 mg der Glykolsäure  XXVI, &alpha;-Seitenkette, R7 = Wasserstoff, die aus den mehr po  laren Erythro- und Threo-Isomeren besteht, gibt man 20 ml  Methylenchlorid, 3,3 ml Trichloräthanol, 1,8 ml Pyridin und  schliesslich 0,33g Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 2  Stunden lang bei 25  C und gibt dann die gesamte Reaktions  mischung auf eine Kolonne, die 100 g Silikagel enthält.

   Man  eluiert mit 2 125-75 %igem Äthylacetat- Skellysolve     B -          Gradient    und erhält 300 mg des gewünschten     ss,ss,ss-Trichlor-          äthylesters    von     6-Exo-(1',2'-dihydroxyheptyl)-2&alpha;-(6''-          carboxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on    (XXVI,     &alpha;-Seiten-          kette).     



  Das Produkt ist mit etwas kristallinem     Dicyclohexylharn-          stoff    verunreinigt. Das Produkt weist ein 2-Protonen-Singlett  bei 4,76 ö auf für Protonen der Trichloräthylgruppe auf. Es  ist dem entsprechenden Methylester XXVI, &alpha;-Seitenkette,  R7 = Methyl, ähnlich.  



  300 mg des weiter oben erhaltenen     Glykol-Trichloräthyl-          esters    wird in 7,5 ml Pyridin mit 0,8 ml     Methansulfonylchlo-          rid    bei 0  C in einer Stickstoffatmosphäre umgesetzt. Nach  5 Minuten bei 0  C lässt man auf Zimmertemperatur erwär  men, und rührt zusammen etwa 2 Stunden. Es wird abermals  in Eis gekühlt und man gibt 5 ml Wasser hinzu. Man rührt  5 Minuten bei 0  C, gibt Äthylacetat zur Reaktionsmischung  und wäscht zweimal mit Wasser, zweimal mit 1 normaler  Salzsäure, dann mit Bicarbonatlösung, gesättigter Salzlösung,  trocknet über Natriumsulfat und dampft ein.

   Man erhält  348 mg eines Rückstandes, der nach Dünnschichtenchromato-    graphie-Analyse aus einem Material besteht, das weniger  polar ist als das Ausgangsglykol. Zu diesem Stoff gibt man  8 ml Aceton und 2 ml Wasser und lässt die erhaltene Lösung  68 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre bei 5  C  stehen. Schliesslich gibt man Wasser     hinzu,    entfernt das Ace  ton im Vakuum und extrahiert die Produkte mit Äthylacetat.  Der Extrakt wird mit Bicarbonatlösung und gesättigter Salz  lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge  dampft. Das erhaltene rohe Produkt wiegt 315 mg. Chro  matographie an 50 g Silikagel und Gradient-Eluierung mit  1 Liter 25-100%igem Äthylacetat- Skellysolve B , gefolgt  von 5 % Methanol-Äthylacetat ergibt vier Peaks.  



  Nr. 9-15 enthalten 88 mg und Nr. 17-26<B>117</B> mg, welche  aus den Mono-mesylaten bestehen.  



  Die IR-Spektren dieser Produkte sind ziemlich ähnlich,  OH (3500 cm-'); C=O (1745 cm-'); 1340, 1170, 920, 800,  720 cm-'.  



  Nr.     32-40,    15 mg, bewegen sich auf den     Dünnschichten-          chromatographieplatten    schneller als der Methylester von  15-Iso-PGE1, und zweifellos besteht dieses Material aus dem  entsprechenden Trichloräthylester.  



  Nr.     43A7,    12 mg, bewegen sich etwas schneller auf den  Dünnschichtchromatographieplatten als der Methylester von  PGE1, und im NMR-Spektrum werden zwei olefinische Pro  tonen mit einem Centrum bei 5,65 ö festgestellt, zwei Pro  tonen der Trichloräthylestergruppe besitzen ein Singlett bei  4,76 ö; sonst besteht das Produkt aus dem Trichloräthylester  von PGE1.  



  Auf die gleiche, weiter oben angegebene Weise, werden  200 mg des weniger polaren Erythro-Threo-Glykolpaars der  Struktur XXVI, mit einer &alpha;-Seitenkette und der Bedeutung  von R7 = Wasserstoff, in die Trichloräthylester und     Bismesy-          late    übergeführt. Anschliessend wird das erhaltene Produkt  einer Solvolyse unterworfen und man erhält 3,5 mg des     Tri-          chloräthylesters    von dl-PGE1. Die Verbindung ist mit der  weiter oben erwähnten Verbindung identisch.  



  Fraktionen     43-47,    12 mg, werden in 1 ml     90%iger    Essig  säure gelöst und mit etwa 100 mg Zinkstaub bei 25  C  2 Stunden lang gerührt. Durch Dünnschichtchromatographie  wird nachgewiesen, dass kein Ester zurückbleibt. Man gibt  Äthylacetat zu der Reaktionsmischung und dekantiert die  Lösung in einen Scheidetrichter. Es wird einigemale mit Was  ser gewaschen, dann mit gesättigter Salzlösung und über Na  triumsulfat getrocknet und zingedampft.

   Man     chromatogra-          phiert    den Rückstand an 3 g Silikagel und eluiert mit 50 ml  von je 50, 75, 100% Äthylacetat- Skellysolve B  und 5%     Me-          thanol-Äthylacetat.    Die Fraktionen 7-9, 6,5 mg, sind zum  grössten Teil kristallin und bewegen sich auf Platten bei der  Dünnschichtchromatographie wie PGE1. Nach zwei Umkri  stallisationen aus Äthylacetat- Skellysolve B  erhält man  3,4 mg eines Produktes, das einen Schmelzpunkt von 113,5  bis 115  C     aufweist.    Der Mischschmelzpunkt mit natürlichem  PGE1 (Schmelzpunkt 114-115 C) beträgt 109-114 C.  



  Die optische Rotation-Dispersionskurve zeigt keine optische  Aktivität zwischen 475 und 230 m  (Empfindlichkeit  0,001 ), und das Massenspektrum ist mit demjenigen des  natürlichen PGE1 identisch. Die biologische Aktivität ist um  50% grösser als diejenige von PGE1 in zwei Systemen.  



  Die isolierten Mono-mesylat-Fraktionen des vorherge  henden Versuches, nämlich 205 mg, werden abermals einer  Mesylierung sowie einer Solvolyse unterworfen, wie weiter  oben angegeben ist. Man erhält etwa 6 mg     dl-PGEl-Trichlor-          äthylester-Fraktionen,    die mit Zink und Essigsäure     hydroly-          siert    werden.

   Auf diese Weise kann man weitere 2 mg dl  PGEl gewinnen, mit einem Schmelzpunkt von     113-115'C,     und die Gesamtausbeute an reinem     dl-PGEl    beträgt auf  diese Weise 5,4 mg oder     1,6%    Gesamtausbeute in bezug auf  die     Glykolsäure.         Präparat 9  dl-8-Isoprostaglandin-E1-Methylester  Eine Lösung, die aus 0,50 g des mehr polaren     Erythro-          Glykols    der Struktur XXVI, &alpha;-Seitenkette, R7 = Methyl,  Schmelzpunkt 58-59 C, in 10 ml Pyridin besteht, wird auf  0  C abgekühlt und mit 1,25 ml Methansulfonylchlorid um  gesetzt. Man rührt diese Lösung bei 0  C 1 Stunde lang und  lässt dann während einer zusätzlichen Stunde auf Zimmer  temperatur erwärmen.

   Die Mischung wird gekühlt, man gibt  Eis hinzu und extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid.  Die Extrakte werden mit kalter, 5 %iger Salzsäure gewaschen,  getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,71 g eines braunen  Öls.  



  Auf die gleiche Weise werden die drei anderen Racemate  der Struktur XXVI, ss-Seitenkette, R = Methyl, in die     Bis-          mesylate    übergeführt. Die Beweglichkeit dieser Produkte auf  Silikagelplatten, entwickelt mit 50 % Äthylacetat-Cyclohexan,  ist die folgende: Rf = 0,47 für die weniger polaren     Erythro-          und    Threo-bismesylate und Rf = 0,57 für die weniger polaren  Erythro- und Threo-bismesylate.

   Alle vier Verbindungen er  geben ähnliche IR- sowie NMR-Spektren; v = 1745, 1360,  1180, 970, 915, 740 cm-'; 1-Protonen-Multiplett bei etwa  4,8 und 4,3 d (Proton auf Kohlenstoff, welcher eine     Mesyl-          oxygruppe    trägt), 3-Protonen Singletts bei 3,65 und     6-Proton-          Singlett    bei 3,1 d (OCHS und SCH3) und ein verzerrtes     Tri-          plett    bei 0,9 d, welches aus dem endständigen Methyl besteht,  das teilweise den 6-Endo-cyclopropylwasserstoff verdeckt.

    Das Bismesylat aus dem weniger polaren Threo-glykol kri  stallisiert in Form von Nadeln aus Äthylacetat- Skellysolve B   mit einem Schmelzpunkt von     86-87 C.     
EMI0017.0013     
  
    Analyse:
<tb>  berechnet <SEP> für <SEP> <B>C23H4009S2:</B> <SEP> C <SEP> 52,65 <SEP> H <SEP> 7,68 <SEP> S <SEP> 12,22
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 52,32 <SEP> H <SEP> 7,74 <SEP> S <SEP> 12,21       Das rohe Bismesylat aus dem mehr polaren     Erythro-          glykol    wird bei 25'C 5 Stunden lang in 40 ml Aceton und  20 ml Wasser einer Solvolyse unterworfen.

   Nach der üblichen  Aufarbeitung chromatographiert man die rohen Produkte an  60 g Silikagel und eluiert mit 10-100% Äthylacetat in     Cyclo-          hexan.    Man konnte die folgenden Materialien eluieren, die  nach ihrer Polarität angeordnet sind:  A. 94 mg des weniger polaren Mono-mesylats von Glykol  XXVI, ss-Seitenkette, R7 = Methyl;  B. 341 mg einer unvollständig getrennten Mischung, die  aus einem mehr polaren Mono-mesylat von Glykol XXVI be  steht mit ss-Seitenkette und R7 = Methyl und dem     dl-15-Iso-          8-iso-PGE1-methylester;     C. 50 mg (10% Ausbeute) von     dl-8-Iso-PGE1-methyl-          ester;     D. 10 mg dl-PGE1-methylester.  



  Die Eigenschaften der auf diese Weise erhaltenen Mate  rialien sind die folgenden:  A. v = 3400, 1745, 1175 und 920 cm-1, Z, EtOH 220 m   a  (3000), wodurch eine gewisse Verunreinigung durch     PGA1-          Verbindungen    gezeigt wird.  



  B. Dieses Mono-mesylat, welches durch     dl-15-Iso-8-iso-          PGE1-methylester    verunreinigt ist (Dünnschichtchromato  graphie), liegt in teilweise kristalliner Form vor und wird  aus Aceton- Skellysolve B  umkristallisiert. Man erhält das  reine Mono-mesylat mit einem Schmelzpunkt von 93-94  C;  v = 3510, 3450, 3030, 3010, 1745, 1340, 1205, 1175, 1170,  1030, 990, 920 und 810 cm'. Durch das NMR-Spektrum  kann ein 3-Protonen-Singlett bei 3,05 d nachgewiesen wer  den, welches die Anwesenheit einer S-CH3-Gruppe anzeigt.  
EMI0017.0026     
  
    Analyse:
<tb>  berechnet <SEP> für <SEP> C22H38O7S: <SEP> C <SEP> 59,17 <SEP> H <SEP> 8,58 <SEP> S <SEP> 7,18
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 59,39 <SEP> H <SEP> 8,77 <SEP> S <SEP> 7,00       C.

   Dieses Material zeigt die gleiche Beweglichkeit (Rf =  0,40) wie 8-Iso-PGE1-methylester auf Silikagelplatten, die  mit Äthylacetat entwickelt wurden, und gibt bei der Behand  lung mit Base E+OH 278 mg (23400). Nach dem Umkristalli  sieren aus Äther- Skellysolve B  schmilzt das Produkt bei  52-53' C und weist die folgenden IR-Spektren auf: v = 3400,  1740, 1240, 1200, 1175, 975 cm-'. Das NMR-Spektrum  stimmt mit demjenigen des authentischen Materials überein  und zeigt ein breites Multiplett bei 5,0-5,8 8 für C13, C14  olefinische Protonen. Im Massenspektrum sind massgebende  Ionen bei 350, 332 und 277 anwesend.

    
EMI0017.0027     
  
    Analyse:
<tb>  berechnet <SEP> für <SEP> <B>C11143605:</B> <SEP> C <SEP> 68,44 <SEP> H <SEP> 9,85
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 67,80 <SEP> H <SEP> 9,98       Das Bismesylat, welches aus dem weniger polaren  Threo-glykol der Formel XXVI, ss-Seitenkette, R7 = Methyl,  hergestellt wurde ergibt nach der weiter oben beschriebenen  Solvolyse 5,4% dl-8-Iso-PGE1-methylester. Aus dem mehr  polaren Threo-glykol XXVI, ss-Seitenkette, R7 = Methyl, be  trägt die Ausbeute 11 % und aus dem weniger polaren     Ery-          thro-glykol    erhält man eine 8,0%ige Ausbeute. Die Solvolyse  des weniger polaren Erythro-bismesylats in 2: 1     Tetrahydro-          furanwasser,    nach einem anderen Verfahren ausgeführt, er  gibt 10% dl-8-Iso-PGE1-methylester.

   Für jeden dieser Fälle  bilden sich 1 bis 2% dl-PGE1-methylester. Durch Solvolyse  des weniger polaren Threo-bismesylats erhält man ein,  Mono-mesylat, welches in kristalliner Form vorliegt und nach  dem Umkristallisieren aus Aceton- Skellysolve B  einen  Schmelzpunkt von 85-87 C     aufweist.     
EMI0017.0033     
  
    Analyse:
<tb>  berechnet <SEP> für <SEP> C22H38O7S: <SEP> C <SEP> 59,17 <SEP> H <SEP> 8,58 <SEP> S <SEP> 7,18
<tb>  gefunden:

   <SEP> C <SEP> 58,95 <SEP> H <SEP> 8,71 <SEP> S <SEP> 7,01       Präparat 10  8-Iso-prostaglandin-E1  Man gibt zu 1,2 g     6-Exo-(1'-cis-heptenyl)-2ss-(6''-carb-          oxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on    (XXIV) unter Stick  stoff eine kalte Lösung (0  C) von 325 mg     Natriumbicarbo-          nat    und 0,1 ml 90%igem Wasserstoffsuperoxyd in 25 ml  98 %iger Ameisensäure. Nachdem bei 0  C 0,5 Stunden lang  gerührt wurde, entfernt man das Eisbad und rührt zusätzlich  noch 1,5 Stunden lang. Man entfernt die Ameisensäure im  Vakuum, gibt 25 ml Benzol zu der Reaktionsmischung und  entfernt alle flüssigen Substanzen im Vakuum.

   Der Rück  stand wird mit Äthylacetat extrahiert, man wäscht den Ex  trakt mit Wasser, gesättigter Salzlösung, trocknet mit Na  triumsulfat und verdampft. Zu dem Rückstand gibt man 45 ml  Methanol und 15 ml einer gesättigten wässrigen     Natrium-          bicarbonatlösung.    Die Mischung wird 2 Stunden lang bei  25  C gerührt, im Vakuum konzentriert, um Methanol zu  entfernen und schliesslich auf einen     pH-Wert    von 2 bis 3  angesäuert.

   Die Produkte werden mit Äthylacetat extrahiert,  man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und es wird  eingedampft, wobei 1,38 g einer Mischung zurückbleibt, die  aus den epimeren Glykolsäuren der Struktur XXVI,     ss-          Seitenkette,        R7    = Wasserstoff, besteht. Diese werden in  140 ml Methylenchlorid mit 23 ml Trichloräthanol, 12,6 ml  Pyridin und 2,31g Dicyclohexylcarbodiimid bei 25  C 2 Stun  den lang verestert. Anschliessend gibt man 5 ml Wasser hin  zu, rührt 5 Minuten lang, wäscht mit 1n Salzsäure,     Natrium-          bicarbonatlösung,    trocknet und verdampft.

   Der Rückstand  wird in Benzol gelöst, abfiltriert, um überschüssigen     Dicyclo-          hexylharnstoff    zu entfernen, und schliesslich     chromatogra-          phiert    man an 150 g Silikagel.

   Durch Eluierung mit 20 bis  100%     Äthylacetat    in      Skellysolve    B  erhält man     Hauptpeaks,     die den     epimeren    Glykolen der Struktur     XXVI,        ss-Seiten-          kette,        R7    =     CH2CC13,    entsprechen. 700 mg der weniger po-      Laren Verbindung zeigen einen Fleck bei Durchführung der  Dünnschichtchromatographie (Silikagel, 50%     Äthylacetat-          Cyclohexan);    die mehr polare Verbindung, 800 mg, zeigt  zwei dicht nebeneinanderliegende Flecken auf dem gleichen  Dünnschichtchromatographie-System.

   Die Rf-Werte dieser  Trichloräthylester sind denjenigen der weiter oben beschrie  benen Methylester ähnlich, aber etwas grösser.  



  Zu 667 mg des weniger polaren Glykols der Struktur  XXVI, ss-Seitenkette, R7 = CH2CCl3, gibt man 16,5 ml     Py-          ridin    und anschliessend bei 0  C 1,67 ml     Methansulfonylchlo-          rid.    Die Mischung wird bei 0  C 10 Minuten lang gerührt und  weiter     l3/4    Stunden lang, nachdem das Eisbad entfernt  wurde. Anschliessend kühlt man die Mischung wieder auf  0  C, gibt 15 ml Wasser hinzu und extrahiert mit     Äthylace-          tat.    Die Extrakte werden einigemal mit kalter, verdünnter  Salzsäure und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen,  getrocknet und eingedampft.

   Das rohe Bismesylat wird in  53 ml Aceton und 26 ml Wasser unter Stickstoff bei 25  C  über Nacht gerührt. Anschliessend konzentriert man im Va  kuum, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die Extrakte, trock  net und dampft ein. Der Rückstand wird an 75 g Silikagel  chromatographiert und mit ansteigenden Mengen     Äthylace-          tat    in  Skellysolve B  eluiert.

   Zuerst werden zwei     Haupt-          peaks,    276 mg und 103 mg, des nicht umgesetzten     Glykols-          monomesylats    eluiert, und weiter 34 mg     8-Iso-prostaglandin-          E1-trichloräthylester,    welcher zwei olefinische Protonen zwi  schen 5,0 und 6,0 ö (H13 bei 5,28 ö, J = 15 und 9,5 cps und  H14 bei 5,7 ö, J = 15 und 7 cps) aufweist; zwei Protonen der  Trichloräthylgruppe sind Singletts von 4,8 ö und zwei     Carbi-          nol-Protonen    stellen Multipletts zwischen 3,9 und 4,5 ö dar.

    Anschliessend folgen 12 mg Trichloräthylester von     Prosta-          glandin-E1.    Das NMR-Spektrum stimmt mit dem weiter oben  erhaltenen Spektrum überein.  



  34 mg des 8-Isoprostaglandin-E1-trichloräthylesters wer  den in 1 ml 90%iger Essigsäure gelöst und mit 100 mg Zink  staub 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird  dann mit Äthylacetat extrahiert, man wäscht die Extrakte  einigemale mit Wasser, trocknet und verdampft. Der Rück  stand wird an 5 g  Silicar-CC4  (Mallinckrodt)     chromato-          graphiert,    welches mit Säure gewaschen war, und     anschlies-          send    eluiert man mit 50-100% Äthylacetat- Skellysolve B .  Diese Fraktionen (15 mg) entsprechen der Dünnschicht  chromatographie-Beweglichkeit von 8-Iso-prostaglandin-E1  auf dem A-IX-System. Man vereinigt die Fraktionen und  kristallisiert aus Äthylacetat- Skellysolve B .

   Das erhaltene  Produkt hat einen Schmelzpunkt von 101-102  C. Das Ma  terial zeigt keine optische Drehung zwischen 475 und 230 m ,  und das NMR- sowie das Massen-Spektrum ist identisch mit  den Spektren des  natürlichen  Isomers.  
EMI0018.0025     
  
    Analyse:
<tb>  berechnet <SEP> für <SEP> C2oH34O5: <SEP> C <SEP> 67,76 <SEP> H <SEP> 9,67
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 67,56 <SEP> H <SEP> 9,60       Präparat 11  dl-Prostaglandin-A1 und     dl-Prostaglandin-B1-          Methylester     150 mg einer Mischung, die aus den weniger polaren  Erythro- und Threo-glykolen der Formel XXVI besteht,  &alpha;-Seitenkette, R7 = Methyl, wird in 4 ml Pyridin mit 0,4 ml  Methansulfonylchlorid bei 0  C umgesetzt. Dann lässt man  die Temperatur der Mischung innerhalb eines Zeitraumes  von 2 Stunden auf Zimmertemperatur ansteigen.

   Man fügt  Eis zu der Reaktionsmischung und extrahiert das Produkt mit  Äthylacetat. Die Extrakte werden in kalter, verdünnter Salz  säure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrock  net. Nach dem Eindampfen erhält man das rohe Bismesylat,  welches in 15 ml Aceton gelöst wird. Zu dieser Lösung gibt    man 2 ml Wasser und 4 ml gesättigte     Natriumbicarbonat-          lösung.    Die erhaltene Mischung wird unter Stickstoff 4 Stun  den lang am     Rückfluss    gekocht. Nach dem Ansäuern extra  hiert man die Mischung mit Äthylacetat, wäscht die Extrakte,  trocknet und     dampft    ein.

   Der rohe Rückstand wird während  kurzer Zeit mit einem Überschuss an ätherischem     Diazome-          than    behandelt und an 20 g Silikagel chromatographiert. Man  eluiert mit ansteigenden Mengen von Äthylacetat in     Cyclo-          hexan    und erhält insgesamt 71 mg (50% Ausbeute) einer  Mischung, die aus dl-PGA1 und dl-PGB1-methylestern be  steht. Die ersten Fraktionen des Hauptpeaks, 14 mg, be  stehen aus reinem dl-PGA1-Methylester, A EtOH 221 mu  (11 000). Die Beweglichkeit auf verschiedenen     Dünnschicht-          chromatographiesystemen    entspricht derjenigen von natür  lichem Material.

   Der Rest des Materials von dem     Haupt-          peak,    56 mg (2, max 219 [7530]); 278 (10 150) stellt eine  Mischung dar, die aus 65%n dl-PGA1-Methylester und 35%  dl-PGB1-Methylester besteht.  



  Nach dem Verfahren von Präparat 11, aber unter Ver  wendung einer Mischung der weniger polaren Erythro- und  Threo-glykole der Struktur XXVI, ss-Seitenkette, R7 = Methyl,  erhält man dl-8-PGA1-Methylester und     dl-8-PGB1-Methyl-          ester.       Präparat 12       6-Exo-(1',2'-dihydroxyheptenyl)-2ss-(6''-carbo-          methoxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on     (XXVI, &alpha;

  -Seitenkette, R, = CH3)  Eine Mischung, die aus 4,73 g rohem 6-Exo-(1',2'       oxidoheptanyl)-2ss-(6''-carbomethoxyheptyl)-bicyclo-          [3,1,0]-hexan-3-on    (XXV, ss-Seitenkette) (hergestellt aus  5,0 g cis-, trans-Olefin), 9,5 ml Ameisensäure und 13,5 ml  Methylenchlorid besteht, wird 15 Minuten lang bei Zimmer  temperatur stehengelassen. Anschliessend dampft diese Mi  schung im Vakuum ein und man erhält ein dunkles<B>Öl,</B> wel  ches in 250 ml Methanol gelöst wird. Zu dieser Lösung gibt  man 102 ml gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung,  spült die Mischung mit einem Stickstoffstrom aus, um den  Sauerstoff zu entfernen, und rührt     41/Z    Stunden lang bei  Zimmertemperatur.

   Es wird auf     1/4    des Volumens konzen  triert, dann extrahiert man die Mischung 4mal mit     Methylen-          chlorid,    vereinigt die Extrakte, wäscht mit Wasser, trocknet  und dampft ein. Man erhält 4,70 g des rohen Produktes.

   Das  ölige Material wird an 500 g Silikagel folgendermassen     chro-          matographiert    (SSB bedeutet  Skellysolve B ):  
EMI0018.0052     
  
    2,5 <SEP> I <SEP> 25 <SEP> % <SEP> EtOAc <SEP> in <SEP> SSB
<tb>  1,78 <SEP> g, <SEP> wird <SEP> verworfen
<tb>  1,51 <SEP> 50% <SEP> EtOAc <SEP> in <SEP> SSB
<tb>  3,51 <SEP> 50% <SEP> EtOAc <SEP> in <SEP> SSB
<tb>  1,24 <SEP> g <SEP> Glykol <SEP> 1 <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,40,
<tb>  100% <SEP> EtOAc
<tb>  1,0 <SEP> I <SEP> 75% <SEP> EtOAc <SEP> in <SEP> SSB
<tb>  4,01 <SEP> 75 <SEP> % <SEP> EtOAc <SEP> in <SEP> SSB
<tb>  0,75g <SEP> Glykol <SEP> 2; <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,23,
<tb>  100% <SEP> EtOAc
<tb>  0,5 <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> % <SEP> EtOAc
<tb>  0,62 <SEP> g <SEP> Glykol <SEP> 3;

   <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,19,
<tb>  100% <SEP> EtOAc
<tb>  5.0 <SEP> 1 <SEP> 100% <SEP> EtOAc       Glykol 1 ist eine Mischung, die aus der weniger polaren  Erythro- sowie aus der weniger polaren Threo-Form besteht;  Glykol 2 stellt die mehr polare Threo-Form dar und Glykol 3  ist die mehr polare Erythro-Form.  



  Nach dem Verfahren von Präparat 12, aber unter Verwen  dung von     6-Exo-(1',2'-oxidoheptanyl)-2&alpha;-(6''-carbometh-          oxyheptyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on    (XXV,     &alpha;-Seiten-          kette)    als Ausgangsverbindung, erhält man Glykole der For  mel     XXVI    mit einer     a-Seitenkette,    die der     ss-Seitenkette    von      Glykolen entspricht, die man nach dem weiter oben beschrie  benen Verfahren erhalten hatte.  



  Präparat 13  8-Iso-PGE1 aus PGE1  Eine Lösung, die aus 1,00 g PGE1 und 5 g Kaliumacetat  in 100 ml 95 %igem Äthanol besteht, wird bei Zimmertempe  ratur unter     Stickstoff    6 Tage lang stehengelassen. Dann kon  zentriert man durch Eindampfen im Vakuum auf etwa l/3  des Volumens. Die konzentrierte Mischung wird mit 75 ml  kaltem Wasser verdünnt, und man gibt verdünnte     Salzsäure     hinzu, bis die Mischung einen     pH-Wert    von 3 erhält. Dann  extrahiert man die angesäuerte Mischung zweimal mit     Äthyl-          acetat,    sättigt dann mit Natriumchlorid und extrahiert noch  mals mit Äthylacetat.

   Die Äthylacetatextrakte werden ver  einigt, mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung ge  waschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum  eingedampft. Dann trocknet man in einem Stickstoffstrom,  um die Essigsäure aus dem Rückstand zu entfernen. Durch  Dünnschichtchromatographieanalyse wird gezeigt, dass der  Rückstand aus einer Mischung von PGE1, 8-Iso-PGE1 und  PGA1 besteht. Man kristallisiert den Rückstand aus einer  Mischung, die aus Aceton und  Skellysolve B  besteht, und  erhält 0,43 g kristallines PGE1. Das Produkt ist rein, wie  durch Dünnschichtchromatographie bewiesen wurde. Die  Mutterlaugen der Kristallisation werden an 50 g Silikagel  (CC-4) chromatographiert und anschliessend mit einer Mi  schung von Äthylacetat und Cyclohexan entwickelt.

   Man  sammelt 50 ml Fraktionen wie folgt:  
EMI0019.0005     
  
    Fraktionen <SEP> 1-10 <SEP> 40 <SEP> % <SEP> Äthylacetat <SEP> - <SEP> 60 <SEP> % <SEP> Cyclohexan
<tb>  Fraktionen <SEP> 11-20 <SEP> 50 <SEP> % <SEP> Äthylacetat <SEP> - <SEP> 50 <SEP> % <SEP> Cyclohexan
<tb>  Fraktionen <SEP> 21-25 <SEP> 60% <SEP> Äthylacetat-40% <SEP> Cyclohexan
<tb>  Fraktionen <SEP> 26-30 <SEP> 100% <SEP> Äthylacetat.       Die Fraktionen werden eingedampft und man analysiert  den Rückstand durch Dünnschichtchromatographie an     Sili-          kagel,    entwickelt mit einem Bush-A-IX-System. Die Frak  tionen 23-25 (55 mg) umfassen 8-Iso-PGE1, und nach  Kristallisation aus Aceton- Skellysolve B  erhält man 46 mg  8-Iso-PGE1 mit einem Schmelzpunkt von 72-75 C. Die  Fraktionen 27-30 ergeben nach Kristallisation 41 mg PGE1.

    Die Fraktionen 5-9 (399 mg) stellen PGA1 dar, was durch  Dünnschichtchromatographie bewiesen wurde.    Präparat 14  PGE1 aus 8-Iso-PGE1  Zu einer Lösung von 100 mg 8-Iso-PGE1 in 50 ml  95 %igem Äthanol gibt man 2,2 g Kaliumacetat. Nachdem sich  das Kaliumacetat aufgelöst hat, lässt man die Mischung unter  Stickstoff 92 Stunden lang stehen. Dann wird im Vakuum  konzentriert, wobei man einen Rückstand erhält. Zu dem  Rückstand wird Wasser gegeben, anschliessend In Salzsäure,  um den     pH-Wert    auf 3 einzustellen. Die Mischung wird weiter  mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht das     Äthylacetatex-          trakt    mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchlo  ridlösung, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im  Vakuum.

   Man erhält einen schwach gelbgefärbten Rück  stand, der aus PGE1 besteht, die durch Dünnschichtchro  matographie bewiesen werden konnte. Dieser Rückstand  wird zweimal aus einer Mischung, die aus Äthylacetat und   Skellysolve B  besteht, umkristallisiert, und nach der zwei  ten Kristallisation erhält man 57 mg PGE1 mit einem  Schmelzpunkt von 112-114  C. Die vereinigten Mutterlaugen  der zwei Kristallisationen werden im Vakuum eingedampft,  und man setzt den Rückstand mit Kaliumacetat in Äthanol  um. Die Mischung wird, wie weiter oben beschrieben, aufge  arbeitet, und man erhält weitere 12 mg kristallines PGE1.

      Präparat 15       6-Exo-(1'-cis-heptenyl)-2&alpha;-(6''-carboxyhexyl)-          bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on    (XXIV)  Eine Lösung, die aus 440 mg     6-Exo-(cis-1'-heptenyl)-          2&alpha;-(6''-carbomethoxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on    in  48 ml Isopropylalkohol besteht, wird in einem Eisbad gekühlt.  Unter Rühren gibt man eine Lösung von 480 mg     Natrium-          borhydrid    in 4,8 ml Wasser hinzu. Die Mischung wird     21/Z     Stunden gerührt, während das Eis     allmählich    schmilzt und die  Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigt.

   Dann gibt man  2 ml Aceton und weiter 2,4 ml Essigsäure in 24 ml Wasser       hinzu.    Man entfernt das organische Lösungsmittel im Vakuum  und extrahiert den Rückstand mit Äthylacetat. Dieser wird  mit Bicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen,  über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man löst die  erhaltene rohe Mischung der 3-Alkohole in 15 ml Methanol  und fügt 8 ml 1n Natriumhydroxyd hinzu. Die Mischung wird  2 Stunden lang unter Stickstoff bei 25  C gerührt, und dann  säuert man die klare Lösung durch Zugabe von 5 ml Wasser  und 12 ml 1n Salzsäure an. Man entfernt das Methanol im  Vakuum und extrahiert das Produkt mit Äthylacetat. Die Ex  trakte werden mit Wasser und gesättigter Salzlösung ge  waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

    Der Rückstand weist ein NMR-Spektrum auf, welches mit  demjenigen von     6-Exo-(1'-heptenyl)-2&alpha;-(6''-carboxy-          hexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-ol    übereinstimmt.  



  Dieses rohe Produkt wird in 100 ml Aceton gelöst, auf  0  C abgekühlt und mit 1 ml Jones-Reagenz während 10  Minuten umgesetzt. Anschliessend fügt man 4 ml     Isopropyl-          alkohol    der Reaktionsmischung hinzu, gefolgt von 40 ml  Wasser. Das Aceton wird im Vakuum entfernt. Man extra  hiert das erhaltene Produkt mit Äthylacetat, wäscht mit 1n  Salzsäure, gesättigter     Salzlösung,    trocknet über Natriumsulfat  und dampft ein. Das rohe Produkt wird an 50 g  Mallinckrodt  Silicar CC-4  chromatographiert und mit 5-, 71/Z-, 10-, 15-,  25- 50%igem Äthylacetat- Skellysolve B  eluiert. Die Frak  tionen 9-12 enthalten 303 mg     6-Exo-(1'-cis-heptenyl)-2&alpha;-          (6''-carboxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on    (XXIV).

    



  v = 2500-3500 (COOH), 1745, 1720, 1040, 845, 725 cm-1.  Auf die gleiche, weiter oben angegebene Weise, reduziert  man 440 mg     6-Exo-(1'-cis-heptenyl)-2ss-(6''-carbometh-          oxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on    mit     Natriumborhy-          drid,    verseift und reoxydiert. Durch Chromatographie des  rohen Produktes erhält man in den Fraktionen 12-14 274 mg  von reinem     6-Exo-(1'-cis-heptenyl)-2ss-(6''-carboxyhexyl)-          bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on    (XXIV). Die NMR- und     IR-          Spektren    sind mit denjenigen der weiter oben beschriebenen  Verbindung identisch.  



  Nach dem Verfahren von Präparat 15, aber unter Verwen  dung von     6-Endo-(1'-cis-heptenyl)-2&alpha;-(6''-carbomethoxy-          hexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on    erhält man 6-Endo-(1'       cis-heptenyl)-2&alpha;-(6''-carboxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-          3-on,    und bei Ausführung des Verfahrens mit 6-Endo-(1'       cis-heptenyl)-2ss-(6''-carbomethoxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-          hexan-3-on    wird     6-Endo-(1'-cis-heptenyl)-2ss-(6''-carb-          oxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on    erhalten.

      Präparat 16    Gleichgewicht von 6-Exo-(cis-1'-heptenyl)       2&alpha;-(6''-carbomethoxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-          hexan-3-on    und dessen 2-ss-Isomer  Man löst     6-Exo-(cis-1'-heptenyl)-2&alpha;-(6''-carbometh-          oxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on    (1,2 g) in 100 ml  trockenem     Dimethoxyäthan.    400 mg     Kalium-tert.-butoxyd     werden hinzugefügt, und man lässt die Mischung unter Stick  stoff bei 25  C 1 Stunde lang stehen. Dann gibt man genügend  Salzsäure (3n) hinzu, um das     Kalium-tert.-butoxyd    zu neu  tralisieren. Die Mischung wird mit 500 ml Wasser verdünnt      und anschliessend dreimal mit 100-ml-Portionen Äthylacetat  extrahiert.

   Man trocknet die Äthylacetat-Extrakte und ver  dampft. Der erhaltene Rückstand wird am Silikagel     chro-          matographiert    und mit 5%igem Äthylacetat in  Skellysolve B   eluiert. Nach dem Verdampfen der Eluate erhält man 380 mg  des Ausgangsproduktes (a) und 700 mg der entsprechenden  isomeren ss-Verbindung.  



  Nach dem weiter oben beschriebenen Verfahren, aber  unter Verwendung der isomeren ss-Verbindung als Ausgangs  material, erhält man die gleichen Resultate.    Präparat 17  6-Carbäthoxybicyclo-[3,1,0]-hexan-3-ol und  6-Carbäthoxybicyclo-[3,1,0]-hexan-2-ol  Man rührt eine Lösung von 96,46 g     6-Carbäthoxybicyclo-          [3,1,0]-hexan    in 500 ml trockenem Äther unter Stickstoff.  Dann gibt man etwa die Hälfte einer Lösung von 266 ml  1,0 M-Borhydrid in Äther tropfenweise bei Zimmertempe  ratur zu der Mischung. Die     Reaktionsmischung    wird auf 0  C  abgekühlt und dann gibt man den zurückbleibenden Teil der  Borhydridlösung hinzu. Die Zugabe der Borhydridlösung  dauert etwa 45 Minuten.

   Die Reaktionsmischung wird bei  Zimmertemperatur 45 Minuten lang gerührt und anschlies  send entfernt man das Lösungsmittel durch Verdampfen im  Vakuum. Man löst den Rückstand in 500 ml Äther und kühlt  auf 0 C in einem Eis-Methanolbad ab. Anschliessend gibt  man 150 ml 3n wässrige Natriumhydroxydlösung während  10 bis 15 Minuten zu der Mischung, wobei die Temperatur  weniger als<B>5'C</B> beträgt.     Anschliessend    werden 80 ml  30 %iges Wasserstoffsuperoxyd während 15 Minuten lang bei  einer Temperatur von weniger als 10  C zu der Reaktions  mischung gegeben. Die Mischung wird 35 Minuten lang bei  Zimmertemperatur gerührt und man trennt die Schichten.  Die wässrige Schicht wird zweimal mit Äther und dreimal  mit Äthylacetat extrahiert.

   Man vereinigt die organischen  Lösungen und wäscht mit gesättigter wässriger Natrium  chloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und  verdampft im Vakuum. Man erhält 89 g eines Rückstandes,  der aus der Mischung von     6-Carbäthoxybicyclo-[3,1,0]-          hexan-3-ol    und 6-Carbäthoxybicyclo-[3,1,0]-hexan-2-ol be  steht.

   Die Mischung enthält hauptsächlich die     3-ol-Verbin-          dung.       Präparat 18       6-Carbäthoxybicyclo-[3,1,0]-hexan-3-ol-          tetrahydropyranyläther    und     6-Carbäthoxybicyclo-[3,1,0]-          hexan-2-ol-tetrahydropyranyläther     Man gibt 88,0 g einer Mischung von     6-Carbäthoxy-          bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-ol    und     6-Carbäthoxybicyclo-[3,1,0]-          hexan-3-ol    zu 88 ml Dihydropyran und kühlt auf 0  C ab.  Dann werden 40 Tropfen Phosphoroxychlorid hinzugefügt.

    Man rührt die Mischung 2 Stunden lang bei 0  C, dann etwa  18 Stunden lang bei Zimmertemperatur. Die Mischung wird  dann mit Methylenchlorid verdünnt und mit kalter gesättigter  wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Man trennt  die Schichten und extrahiert die wässrige Schicht dreimal  mit Methylenchlorid. Die organischen Schichten werden ver  einigt und mit Wasser gewaschen (die Waschwasser werden  zurückextrahiert), über Natriumsulfat getrocknet und im  Vakuum eingedampft. Man erhält einen Rückstand, den man  im Vakuum destilliert.

  *  Es werden 18 g eines Vorlaufes er  halten, der einen Siedepunkt von 40  C bei 1,3 bis 0,4 mm Hg  aufweist; anschliessend erhält man 75,3 g einer Mischung  von     6-Carbäthoxybicyclo[3,1,0]-hexan-3-ol-tetrahydropyra-          nyläther    und     6-Carbäthoxybicyclo-[3,1,0]-hexan-2-ol-tetra-          hydropyranyläther    mit einem Siedepunkt von 98-131   C bei  0,3 bis 1,0 mm Hg.    Präparat 19  PGE1 aus PGE1-Methylester  A. Enzym-Herstellung  Man stellt ein Medium her, welches aus 2%igem     Mais-          Weichwasser    (eine Mischung gleicher Teile von Cerelose und  Glucose) in Leitungswasser besteht.

   Der     pH-Wert    dieses  Mediums wird durch Zugabe von Salzsäure auf 4,5 eingestellt,  und dann fügt man 1 % Methyloleat hinzu. Vier     500-m1-          Flaschen,    die je 100 ml des weiter oben beschriebenen Me  diums enthalten, werden mit Cladosporum resinae (C1-11,  ATCC 11274) beimpft und dann in eine Schüttelmaschine  bei Zimmertemperatur (etwa-28  C) vier Tage lang gegeben.  Die auf diese Weise entstandene Kultur gibt man dann in  Zentrifugierröhren von 40 ml Inhalt und zentrifugiert bei  2000 U./min in einer klinischen Zentrifuge. Die Flüssigkeit  wird aus den Zentrifugierröhren dekantiert, und dann wäscht  man die gesammelten Zellen mit kaltem Wasser.

   Die gewa  schenen Zellen aus zwei Zentrifugierröhren werden dann in 50  ml eiskalter 0,05 M Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert  von 7,0 suspendiert und in einen kleinen, mit Eis gekühlten  Waring-Mischbecher gegeben. Man fügt Glasperlen hinzu und  die suspendierten Zellen werden 15 Minuten lang in dem  Mischbecher gerührt. Dann zentrifugiert man die Suspen  sion der gebrochenen Zellen in einer klinischen Zentrifuge  bei 2000 U./min 15 Minuten lang bei Zimmertemperatur  und entfernt die überstehende Flüssigkeit. Diese überstehende  Flüssigkeit enthält Cladosporium resinae Acylase. Sie kann  direkt für die Hydrolyse von PGE1-Alkylestern verwendet  werden. Man kann sie bis zum Gebrauch aufbewahren, vor  zugsweise in gefrorenem Zustand.    B.

   Esterase-Hydrolyse von PGE1-Methylester  10 ml der überstehenden Flüssigkeit, die Cladosporium  resinae Acylase enthält und nach dem Verfahren von Teil A  hergestellt wurde, sowie 50 mg PGE1-Methylester werden  bei Zimmertemperatur unter Stickstoff etwa 19 Stunden lang  geschüttelt. Dann gibt man 70 ml Aceton hinzu und filtriert  die Mischung. Man erhält ein Filtrat und einen unlöslichen  Rückstand. Durch Dünnschichtchromatographie an     Silikagel-          platten,    entwickelt mit CHCl3 : HOAc, CH30H (90:5:5),  wird gezeigt, dass das Filtrat sowie der unlösliche Rückstand  PGE1 enthalten. Man verdampft das Filtrat im Vakuum und  erhält 40-50 mg eines leicht gelben Öls, welches PGE1 ent  hält.

   Man vereinigt dieses Öl und den unlöslichen Rückstand  und chromatographiert an 10 g mit Säure gewaschenem  Silikagel ( Silic ARCC-4, Mallinckrodt). Es wird mit   Skellysolve B  eluiert, welches ansteigende Mengen an  Äthylacetat enthält. Man sammelt Fraktionen von 50 ml,  wie nachstehend angegeben ist:

    
EMI0020.0029     
  
    Fraktion <SEP> Lösungsmittel
<tb>  1 <SEP>  Skellysolve <SEP> B 
<tb>  2 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> - <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  3 <SEP> 30 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> - <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  4 <SEP> 25 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> - <SEP> 25 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  5 <SEP> 20 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> - <SEP> 30 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  6 <SEP> 10 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> - <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  7 <SEP> 5 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> - <SEP> 45 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  8 <SEP> Äthylacetat
<tb>  9 <SEP> Äthylacetat
<tb>  10 <SEP> Äthylacetat
<tb>  11 <SEP> Äthylacetat
<tb>  12 <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat       Man vereinigt die Fraktionen 6 bis 12 und

  kristallisiert  aus einer Mischung, die aus Aceton und      Skellysolve    B  be  steht. Die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit  Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 30 mg kristalli  nes     PGE,    mit einem Schmelzpunkt von 115-116  C. Der      Mischschmelzpunkt mit authentischem PGE1 beträgt 114 bis  114,5  C. Die Kurve der optischen Drehdispersion ist iden  tisch mit derjenigen von authentischem PGE1.  



  C. Esterase-Hydrolyse von dl-PGE1-Methylester  Man bewahrt 12 ml der überstehenden Flüssigkeit, die  Cladosporium resinae Acylase enthält und nach dem Verfah  ren von Teil A hergestellt wurde, in gefrorenem Zustand  etwa 3 Wochen lang auf. Dann werden 129 mg     dl-PGE1-          Methylester    hinzugegeben, und man schüttelt bei Zimmer  temperatur unter Stickstoff etwa 20 Stunden lang. Die Mi  schung wird anschliessend mit 100 ml Aceton verdünnt, fil  triert und man verdampft das Filtrat im Vakuum, wobei ein  Rückstand entsteht, der dl-PGE1 enthält. Dieser Rückstand  wird an  Silic AR CC-4  (Mallinckrodt) chromatographiert.  



  Man eluiert die Kolonne mit einer Mischung von      Skelly-          solve    B  und Äthylacetat sowie Äthylacetat und Methanol,  nach dem folgenden Plan:  
EMI0021.0004     
  
    Fraktion <SEP> Lösungsmittel
<tb>  50 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B 
<tb>  45 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> + <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  1 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> + <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  35 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> + <SEP> 15 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  30 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> +'20 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  2 <SEP> 25 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> + <SEP> 25 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  3 <SEP> 20 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> + <SEP> 30 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  4 <SEP> 

  15 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> + <SEP> 35 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  5 <SEP> 15 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> + <SEP> 35 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  6 <SEP> 10 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> + <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  7 <SEP> 10 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> + <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  8 <SEP> 5 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> + <SEP> 45 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  9 <SEP> 5 <SEP> ml <SEP>  Skellysolve <SEP> B  <SEP> + <SEP> 45 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  10 <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  11 <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat
<tb>  12 <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> Äthylacetdt <SEP> + <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Methanol
<tb>  13 <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat <SEP> + <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Methanol
<tb>  14 <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat <SEP> + 

  <SEP> 2% <SEP> Methanol
<tb>  15 <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat <SEP> + <SEP> 2% <SEP> Methanol
<tb>  16 <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat <SEP> + <SEP> 3% <SEP> Methanol
<tb>  17 <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Äthylacetat <SEP> + <SEP> 4% <SEP> Methanol       Man verdampft die Fraktionen und analysiert durch  Dünnschichtchromatographie. Die Fraktionen 7 bis 9 enthal  ten d,l-PGE1-Methylester (Gesamtgewicht 66 mg), Frak  tionen 10 und 11 enthalten eine Mischung von d,l-PGE1 und  d,l-PGE1-Methylester (Gesamtgewicht 20 mg) und die Frak  tionen 12 bis 16 enthalten d,l-PGE1 (Gesamtgewicht 33 mg).  



  Präparat 20  dl-8-Iso-PGE1-Methylester aus Endoserien  Eine Lösung von 47 mg     6-Endo-(1',2'-dihydroxyheptyl)-          2ss-(6''-carbomethoxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on    in  2 ml trockenem Pyridin wird auf einem Eisbad abgekühlt und  unter Stickstoff gerührt. Dann fügt man 0,3 ml Methan     sulf-          onylchlorid    zu der Lösung und mischt 21/z Stunden lang auf  dem schmelzenden Eisbad. Die Mischung wird dann in einem  neuen Eisbad gekühlt und mit 10 ml kaltem Wasser verdünnt.  Man mischt 10 Minuten lang. Dann gibt man die Reaktions  mischung in einen Scheidetrichter, der Eis enthält und extra  hiert mit 3 25-ml-Portionen von kaltem Äthylacetat.

   Die  Äthylacetat-Extrakte werden vereinigt, mit 15 ml kaltem  Wasser, 15 ml kalter 10%iger Schwefelsäure, 15 ml kalter  wässriger 10%iger Natriumcarbonatlösung und 2     15-ml-Por-          tionen    kaltem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge  trocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält als Rück  stand das Bis-mesylat von     6-Endo-(1',2'-dihydroxyheptyl)-          2ss-(6''-carbomethoxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on.     Dieser Rückstand wird in 2 ml Aceton plus 1 ml Wasser ge  löst, und man lässt etwa 18 Stunden lang bei Zimmertempera-    tur stehen. Anschliessend verdampft man die Mischung im  Vakuum und gibt zu dem erhaltenen Rückstand 10 ml Was  ser.

   Die Mischung wird mit 3 20-ml-Portionen Äthylacetat  extrahiert und man vereinigt die Äthylacetat-Extrakte, wäscht  mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung,  trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum. Man  erhält einen Rest, der aus d,l-8-Iso-PGE1-Methylester be  steht, nachgewiesen durch Dünnschichtchromatographie an  Silikagelplatten, die mit Äthylacetat entwickelt wurden.    Präparat 21  PGE1 und 15 epi-PGE1 aus Endoserien  Eine Lösung von 0,115 g 6-Endo-(1',2'-dihydroxy       heptyl)-2&alpha;-(6''-carbomethoxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-          3-on    in 4 ml trockenem Pyridin wird auf einem Eisbad unter  Stickstoff gerührt. Während dieser Zeit werden 0,6 ml  Methansulfonylchlorid hinzugefügt.

   Man rührt noch weiter  auf dem Eisbad 21/z Stunden lang, während das Eis     schmilzt.     Die Reaktionsmischung wird abermals auf einem frischen  Eisbad gekühlt und dann mit 10 ml einer Mischung, die aus  Eis und Wasser besteht, verdünnt. Man rührt weitere 10 Mi  nuten lang. Die Mischung wird dann in einen Scheidetrichter  gegeben, der zerkleinertes Eis enthält, und man extrahiert  mit 3 25-ml-Portionen von kaltem Äthylacetat. Die kalten  Äthylacetat-Extrakte werden vereinigt und mit kaltem Was  ser, kalter 10%iger Schwefelsäure, kalter wässriger     Natrium-          carbonatlösung    und kaltem Wasser gewaschen, über Natrium  sulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum unter  halb von 40  C eingedampft.

   Man erhält einen Rückstand,  der das Bis-mesylat von     6-Endo-(1',2'-dihydroxyheptyl)-          2&alpha;-(6''-carbomethoxyhexyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on     enthält. Man löst diesen Rückstand in 4 ml Aceton, dann  werden 2 ml Wasser hinzugefügt und man lässt die Mischung  etwa 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Dann  verdünnt man mit 5 ml Wasser und extrahiert mit 3     30-ml-          Portionen    Äthylacetat. Die Äthylacetat-Extrakte werden ver  einigt und mit 5 ml gesättigter wässriger     Natriumbicarbonat-          lösung    gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Va  kuum bei einer Temperatur von weniger als 40  C einge  dampft.

   Man erhält 0,102 g eines Rückstandes, der aus     PGE1-          Methylester    besteht. Dieser Rückstand wird an 15 g Silikagel  chromatographiert und mit 15 ml Portionen der folgenden  Lösungsmittel eluiert:  
EMI0021.0026     
  
    Fraktion <SEP> Lösungsmittel
<tb>  1- <SEP> 6 <SEP> 25 <SEP> % <SEP> Äthylacetat <SEP> - <SEP> 75 <SEP> % <SEP>  Skellysolve <SEP> B <SEP>  
<tb>  7-11 <SEP> 50% <SEP> Äthylacetat <SEP> - <SEP> 50% <SEP>  Skellysolve <SEP> B 
<tb>  12-16 <SEP> 75 <SEP> % <SEP> Äthylacetat <SEP> - <SEP> 25 <SEP> % <SEP>  Skellysolve <SEP> B <SEP>  
<tb>  17-21 <SEP> 100% <SEP> Äthylacetat
<tb>  22-24 <SEP> 95 <SEP> % <SEP> Äthylacetat <SEP> - <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Methanol       Man verdampft die eluierten Fraktionen und analysiert  durch Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat an  <RTI  

   ID="0021.0027">   Silika-          gel).    Die Fraktionen 17-19 (vereinigt 19 mg) stellen     PGE1-          Methylester    dar. Die Fraktionen 14-16 (vereinigt 23 mg)  bestehen hauptsächlich aus 15-Epi-PGE1-Methylester mit  einer geringen Menge an Mono-mesylat. Die Fraktionen 10  und 11 (vereinigt 12 mg) bestehen hauptsächlich aus     PGA1-          Methylester    und Fraktion 9 (13 mg) stellt     15-Epi-PGA1-          Methylester    dar.  



  Präparat 22  Endo-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-ol-6-carbonsäure-methylester  Eine Mischung von     Endo-bicyclo-[3,1,0]-hex-2-en-6-          carbonsäuremethylester    (103 g) und wasserfreiem     Diäthyl-          äther    (650 ml) wird unter Stickstoff gerührt und auf<B>-5'</B> C  abgekühlt. Dann gibt man eine 1     M-Lösung    von     Diboran    in      Tetrahydrofuran (284 ml) tropfenweise während 30 Minu  ten zu der Mischung und hält die Temperatur unterhalb 0  C.  Die erhaltene Mischung wird dann gerührt und man lässt  während 3 Stunden die Temperatur auf<B>25'</B> C ansteigen. Man  verdampft im Vakuum und löst den erhaltenen Rest in 650 ml  wasserfreiem Diäthyläther.

   Die Lösung wird auf 0  C abge  kühlt und man gibt 3 normale wässrige Natronlauge (172 ml)  tropfenweise unter Stickstoff und unter heftigem Rühren  15 Minuten zu der Mischung, wobei die Temperatur 0 bis  5  C beträgt. Anschliessend werden 94 ml 30%iges wässriges       Wasserstoffsuperoxyd    tropfenweise unter Rühren während  30 Minuten hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wird 1 Std.  lang gerührt, während man auf<B>25'</B> C erwärmt. Weiter gibt  man 500 ml gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu der  Mischung und trennt die Diäthyläther-Schicht ab.

   Die     wäss-          rige    Schicht wird viermal mit 200-ml-Portionen Äthylacetat  gewaschen, die Waschflüssigkeit gibt man zur     Diäthyläther-          schicht,    die dann anschliessend mit gesättigter wässriger Na  triumchloridlösung gewaschen wird, man trocknet und ver  dampft, wobei man 115 g eines Rückstandes erhält. Dieser  Rückstand wird im Vakuum destilliert und man erhält 69 g  einer Mischung der Methylester von     Endo-bicyclo-[3,1,0]-          hexan-3-ol-6-carbonsäure    und     Endo-bicyclo-[3,1,0]-hexan-          2-ol-6-carbonsäure.    Diese Mischung weist bei 0,5 mm einen  Siedepunkt von 86-95  C auf.

      Präparat 23       Endo-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-ol-6-carbonsäure-          methylester-tetrahydropyranyläther     Die nach dem Verfahren von Präparat 22 erhaltene Mi  schung (66 g), welche aus 2-O1 und 3-O1 besteht, wird in 66  ml Dihydropyran gegeben, gerührt und auf 15-20  C abge  kühlt, wobei man 3 ml wasserfreien Diäthyläther, der mit Chlor  wasserstoff gesättigt ist, hinzufügt. Die Temperatur der Mi  schung wird 1 Stunde lang unter Kühlen auf 20 bis 30  C  gehalten und dann 15 Stunden lang bei 25  C. Durch Ver  dampfen erhält man einen Rückstand, der unter reduziertem  Druck destilliert wird.

   Man erhält 66 g einer Mischung, die  aus Methylestern-tetrahydropyranyläthern von     Endo-bicyclo-          [3,1,0]-hexan-3-ol-6-carbonsäure    und     Endo-bicyclo-[3,1,0]-          hexan-2-ol-6-carbonsäure    besteht. Die Mischung hat bei  0,1 mm einen Siedepunkt von 96-104 C.

      Präparat 24       Endo-6-hydroxymethylbicyclo-[3,1,0]-hexan-          3-ol-3-tetrahydropyranyläther     Eine Lösung der Mischung (66 g) in 300 ml wasserfreiem  Diäthyläther, die aus den Produkten des Verfahrens von Bei  spiel 24 besteht, wird tropfenweise 45 Minuten lang zu einer  gerührten und gekühlten Mischung von     Lithiumaluminium-          hydrid    (21 g) in 1300 ml wasserfreiem Diäthyläther unter  Stickstoff gegeben. Man rührt die erhaltene Mischung 2 Stun  den lang bei 25  C und kühlt dann auf 0  C ab. Es werden  71 ml Äthylacetat hinzugefügt, und dann rührt man die Mi  schung 15 Minuten lang. Weiter gibt man 235 ml Wasser  hinzu und trennt die Diäthylätherschicht ab.

   Die Wasser  schicht wird zweimal mit Diäthyläther und zweimal mit  Äthylacetat gewaschen. Man gibt eine Lösung von     Rochelle-          Salz    tropfenweise zur wässrigen Schicht, die mit Natrium  chlorid gesättigt ist. Dann wird zweimal mit Äthylacetat  extrahiert. Man vereinigt alle Diäthyläther- und     Äthylace-          tatlösungen,    es wird mit gesättigter wässriger Natriumchlorid  lösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhält  61 g einer Mischung, die aus den 3-Tetrahydropyranyläthern  von Endo-6-hydroxymethylbicyclo-[3,1,0]-hexan-3-ol und  Endo-6-hydroxymethylbicyclo-[3,1,0]-hexan-2-ol besteht.

      Präparat 25       Endo-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-ol-6-carboxaldehyd-          3-tetrahydropyranyläther     Man löst die nach Präparat 24 erhaltene Mischung (34 g)  in 1000 ml Aceton und kühlt auf -10 C ab. Dann gibt man  Jones-Reagenz (75 ml einer Lösung aus 21g Chromsäure  anhydrid, 60 ml Wasser und 17 ml konzentrierter Schwefel  säure), welches auf 0  C abgekühlt ist, tropfenweise unter  Rühren 10 Minuten lang bei -10  C hinzu. Es werden noch  10 Minuten lang zusätzlich bei -10  C gerührt und dann gibt  man 35 ml Isopropylalkohol 5 Minuten lang hinzu und rührt  abermals 10 Minuten lang. Die Reaktionsmischung wird dann  in 8 I einer aus Eis und Wasser bestehenden Mischung gege  ben. Man extrahiert die erhaltene Mischung sechsmal mit  Dichlormethan.

   Die vereinten Extrakte werden mit wässriger  Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und einge  dampft. Man erhält 27 g einer Mischung der     Tetrahydropy-          ranyläther    von     Endo-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-ol-6-carboxal-          dehyd    und     Endo-bicyclo-[3,1,0]-hexan-2-ol-6-carboxal-          dehyd.       Präparat 26  Endo-6-(cis- und     trans-1-heptenyl)-bicyclo-          [3,1,0]-hexan-3-ol-tetrahydropyranyläther     Eine Mischung, die aus 100 g Hexylbromid, 160 g     Tri-          phenylphosphin    und 300 ml Toluol besteht,

   wird gerührt und  am     Rückfluss    7 Stunden lang erhitzt. Dann kühlt man die  Mischung auf 10 C ab und trennt die sich ausscheidenden  Kristalle durch Filtration ab. Es wird mit Toluol gewaschen  und getrocknet, wobei man 147 g     Hexyltriphenylphospho-          niumbromid    mit einem Schmelzpunkt von 197-200  C er  hält.  



  Eine Mischung von 102 g     Hexyltriphenylphosphonium-          bromid    und 1200 ml Benzol wird unter Stickstoff gerührt,  wobei man eine Lösung aus Butyllithium in Hexan (146 ml  einer 15%igen Lösung, Gewicht/Volumen) hinzugibt. Die er  haltene Mischung wird dann 30 Minuten lang gerührt.     An-          schliessend    gibt man tropfenweise unter Rühren während  30 Minuten eine Lösung hinzu, die aus der Mischung (27 g)  der Produkte in 300 ml Benzol besteht, welche nach dem Ver  fahren von Beispiel 26 erhalten wurden. Man erhitzt die Mi  schung und rührt bei 70  C 2,5 Stunden lang. Anschliessend  wird auf<B>25'</B> C abgekühlt, man trennt den entstandenen Nie  derschlag durch Filtration ab und wäscht mit Benzol.

   Das Fil  trat sowie die Benzolwaschflüssigkeit werden vereinigt, mit  Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 58 g einer Mi  schung der Tetrahydropyranyläther von Endo-6-(cis- und  trans-1-heptenyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-ol und     Endo-6-          (cis-    und trans-1-heptenyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-2-ol.  



  Präparat 27  Endo-6-(cis- und     trans-1-heptenyl)-bicyclo-          [3,1,0]-hexan-3-ol     3 g Oxalsäure werden zu einer Lösung gegeben, die aus  der Mischung (58 g) der Produkte in 1500 ml Methanol  besteht, welche nach dem Verfahren von Beispiel 27 erhalten  wurden. Die Mischung wird unter     Rückfluss    und Rühren  1,5 Stunden lang erhitzt. Man verdampft im Vakuum und er  hält ein Öl, welches in Dichlormethan gelöst wird. Die Lö  sung wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat  gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

   Man  löst den Rückstand in einer Mischung von isomeren Hexanen  ( Skellysolve B ) und chromatographiert an 600 g feucht  eingefülltem     Silikagel.    Die Kolonne wird mit 2 1      Skelly-          solve    B       eluiert    und dann der Reihe nach mit<B>112,5</B> %, 215 %,  217,5 %, 5<B><I>1</I>10</B> % und 31 15 %     Äthylacetat    in      Skellysolve    B  .

    Durch Verdampfen der vereinigten Fraktionen, die 10%n und  15%     Äthylacetat    entsprechen, erhält man 16 g einer Mischung,      die aus Endo-6-(cis- und     trans-1-heptenyl)-bicyclo-[3,1,0]-          hexan-3-ol    und Endo-6-(cis- und     trans-1-heptenyl)-bicyclo-          [3,1,0]-hexan-2-ol    besteht.  



  Präparat 28  Endo-6-(cis- und     trans-1-heptenyl)-bicyclo-          [3,1,0]-hexan-3-on     Eine Lösung, die aus einer Mischung (15 g) der Produkte  von Beispiel 28 in 450 ml Aceton besteht,     wird    auf -10  C  abgekühlt und man rührt während der tropfenweisen Zugabe  von 30 ml Jones-Reagenz (Beispiel 26) 10 Minuten lang.  Die erhaltene Mischung wird zusätzlich noch 10 Minuten lang  bei-10  C gerührt. Dann gibt man 15 ml Isopropylalkohol  hinzu und rührt abermals 10 Minuten lang. Die Mischung  wird in 2400 ml Wasser gegeben. Man extrahiert das Wasser  fünfmal mit Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden  mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet  und eingedampft, wobei man ein<B>01</B> erhält.

   Das Öl wird an  500 g Silikagel, das feucht mit  Skellysolve B  gepackt ist,  chromatographiert und anschliessend eluiert man der Reihe  nach mit 21  Skellysolve B  212,5% Äthylacetat in      Skelly-          solve    B  und 1015 % Äthylacetat in  Skellysolve B . Man  verdampft die ersten 1,5 1 des Eluates, welches aus 5%     Äthyl-          acetat    in  Skellysolve B  besteht. Man erhält 5,9 g     Endo-6-          (cis-    und trans-1-heptenyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on. Bei  der Dünnschichtchromatographie an Silikagelplatten, ent  wickelt mit 20%igem Äthylacetat in Cyclohexan, beträgt  Rf = 0,62.

      Nach den Verfahren der Präparate 26, 27 und 28, aber  unter Verwendung von Butylbromid, Pentylbromid,     Heptyl-          bromid    und Octylbromid in Präparat 26 anstelle von     Hexyl-          bromid,    erhält man 1-Pentenyl-, 1-Hexenyl-, 1-Octenyl- und  1-Nonenyl-Verbindungen, die dem Produkt von Präparat 28  entsprechen.  



  Ebenfalls nach den Verfahren der Präparate 26, 27 und  28, aber unter Verwendung von primären Bromiden der For  mel X-(CH2)d-CH2Br, in welcher d 1, 2, 3 oder 4 ist und  X Isobutyl, tert.-Butyl, 3,3-Difluorbutyl, 4,4-Difluorbutyl und  4,4,4-Trifluorbutyl bedeutet, anstelle von Hexylbromid in  Präparat 26, erhält man Verbindungen, die dem Produkt von  Präparat 28 entsprechen, aber mit einer     X-(CH2)d-CH=CH-          Gruppe    anstelle der 1-Heptenyl-Gruppe.  



  Nach den Verfahren der Präparate 26, 27 und 28, aber  unter Verwendung anderer primärer und sekundärer Bromide  der Formel
EMI0023.0019  
   in welcher     R2    und R3 weiter oben  definiert sind, anstelle von Hexylbromid in Präparat 26, er  hält man Verbindungen, die dem Produkt von Präparat 28  entsprechen, aber mit einer
EMI0023.0021  
   anstelle der  1-Heptenyl-Gruppe.  



  Nach den Verfahren der Präparate 26, 27 und 28, aber  unter Verwendung von     Exo-bicyclo-[3,1,0]-hexan-Ausgangs-          verbindungen    in Präparat 26 anstelle der in diesem Präparat  definierten Endo-Ausgangsverbindungen und ebenfalls nach  dem Präparat 28, in welchem jetzt die Exo-Verbindungen  anstelle der Endo-Verbindungen verwendet werden, erhält  man die entsprechenden Exo-Verbindungen.     Exo-bicyclo-          [3,1,0]-hexan-Ausgangsprodukte    können nach dem Ver  fahren, welches im belgischen Patent Nr. 702 477 beschrieben  ist, hergestellt werden.

      Präparat 29  Endo-(6-(cis- und     trans-1-octenyl)-bicyclo-          [3,1,0]-hexan-3-ol-tetrahydropyranyläther     Eine Mischung, die aus 100 g Heptylbromid, 150 g  Triphenylphosphin und 300 ml Toluol besteht, wird unter  Erhitzen am     Rückfluss    7 Stunden lang gerührt. Dann kühlt  man die Mischung auf 10  C ab und trennt die entstandenen  Kristalle durch Filtration ab. Die Kristalle werden mit Toluol  gewaschen und getrocknet, wobei man     Heptyltriphenyl-          phosphoniumbromid    erhält.  



  Eine Mischung aus 105g     Heptyltriphenylphosphonium-          bromid    und 1200 ml Benzol wird unter Stickstoff und unter  Zugabe einer Lösung aus Butyllithium in Hexan (146 ml einer  15 %igen Lösung, Gewicht/Volumen) gerührt. Man rührt die  Lösung 30 Minuten lang. Dann gibt man die Lösung einer  Mischung (26 g) des Produktes, welches nach Beispiel 26  erhalten wurde, in 100 ml Benzol tropfenweise während  30 Minuten zu der gerührten Mischung. Die Mischung wird  erhitzt und 21/2 Stunden lang bei 60-70 C gerührt. Dann  kühlt man auf etwa 25  C ab. Der erhaltene Niederschlag  wird durch Filtration abgetrennt und mit etwas Benzol ge  waschen. Man vereinigt das Filtrat sowie das Waschbenzol,  wäscht dreimal mit 250-ml-Portionen Wasser und trocknet  über Natriumsulfat.

   Die erhaltene Benzollösung wird zur  Trockne eingedampft, und man erhält 40 g einer Mischung  der Tetrahydropyranyläther von Endo-6-(cis- und     trans-1-          octenyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-ol    und Endo-6-(cis- und  trans-1-octenyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-2-ol.  



  Präparat 30  Endo-6-(cis- und     trans-1-octenyl)-bicyclo-          [3,1,0]-hexan-3-ol     1,5 g Oxalsäure werden zu einer Lösung gegeben, die aus  der Mischung (40 g) der nach Präparat 29 erhaltenen Pro  dukte in 700 ml Methanol besteht. Man erhitzt die Mischung  unter     Rückfluss    und rührt 1,5 Stunden lang. Es wird im  Vakuum eingedampft und man erhält ein Öl, das in 400 ml  Dichlormethan gelöst wird. Die Lösung wird dann mit     wäss-          riger    Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natrium  sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

   Es bleiben  31 g eines Rückstandes zurück, den man in 100 ml      Skelly-          solve    B  löst und an 600 g Silikagel chromatographiert,  welches feucht in die Kolonne eingefüllt war. Die Kolonne  wird mit 21  Skellysolve B  eluiert und dann der Reihe nach  mit 112,5%, 215%, 217,5%,5110% und 31 15 % Äthylacetat  in  Skellysolve B . Die vereinigten Fraktionen, die 10% sowie  15 % Äthylacetat entsprechen, werden eingedampft und man  erhält 15,5 g einer Mischung, die aus Endo-6-(cis- und     trans-          1-octenyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-ol    und Endo-6-(cis- und  trans-1-octenyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-2-ol besteht.  



  Präparat 31  Endo-6-(cis- und     trans-1-octenyl)-bicyclo-          [3,1,0]-hexan-3-on     Man löst 15,5 g der Mischung, die nach dem Verfahren  von Präparat 30 erhalten wurde, in 450 ml Aceton und kühlt  auf-10  C ab. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 30 ml  Jones-Reagenz (Präparat 25) während 10 Minuten tropfen  weise hinzugefügt. Die Temperatur der Mischung beträgt  -10 bis 0  C. Nach beendeter Zugabe des     Jones-Reagenzes     rührt man noch 10 Minuten lang. Anschliessend werden 15 ml       Isopropylalkohol    zu der Mischung hinzugefügt und weitere  10 Minuten lang gerührt. Die Mischung wird in 2,51 Wasser  gegeben.  



  Man extrahiert das Wasser mit fünf     500-ml-Portionen          Dichlormethan.    Die vereinigten Extrakte werden mit     wässri-          gem        Natriumbicarbonat    gewaschen, über Natriumsulfat ge  trocknet und eingedampft. Man erhält ein Öl, das in 100 ml       Skellysolve B  gelöst wird. Man chromatographiert an  500 g Silikagel, welches in die Kolonne mit  Skellysolve B   feucht eingefüllt war. Die Kolonne wird mit 21  Skellysolve  B  eluiert und dann der Reihe nach mit 212,5% und 8 15%  Äthylacetat in  Skellysolve B .

   Die ersten zwei Liter des  Eluates, welches aus 5% Äthylacetat in  Skellysolve B  be  steht, werden eingedampft und man erhält 4,8 g     Endo-6-          (cis-    und trans-1-octenyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on.    Präparat 32       Methyl-6-endo-(1-octenyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-          hexan-2-heptanoat     Man stellt eine Lösung her, die aus 4,8g     Endo-6-(cis-          und    trans-1-octenyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on von Beispiel  32 und 12,7g Methyl-7-jodheptanoat in 75 ml     Tetrahydro-          furan    besteht und leitet 5 bis 10 Minuten lang Stickstoff  durch diese Lösung.

   Eine Lösung, die 3,91 g     Kalium-tert.-          butoxyd    in 150 ml Tetrahydrofuran enthält, wird auf gleiche  Weise mit Stickstoff behandelt. Diese zwei Lösungen gibt man  gleichzeitig bei 25  C tropfenweise in das eine Ende einer       70-80    cm langen horizontalen Röhre während 45 Minuten.  Die Reaktionsmischung tropft aus der Röhre in eine Flasche,  welche 40 ml 5 %ige Salzsäure enthält. Die Mischung wird im  Vakuum in einem Bad bei     40-50'C    konzentriert, um den  grössten Teil des Tetrahydrofurans zu entfernen. Man ver  dünnt den Rückstand mit 100 ml Wasser und extrahiert dann  mit vier 100-ml-Portionen Äthylacetat.

   Die ersten drei  Äthylacetatportionen werden vereinigt und mit 5%iger     wäss-          riger    Natriumthiosulfatlösung und anschliessend mit gesät  tigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die     wäss-          rigen    Waschflüssigkeiten werden abermals mit vier Portionen  von Äthylacetat extrahiert. Man vereinigt die aus     Äthylace-          tat    bestehenden Extrakte, trocknet über wasserfreiem Na  triumsulfat und verdampft im Vakuum, wobei ein<B>Öl</B> ent  steht. Die Gesamtmenge des rohen Öls wird in  Skellysolve  B  gelöst und an 300 g Tonerde (Grad II) chromatographiert.

    Man eluiert die Kolonne mit 1,5 1 10%igem, 1,5 120%igem  und 1,4150%igem Benzol in  Skellysolve B  und schliesslich  mit 1,61 Benzol. Die Eluate aus 10- und 20%igem Benzol in   Skellysove B  werden eingedampft und man erhält 12,55 g  einer Mischung, die aus Methyl-7-jodheptanoat und dem     Aus-          Mischung,    die aus Methyl-7-jodheptanoat und dem Aus  gangsketon besteht. Die letzten 1000 ml des 50%igen     Benzol-          Eluats    sowie das Benzoleluat werden eingedampft und man  erhält 1,192 g eines Öls. Man löst dieses Öl in  Skellysolve  B  und chromatographiert an 150 g Silikagel. Die Kolonne  wird mit 750 ml  Skellysolve B  eluiert und dann der Reihe  nach mit 750 m12,5 %igem, 3000 ml 5%igem und 750 ml 10%  igem Äthylacetat in  Skellysolve B .

   Man nimmt eine erste  Fraktion ab, die aus 750 ml  Skellysolve B  besteht, weiter  150 ml Fraktionen. Die Fraktionen 11 bis 15 werden einge  dampft und vereinigt und man erhält 0,62 g     Methyl-6-endo-          (1-octenyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat    (weni  ger polare isomere Verbindung). Die Fraktionen 16 bis 20  werden vereinigt und man erhält 0,238 g     Methyl-6-endo-          (1-octenyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat    (mehr  polare isomere Verbindung).

      Präparat 33       Methyl-6-endo-(1-octenyl)-3-oxobicyclo-          [3,1,0]-hexan-2-heptanoat     Eine Lösung von 3,05 g Kalium-tert.-butoxyd in 400 ml  Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren in einer  Stickstoffatmosphäre bei 25 C 45 Minuten lang zu einer  Lösung aus 3,75 g Endo-6-(cis- und     trans-1-octenyl)-bicyclo-          [3,1,0]-hexan-3-on    und 14,7 g Methyl-7-jodheptanoat in  200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach beendeter Zugabe  der Lösung von Butoxyd rührt man die Reaktionsmischung    noch 15 Minuten lang; dann werden 40 ml 5 %ige Salzsäure  hinzugefügt. Man verdünnt die Mischung mit 150 ml Wasser  und extrahiert mit vier 100-ml-Portionen Äthylacetat.

   Die  ersten drei Äthylacetate werden vereinigt, mit 5 %iger     wäss-          riger    Natriumthiosulfatlösung und anschliessend mit gesättig  ter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das vierte  Äthylacetat-Extrakt wird als Waschflüssigkeit verwendet.  Man vereinigt die Äthylacetat-Extrakte, trocknet über Na  triumsulfat und verdampft im Vakuum, wobei man ein Öl  erhält. Dieses rohe Öl wird in 50 ml  Skellysolve B  gelöst  und an 300 g Tonerde (Grad II) chromatographiert. Die  Kolonne wird eluiert mit 1,5 1  Skellysolve B , dann der  Reihe nach mit 1,5120%igem, und 1,5150%igem Benzol in   Skellysolve B   und schliesslich mit 1,5 1 Benzol. Man ver  dampft das aus 50%igem Benzol in  Skellysolve B  beste  hende Eluat sowie die ersten 300 ml des Benzol-Eluats und  erhält 1,413 g eines Öls.

   Dieses Öl wird in  Skellysolve B   gelöst und an Silikagel chromatographiert. Man eluiert die  Kolonne mit 750 ml  Skellysolve B , dann mit 750 ml     2,5%-          igem    und 3000 ml 5.%igem Äthylacetat in  Skellysolve B   und nimmt Fraktionen von 750 ml, 450 ml und     anschlies-          send    150 ml ab. Die Fraktionen 9 bis 12 werden eingedampft  und vereinigt und man erhält 0,866 g     Methyl-6-endo-(1-          octenyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat    (weniger  polare isomere Verbindung).

   Die Fraktionen 13 bis 20 wer  den eingedampft und vereinigt und man erhält 0,312 g Me       thyl-6-endo-(1-octenyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-          heptanoat    (mehr polare isomere Verbindung).    Präparat 34  Methyl-6-endo-(1,     2-dihydroxyoctyl)-3-oxo-          bicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat     Eine Lösung von 1,5 g     Methyl-6-endo-(1-octenyl)-3-          oxo-bicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat    (weniger polare     iso-          mere    Verbindung der Präparate 32 und 33) und 1,3 g  Osmiumtetroxyd in 30 ml Pyridin wird 15 Stunden lang bei  25  C gerührt;

   dann gibt man eine Lösung von 3,6 g     Na-          triumbisulfit    in einer Mischung von 60 ml Wasser und 39 ml  Pyridin zu der Reaktionsmischung und rührt noch etwa 5,5  Stunden lang. Die Mischung wird mit 100 ml Wasser ver  dünnt und mit drei 300-ml-Portionen Chloroform extrahiert.  Man vereinigt die Chloroformextrakte, wäscht mit 100 ml  Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Va  kuum, wobei man 1,56 g eines Öls erhält. Das Öl wird in  40 ml 40%igem Äthylacetat in  Skellysolve B  gelöst und an  150 g Silikagel chromatographiert. Man eluiert die Kolonne  mit 2,1140 %igem und 1,5150%igem Äthylacetat in      Skelly-          solve    B , wobei man anschliessend 150-ml-Portionen des  Eluats abnimmt.

   Aus den Fraktionen 6 bis 8 erhält man  etwa 0,644 g des weniger polaren Erythro-Glykols. Aus den  Fraktionen 9 bis 16 können etwa 0,712 g des mehr polaren  Glykols erhalten werden.    Präparat 35       Methyl-6-endo-(1,2-dihydroxyoctyl)-3-oxo-          bicyclo-[3,1,0]-hexan-2ss-heptanoat     Eine Lösung aus 0,55 g     Methyl-6-endo-(1-octenyl)-3-          oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat    (mehr polare     isomere     Verbindung der Beispiele 33 und 34) und 0,43 g     Osmium-          tetroxyd    in 10 ml     Pyridin    wird 15 Stunden lang bei     25'C     gerührt;

   dann gibt man eine Lösung von 1,2 g     Natriumbi-          sulfit    in eine Mischung, die aus 20 ml Wasser und 13 ml     Py-          ridin    besteht, hinzu und rührt noch 5 bis 6 Stunden lang. Die  Mischung wird mit 40 ml Wasser verdünnt und mit drei       140-ml-Portionen    Chloroform extrahiert. Man vereinigt die  Chloroform-Extrakte, wäscht mit 40 ml Wasser, trocknet  über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum, wobei man      0,54 g     Methyl-6-endo-(1,2-dihydroxyoctyl)-3-oxybicyclo-          [3,1,0]-hexan-2-heptanoat    erhält.  



  Präparat 36  20-Methylprostaglandin-E1-Methylester und  15-Epi-20-methylprostaglandin-E1-Methylester  Eine Lösung von 0,63 g     Methyl-6-endo-(1,2-dihydroxy-          octyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2&alpha;-heptanoat    (weniger  polares Glykol, Fraktionen 6 bis 8 von Beispiel 35) in 20 ml  Pyridin wird unter Stickstoff und unter Kühlung in einem Eis  bad gerührt. Man gibt 2 ml Methansulfonylchlorid hinzu und  rührt die Lösung 2,5 Stunden lang in dem schmelzenden Eis  bad. Die Lösung wird mit 30 ml Wasser und Eis verdünnt,  10 Minuten lang gerührt und dann in einen Scheidetrichter  gegeben, welcher zerschlagenes Eis enthält. Die Mischung  wird mit drei 100-ml-Portionen kaltem Äthylacetat extra  hiert.

   Man vereinigt die Äthylacetat-Extrakte und wäscht mit  70 ml kalter 10 %iger Schwefelsäure, dann mit kalter, wässriger  Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Eiswasser. Die  Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat und     Kaliumcarbo-          nat    1 Stunde lang getrocknet und eingedampft. Man erhält  0,89 g Dimesylat in Form eines Öls. Das Öl wird in 36 ml  Tetrahydrofuran gelöst, mit 12 ml Wasser verdünnt und  dann lässt man etwa 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur  stehen. Die Mischung wird mit 25 ml Wasser verdünnt und im  Vakuum konzentriert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen.  Anschliessend verdünnt man die Mischung mit 50 ml Wasser  und extrahiert mit drei 100-ml-Portionen Äthylacetat.

   Die  Äthylacetat-Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter,     wäss-          riger    Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit gesättigter  wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend  über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.  Man erhält 0,63 g eines Öls. Dieses<B>Öl</B> wird in einer Mischung  gelöst, die aus 25 % Äthylacetat in  Skellysolve B  besteht.  Man chromatographiert an 50 g Silikagel. Die Kolonne wird  mit 400 ml 25 %igem, 250 ml 50 %igem und 250 ml 75 %igem  Äthylacetat in  Skellysolve B  eluiert, dann mit 250 ml  Äthylacetat und schliesslich mit 250 ml Äthylacetat, welches  5 % Methanol enthält. Man nimmt zuerst zwei     150-ml-Frak-          tionen    und dann 50 ml Fraktionen ab.

   Die Fraktionen 20 und  21 (Äthylacetat mit 5 % Methanol) werden eingedampft und  man erhält 69 mg 20-Methylprostaglandin-E1-Methylester.  Die Fraktionen 14 bis 16 (75 % Äthylacetat in  Skellysolve  B , dann zwei Äthylacetatfraktionen) werden eingedampft  und man erhält 97 mg     15-Epi-20-methylprostaglandin-E1-          Methylester.     



  Das mehr polare Glykol (0,70 g, Fraktionen 9 bis 16 von  Präparat 34) wird mit Methansulfonylchlorid umgesetzt,  dann einer Solvolyse unterworfen und aufgearbeitet, wie wei  ter oben beschrieben ist. Man erhält 0,69 g eines Öls. Dieses  Öl wird, wie weiter oben beschrieben, chromatographiert und  man erhält 139 mg 20-Methylprostaglandin-E1-Methylester  und 126 mg 15-Epi-20-methylprostaglandin-E1-Methylester.  



  Der 20-Methylprostaglandin-E1-Methylester, erhalten aus  den Chromatogrammen der weiter oben beschriebenen zwei  Experimente, wird vereinigt und zweimal aus einer Mischung  umkristallisiert, die aus Äther und  Skellysolve B   besteht.  Man erhält eine analytisch reine Probe von     20-Methyl-          prostaglandin-E1-Methylester.    Die Verbindung hat einen  Schmelzpunkt von 67-68' C und     Massenspektrum-Spektral-          peaks    bei 382, 364, 333, 315, 314, 297, 293, 279, 247 und  204.  



  Der aus den Chromatogrammen der zwei weiter oben be  schriebenen Beispiele erhaltene     15-Epi-20-methylprostaglan-          din-E1-Methylester    wird vereinigt und aus einer Mischung  von Äther und  Skellysolve B  umkristallisiert. Man erhält  15-Epi-20-methylprostaglandin-E1-Methylester.    Präparat 37  8-Iso-20-methylprostaglandin-E1-Methylester und  8-Iso-15-epi-20-methylprostaglandin-E1-Methylester  Nach dem Verfahren von Präparat 36 setzt man 0,54 g       Methyl-6-endo-(1,2-dihydroxyoctyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-          hexan-2ss-heptanoat    (erhalten in Präparat 35) mit     Methan-          sulfonylchlorid    in Pyridin um. Es wird aufgearbeitet, wobei  0,46 g Dimesylat entstehen.

   Das Dimesylat wird in 20 ml  Aceton gelöst, mit 12 ml Wasser verdünnt und dann lässt man  20 Stunden lang bei 25  C stehen. Die Mischung wird mit  25 ml Wasser verdünnt und im Vakuum eingedampft, um das  Aceton zu entfernen. Dann extrahiert man mit Äthylacetat,  wäscht die Extrakte, trocknet und konzentriert; wie in Bei  spiel 37 beschrieben ist. Man erhält 0,31 g eines Öls. Das Öl  wird in 20 ml 25 %igem Äthylacetat in  Skellysolve B   gelöst  und an 50 g Silikagel chromatographiert.

   Man eluiert die Ko  lonne mit 300 ml     25%igem,    300 ml 50%igem und 250 ml 75     %-          igem    Äthylacetat in  Skellysolve B , und schliesslich mit  250 ml Äthylacetat und 250 ml 5 %igem Methanol in     Äthyl-          acetat.    Zuerst nimmt man eine Eluatfraktion von 200 ml ab  und dann fünf 100-ml-Fraktionen, gefolgt von     50-ml-Frak-          tionen.    Die Fraktionen 14 bis 16 (Äthyl acetat, dann 5 %  Methanol in Äthylacetat) werden eingedampft und vereinigt  und man erhält 39 mg     8-Iso-20-methylprostaglandin-E1-          Methylester.    Die Fraktionen 8 bis 12 (75 % Äthylacetat in   Skellysolve B  ,

   dann Äthylacetat) werden ebenfalls einge  dampft und vereinigt und man erhält 51 mg     8-Iso-15-epi-20-          methylprostaglandin-E1-Methylester.       Präparat 38       Methyl-6-endo-(7-methyl-1-octenyl)-3-oxobicyclo-          [3,1,0]-hexan-2-heptanoat     Nach dem Verfahren der Präparate 29, 30, 31 und 33,  aber unter Verwendung von 1-Brom-6-methylheptan in Prä  parat 29 anstelle von 1-Bromheptan, erhält man aus dem  End-Chromatogramm     Methyl-6-endo-(7-methyl-1-octenyl)-          3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat    als zwei isomere  Verbindungen, nämlich die weniger polare sowie die mehr  polare Verbindung.

      Präparat 39       Methyl-6-endo-(7-methyl-1,2-dihydroxyoctyl)-          3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat     Eine Lösung von 1,0 g     Methyl-6-endo-(7-methyl-1-          octenyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat    (weniger  polare isomere Verbindung, erhalten nach Präparat 38) in  13,5 ml Tetrahydrofuran wird auf 50  C erwärmt. Dann gibt  man unter Rühren eine warme Lösung von 530 mg Kalium  chlorat und 35 mg Osmiumtetroxyd in 6,5 ml Wasser hinzu.  Die Mischung wird noch 5 Stunden lang bei 50  C gerührt.  Dann konzentriert man im Vakuum, um das Tetrahydrofuran  zu entfernen. Man verdünnt die Mischung mit Wasser und  extrahiert mit drei Portionen Dichlormethan.

   Die     Dichlor-          methan-Extrakte    werden vereinigt, mit Wasser gewaschen,  über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft,  wobei man 1,0 g eines Öls erhält. Man chromatographiert  das Öl an 120 g Silikagel. Die Kolonne wird mit 500 ml  10%igem, 1000 ml 25%igem, 1000 ml 35 %igem, 1000 ml  45 %igem, 1000 ml 50 %igem und 1000 ml 60%igem     Äthyl-          acetat    in  Skellysolve B  eluiert.

   Man konzentriert das 35     %-          ige    Äthylacetat-Eluat und erhält 255 mg der weniger polaren  Verbindung, nämlich     Methyl-6-endo-(7-methyl-1,2-dihydr-          oxyoctyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat.    Das     50%-          ige        Äthylacetat-Eluat    wird konzentriert, wobei man 248 mg  der mehr polaren Form erhält.

        Präparat 40  20,20-Dimethylprostaglandin-E1-Methylester und  15-Epi-20,20-dimethylprostaglandin-E1-Methylester  Eine Lösung aus 0,255g     Methyl-6-endo-(7-methyl-1,2-          dihydroxyoctyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat     (weniger polares Glykol, erhalten nach Präparat 39) in 7 ml  Pyridin wird unter Stickstoff und unter Kühlung auf einem  Eisbad gerührt, während man 0,7 ml Methansulfonylchlorid  hinzufügt. Man rührt noch 2,5 Stunden lang. Die Lösung wird  mit 30 ml Eis und Wasser verdünnt, weitere 10 Minuten lang  gerührt und dann in einen Scheidetrichter überführt, der zer  schlagenes Eis enthält. Man extrahiert dann mit drei     100-ml-          Portionen    Äthylacetat.

   Die Äthylacetat-Extrakte werden ver  einigt, mit kalter 10%iger Schwefelsäure, kalter 10%iger     Na-          triumcarbonatlösung    und Eiswasser gewaschen, dann trocknet  man über Natriumsulfat und dampft ein, wobei 338 mg     Di-          mesylat    in Form eines Öls erhalten werden. Man löst das Öl  in 8 ml Aceton, verdünnt mit 4 ml Wasser und lässt noch  20 Stunden lang bei<B>25'</B> C stehen. Die Reaktionsmischung  wird dann mit 25 ml Wasser verdünnt und im Vakuum kon  zentriert, um das Aceton zu entfernen; anschliessend gibt man  50 ml Wasser zu der Mischung und extrahiert dreimal mit  Äthylacetat.

   Die Äthylacetat-Extrakte werden vereinigt, mit  gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättig  ter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Na  triumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 258 mg  eines Öls erhält.  



  Nach dem weiter oben beschriebenen Verfahren, aber  unter Verwendung des mehr polaren Glykols (248 mg, er  halten nach Präparat 39) erhält man 270 mg eines Öls. Durch  Dünnschichtchromatographie konnte festgestellt werden, dass  dieses<B>Öl</B> demjenigen<B>Öl</B> gleich ist, welches aus dem weniger  polaren Glykol erhalten wurde. Man vereinigt diese zwei Öle  (528 mg) und chromatographiert an 70 g Silikagel. Die Ko  lonne wird mit 0,6 120%igem, 1135 %igem, 11 40%igem, 1 1  50%igem und 3 175%igem Äthylacetat in  Skellysolve B      elu-          iert,    dann mit 1 1 Äthylacetat und schliesslich 115 %igem  Methanol in Äthylacetat. 75 ml Fraktionen werden abgenom  men.

   Man verdampft die Eluatfraktionen 67 bis 73, vereinigt  sie und erhält 64 mg     15-Epi-20,20-dimethylprostaglandin-          E1-Methylester;    IR-Absorption bei 3430, 1740, 1250, 1200,  1165, 1075 und 970 cm-'.  



  Die Eluatfraktionen 88 bis 104 werden eingedampft und  vereinigt, wobei man 111 mg     20,20-Dimethylprostaglandin-          E1-Methyläther    erhält. Man kristallisiert den Äther aus einer  Mischung um, die aus Äther und  Skellysolve B  besteht,  wobei eine analytisch reine Probe von     20,20-Dimethylprosta-          glandin-E1    mit einem Schmelzpunkt von 75-76  C erhalten  wird; Massenspektrum-Spektralpeaks bei 378, 360, 347, 297,  279 und 218; IR-Absorption bei 3310, 1735, 1325, 1310,  1290, 1275, l260, 1225, 1195, 1150, 1105, 1065 und  975 cm'.  



  Präparat 41  8-Iso-20,20-dimethylprostaglandin-E1-Methylester und  8-(Iso-15-epi-20,20-dimethylprostaglandin-E1-Methylester  Nach dem Verfahren der Präparate 39 und 40, aber unter  Verwendung des mehr polaren Methyl-6-endo-(7-methyl-1  octenyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoats in Beispiel  40 anstelle der weniger polaren isomeren Verbindung, erhält  man 8-Iso-20,20-dimethylprostaglandin-E1-Methylester;  Massenspektrum-Spektralpeaks bei 396, 378, 360, 347, 297,  279 und 218. Bei Dünnschichtchromatographie an Silikagel  mit einem A-IX-Lösungsmittel-System beträgt der Wert  Rf = 0,47.

   Ausserdem erhält man     8-Iso-15-epi-20,20-di-          methylprostaglandin-E1-Methylester;        Massenspektrum-Spek-          tralpeaks    bei 396, 378, 360, 347, 297, 279 und 218; Rf = 0,36  auf Silikaplatten mit einem A-IX-Lösungsmittelsystem.

      Präparat 42  19-Methylprostaglandin-E1-Methylester und  15-Epi-19-methylprostaglandin-E1-Methylester  Nach den Verfahren der Präparate 29, 30, 31 und 33,  aber unter Verwendung von 5-Methylhexylbromid anstelle  von Heptylbromid in Präparat 29, erhält man aus dem end  gültigen Chromatogramm     Methyl-6-endo-(6-methyl-1-hepte-          nyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat.    Die Verbin  dung liegt in zwei isomeren Formen vor, und zwar in der  weniger polaren sowie in der mehr polaren Form.  



  Nach dem Verfahren der Präparate 39 und 40, aber unter  Verwendung des weniger polaren isomeren Methyl-6-endo       (6-methyl-1-heptenyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-          heptanoats    anstelle von     Methyl-6-endo-(7-methyl-1-octe-          nyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat    in Präparat 39,  erhält man 19-Methylprostaglandin-E1-Methylester mit  einem Schmelzpunkt von' 52 bis 53' C;

   IR-Absorption bei  3430, 3290, 1740, 1675 (schwach), 1300, 1275, l225, 1200,  1170, 1065 und 990 cm-'; ebenfalls entsteht     15-Epi-19-me-          thylprostaglandin-Er-Methylester;    IR-Absorption bei 3420,  1740, 1250, 1200, 1165, 1075 und 1035 cm ';     Massenspek-          trum-Spektralpeaks    bei 382, 364, 351, 346, 297, 293, 279  und 247.  



  Präparat 43       Methyl-6-endo-(6,6-dimethyl-1-heptenyl)-          3-oxo-bicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat     Nach den Verfahren der Präparate 29, 30, 31 und 33,  aber unter Verwendung von 1-Brom-6,6-dimethylheptan an  stelle von 1-Bromheptan in Präparat 29, erhält man aus dem  End-Chromatogramm     Methyl-6-endo-(6,6-dimethyl-1-          heptenyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat.    Die er  haltene Verbindung liegt in Form von zwei Isomeren vor,  nämlich der weniger sowie der mehr polaren Verbindung.  



  Präparat 44       Methyl-6-endo-(6,6-dimethyl-1,2-dihydroxy-heptyl)-3-          oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat     Eine Lösung von 12,0 g     Methyl-6-endo-(6,6-dimethyl-1-          heptenyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat    (weniger  polare isomere Verbindung, erhalten nach dem Verfahren  von Präparat 43) in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf 50  C  erwärmt und unter Stickstoff gerührt; dann gibt man 1 g  festes Osmiumtetroxyd zu der Lösung, und sofort     anschlies-          send    auf einmal eine warme Lösung von 6,5 g Kaliumchlorat  in 76 ml Wasser.

   Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden lang  unter Stickstoff bei 50  C gerührt; dann konzentriert man im  Vakuum, und das Tetrahydrofuran wird entfernt. Die  Mischung wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit     Dichlor-          methan    extrahiert. Man vereinigt die Dichlormethanextrakte,  wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und ver  dampft im Vakuum, wobei man 14,0 g eines Öls erhält. Das  Öl wird an 2 kg Silikagel chromatographiert. Man eluiert die  Kolonne mit 8 115 %igem, 12125 %igem, 16135 %igem, 161  45%igem und 8 160%igem Äthylacetat in  Skellysolve B , wo  bei anschliessend Fraktionen von 600 ml abgenommen wer  den. Man dampft die Fraktionen 22 bis 66 ein und vereinigt.

    Man erhält 9,0 g     Methyl-6-endo-(6,6-dimethyl-1,2-dihydr-          oxyheptyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat.     



  Präparat 45  19,19-Dimethylprostaglandin-E1-Methylester und  15-Epi-19,19-dimethylprostaglandin-E1-Methylester  Eine Lösung von 9,0 g     Methyl-6-endo-(6,6-dimethyl-1,2-          dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-heptanoat     (erhalten nach dem Verfahren von Präparat 44) in 110 ml       Pyridin    wird unter Stickstoff gerührt und in einem Eisbad ab  gekühlt, während man<B>10,7</B> ml     Methansulfonylchlorid    trop-      fenweise während 15 Minuten zu der Mischung gibt. Man  rührt die Mischung 2,5 Stunden lang bei 0  C, kühlt dann auf  -10 bis -15 C mit einem Trockeneis-Acetonbad ab und  gibt langsam 10 ml Eis und Wasser hinzu; es wird gut gerührt  und es muss aufgepasst werden, dass die Temperatur weniger  als 0  C beträgt.

   Man gibt die Mischung in 500 ml Eis und  Wasser. Dann werden 200 ml einer kalten Mischung, (1 : 3),  die aus Dichlormethan-Äther besteht, und 440 ml kalte 3n  Salzsäure hinzugefügt und man trennt die Mischungen sofort.  Die Mischung wird dreimal mit 200-ml-Portionen von kaltem  1 : 3 Dichlormethan-Äther extrahiert. Man vereinigt die     Di-          chlormethan-Äther-Extrakte,    wäscht mit kalter 2 %iger Schwe  felsäure, kaltem 10%igem wässrigem Natriumcarbonat und  kaltem gesättigtem wässrigem Natriumchlorid. Es wird über  Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und einge  dampft. Man erhält 14,0 g eines Öls. Dieses Öl wird in 450 ml  2: 1 Aceton-Wasser gelöst und man lässt etwa 20 Stunden lang  bei etwa 25  C stehen.

   Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml  Wasser verdünnt und im Vakuum eingedampft, um das Ace  ton zu entfernen. Dann gibt man 100 ml Wasser hinzu und  extrahiert die Mischung viermal mit Äthylacetat. Die     Äthyl-          acetat-Extrakte    werden mit wässrigem Natriumbicarbonat  und wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat  getrocknet und eingedampft. Man erhält 9,5 g eines Öls. Die  ses Öl wird an 1,6 kg Silikagel chromatographiert.

   Man     elu-          iert    die Kolonne mit 4120 %igem, 8130 %igem, 8 140 %igem,    20160 %igem und 20180 %igem Äthylacetat in  Skellysove B ,  dann mit 201 Äthylacetat und 415 %igem Methanol in     Äthyl-          acetat.    Es werden Fraktionen von 600 ml abgenommen. Die  Eluat-Fraktionen 66 bis 72 werden eingedampft und vereinigt  und man erhält 1,253 g     15-Epi-19,19-dimethylprostaglandin-          E1-Methylester;    IR-Absorption bei 3420, 1740, 1245, 1200,  1165, 1075, 1020 und 970 cm-1.  



  Man dampft die Eluat-Fraktionen 96 bis 111 ein und ver  einigt sie, wobei man 1,228 g     19,19-Dimethylprostaglandin-          E1-Methylester    erhält. Die Verbindung wird aus einer Mi  schung umkristallisiert, die aus Äther und  Skellysolve B   besteht und man erhält     19,19-Dimethylprostaglandin-E1-          Methylester    mit einem Schmelzpunkt von 53 bis 55  C;     IR-          Absorption    bei 3450, 3390, 3280, 1740, 1675 (schwach),  <B>1310,1290,1275,1235,1195,1165,1105,1090,1065,1020</B>  und 985 cm 1; Massenspektrum-Spektralpeaks bei 390, 386,  378, 372, 358 und 343.

      Präparat 46       Methyl-6-endo-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo-          [3,1,0]-hexan-2-(2,2-dimethylheptanoat     Eine Lösung von 6,33g     Endo-6-(heptenyl)-bicyclo-          [3,1,0]-3-on    (erhalten nach Präparat 28) und 14,6g     Methyl-          7-jod-2,2-dimethylheptanoat    in 200 ml Tetrahydrofuran wird  bei 25  C unter     Stickstoff    gerührt. Zu dieser Lösung gibt man  langsam eine Lösung von 3,8 g Kalium-tert.-Butoxyd in  800 ml Tetrahydrofuran während 45 Minuten. Anschliessend  werden noch 70 ml 5 %ige Salzsäure sowie 5 ml Pyridin hinzu  gefügt.

   Man konzentriert die Reaktionsmischung im Vakuum,  um den grössten Teil des Tetrahydrofurans zu entfernen und  verdünnt mit 200 ml Eiswasser. Die Mischung wird mit zwei  200-ml-Portionen 3 : 1 Äther-Dichlormethan extrahiert. Die  Äther-Dichlormethanlösung wird zuerst mit verdünnter Salz  säure, dann Wasser, verdünnter wässriger     Natriumthiosulfat-          lösung    und schliesslich mit gesättigter, wässriger Natrium  chloridlösung gewaschen. Man trocknet die gewaschene Lö  sung über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum. Es wer  den 16,9 g eines Öls erhalten, das man an 1,5 kg Silikagel  chromatographiert. Die Chromatrographiekolonne ist nass  gefüllt mit 2 % Methanol in Dichlormethan.

   Man eluiert die  Kolonne mit 61 Dichlormethan, 61 1 %igem und 612 %igem  Methanol in Dichlormethan und nimmt Fraktionen von    300 ml ab. Die Fraktionen 25 bis 36 werden eingedampft und  vereinigt und man erhält 4,25g     Methyl-6-endo-(1-heptenyl)-          3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-(2,2-dimethylheptanoat),    (we  niger polare isomere Verbindung).  



  Präparat 47       Methyl-6-endo-(1,2-dihydroxyheptyl)-          3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-(2,2-dimethylheptanoat     Eine Lösung von 10,38g     Methyl-6-endo-(1-heptenyl)-          3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-(2,2-dimethylheptanoat)    weni  ger polare isomere Verbindung, erhalten nach dem Verfahren  von Präparat 46) in 250 ml Tetrahydrofuran wird auf 50  C  erwärmt und gerührt. Dann gibt man 0,5g Osmiumtetroxyd  sowie eine warme Lösung von 8,5 g Kaliumchlorat in 100 ml  Wasser hinzu und rührt die erhaltene Reaktionsmischung  2 Stunden und 40 Minuten lang bei 50  C. Die Mischung  wird konzentriert durch Destillation unter vermindertem  Druck, um die Hauptmenge des Tetrahydrofurans zu entfer  nen. Der wässrige Rückstand wird mit Dichlormethan extra  hiert.

   Man wäscht die Dichlormethanextrakte mit Wasser und  wässriger, gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über  Natriumsulfat und verdampft im Vakuum. Man erhält 14,1 g  eines Öls. Das Öl wird an 1400 g Silikagel chromatographiert,  welches in 1 : 1 Äthylacetat-cyclohexan nass gefüllt war. Man  eluiert die Kolonne mit 1 : 1 Äthylacetat-Cyclohexan und  nimmt Fraktionen von 200 ml ab. Die Fraktionen 20 bis 45  werden eingedampft und vereinigt und man erhält 7,3g Me       thyl-6-endo-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-he-          xan-2-(2,2-dimethylheptanoat).    Die Fraktionen 10 bis 19  werden eingedampft und vereinigt und der Rückstand in  200 ml tert.-Butanol gelöst.

   Eine Lösung von 2,5g     Natrium-          hydrosulfit    in 60 ml Wasser und 30 g  Magnesol  (Magne  siumsilikat) gibt man hinzu und rührt die Mischung 30 Min.  lang bei<B>25'</B> C. Die Mischung wird filtriert und man konzen  triert das Filtrat im Vakuum, um das tert.-Butanol zu ent  fernen. Der Rückstand besteht aus Öl und Wasser und wird  mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht die Extrakte mit  wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat  und verdampft im Vakuum, wobei man 2,36 g eines Öls er  hält. Das Öl wird an 200 g Silikagel chromatographiert. Man  eluiert die Kolonne mit 1 : 1 Cyclohexan-Äthylacetat und  nimmt Fraktionen von 30 ml ab.

   Die Fraktionen 16 bis 35  werden eingedampft und vereinigt und man erhält weitere  0,770 g     Methyl-6-endo-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo-          [3,1,0]-hexan-2-(2,2-dimethylheptanoat).    (Totale Ausbeute  8,07 g).    Präparat 48  2,2-Dimethylprostaglandin-E1-Methylester und  15-Epi-2,2-dimethylprostaglandin-E1-Methylester  Eine Lösung von 8,07g Methyl-6-endo-(1,2-dihydroxy       heptyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-(2,2-dimethyl-          heptanoat    (erhalten nach dem Verfahren von Präparat 47) in  100 ml Pyridin wird unter Stickstoff gerührt und in einem Eis  bad gekühlt. Während dieser Zeit gibt man 10,0 ml     Methan-          sulfonylchlorid    tropfenweise während 15 Minuten hinzu.

   Man  rührt die Mischung 21/Z Stunden lang bei 0  C und gibt  dann tropfenweise 5 ml Wasser hinzu, wobei darauf     auf-          gepasst    werden muss, dass die Temperatur weniger als 5  C  beträgt. Man verdünnt die Mischung mit 100 g Eis und  extrahiert mit 1 : 3 Dichlormethan-Äther. Der     Dichlor-          methan-Äther-Extrakt    wird mit eiskalter verdünnter Salz  säure (100 ml     konz.    Salzsäure in Mischung mit 400 ml Eis  und Wasser), wässriger     Natriumbicarbonatlösung    und gesät  tigter, wässriger     Natriumchloridlösung    gewaschen, über Na  triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei  man 10,2 g eines Öls erhält.

   Man löst das Öl in 300 ml Ace  ton und verdünnt unter Rühren mit 150 ml Wasser. Man      lässt die Mischung 20 Stunden lang bei 25  C stehen; dann  verdünnt man mit 300 ml Wasser und konzentriert im Va  kuum, bis der grösste Teil des Acetons entfernt ist.     Schliess-          lich    extrahiert man mit 1 : 3 Dichlormethan-Äther. Die     Di-          chlormethan-Äther-Lösung    wird der Reihe nach mit ver  dünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter  wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium  sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man  10,0 g eines Öls erhält.

   Das Öl wird an 1300 g Silikagel  chromatographiert, feucht eingefüllt in 1 : 1     Äthylacetat-Cy-          clohexan.    Man eluiert die Kolonne mit 8,5 12: 1     Äthylace-          tat-Cyclohexan,    2110 %igem und 2,5 120 %igem Methanol in  Äthylacetat, wobei anschliessend Portionen von 100 ml ab  genommen werden. Man verdampft die Fraktionen 84 bis  106 und vereinigt und erhält 1,18 g     15-Epi-2,2-dimethyl-          prostaglandin-E1-Methylester;        Massenspektrum-Spektral-          peaks    bei: 396, 378 und 360; IR-Absorption bei: 3420, 1730,  1320, 1250, 1195, 1150, 1075, 1025 und 970 cm-'.  



  Die Fraktionen 116 bis 130 werden eingedampft und  vereinigt und man erhält 1,48 g     2,2-Dimethylprostaglandin-          E1-Methylester;    Massenspektrum-Spektralpeaks bei: 396,  378 und 360; IR-Absorption bei: 3390, 1730, 1320, 1250,  1195, 1150, 1075, 1020 und 970 cm 71.    Präparat 49       Methyl-6-endo-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo-          [3,1,0]-hexan-2-(3,3-dimethylheptanoat       A. Methyl-7-jod-3,3-dimethylheptanoat  Eine kalte Mischung von 110 ml 96%iger Schwefelsäure  und 13 ml Wasser wird während der Zugabe von 24 g     Bor-          trifluorid-Gas    gerührt.

   Zu dieser schwefelsauren Lösung gibt  man während 2 Stunden unter heftigem Rühren bei 0-5  C  eine Mischung, die aus 83 g 6-Chlor-2-methylhexan-2-ol und  107 g 1,1-Dichloräthan besteht. Diese Mischung wird dann  noch 2 Stunden lang bei 10-15  C gerührt und auf zerklei  nertes Eis gegeben. Man extrahiert die Mischung mit 1 : 1  Äther- Skellysolve B . Die Äther- Skellysolve B -Lösung  wird mit kaltem, verdünntem, wässrigem Natriumhydroxyd  extrahiert. Man säuert die alkalische Lösung mit verdünnter  Salzsäure an und extrahiert mit 1 : 1 Äther- Skellysolve B .  Die Äther- Skellysolve B -Lösung wird mit Wasser und  wässriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über  Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man  erhält 45 g 7-Chlor-3,3-dimethylheptansäure.

   Diese Säure  wird in 125 ml Äther gelöst und man gibt einen Überschuss  an Diazomethan in Äther bei Zimmertemperatur hinzu.  Nach 3-5 Minuten wird der Überschuss an Diazomethan  durch Zugabe von Essigsäure zerstört. Man wäscht die Mi  schung mit verdünnter Salzsäure, verdünntem, wässrigem  Kaliumhydroxyd, Wasser und gesättigter, wässriger Natrium  chloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im  Vakuum. Man erhält 48,6 g     Methyl-7-chlor-3,3-dimethyl-          heptanoat.    Eine Lösung dieses Esters (48,6 g) in 750 ml  trockenem Aceton und 75 g Natriumjodid wird 40 Stunden  lang unter Erhitzen am     Rückfluss    gerührt. Man kühlt die  Mischung ab und filtriert.

   Das Filtrat wird konzentriert, um  den     grössten    Teil des Acetons zu entfernen. Man verdünnt  das     konzentrierte    Filtrat mit Wasser und extrahiert mit 1 : 1  Äther- SKellysolve B . Der Äther- Skellysolve B -Extrakt  wird mit Wasser, verdünnter wässriger     Natriumthiosulfat-          lösung,    Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchlorid  lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Va  kuum eingedampft. Man erhält einen Rückstand, welcher  nach Destillation 61,5g Methyl-7-jod-3,3-dimethylheptanoat  ergibt. Dieses Produkt hat einen Siedepunkt (Zentralschnitt)  von 79  C bei 0.05 mm.

      B.     Methyl-6-endo-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-          hexan-2-(3,3-dimethylheptanoat).     



  Nach dem Verfahren von Präparat 46, aber unter Ver  wendung von Methyl-7-jod-3,3-dimethylheptanoat anstelle  von Methyl-7-jod-2,2-dimethylheptanoat erhält man Me       thyl-6-endo-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hexan-2-          (3,3-dimethylheptanoat.    Dieses Produkt wird     chromatogra-          phisch    in die weniger polare sowie in die mehr polare isomere  Verbindung getrennt.  



  Präparat 50  3,3-Dimethylprostaglandin-E1-Methylester und  15-Epi-3,3-dimethylprostaglandin-E1-Methylester  Nach dem Verfahren der Präparate 47 und 48, aber unter  Verwendung von     Methyl-6-endo-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo-          [3,1,0]-hexan-2-(3,3-dimethylheptanoat)    (weniger polare  isomere Verbindung) anstelle von     Methyl-6-endo-(1-hepte-          nyl)-3-oxobicyelo-[3,1,0]-hexan-2-(2,2-dimethylheptanoat)     in Beispiel 50 erhält man     3,3-Dimethylprostaglandin-E1-          Methylester,    Schmelzpunkt 37-38  C;     Massenspektrum-          Spektralpeaks    bei 396, 378, 360, 325, 307 und 293;

       IR-Ab-          sorption    bei 3400, 1740, 1325, 1230, 1150, 1130, 1075, 1015  und 965 cm-' sowie     15-Epi-3,3-dimethylprostaglandin-E1-          Methylester;    Massenspektrum-Spektralpeaks bei 396, 378,  360, 347, 346, 325, 307 und 293; IR-Absorption bei 3420,  1735, 1330, 1230, 1150-1135, 1075, 1015 und 970 cm-'.

      Präparat 51       Methyl-7-(endo-6-(1-heptenyl)-          3-oxobicyclo-[3,1,0]-hex-2-yl]-heptanoat     Man gibt eine Lösung von Kalium-tert.-butoxyd (1,45 g)  in 50 ml Tetrahydrofuran 20 Minuten lang unter Rühren  tropfenweise zu einer Lösung von Endo-6-(cis- und     trans-1-          heptenyl)-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on    (1,00 g) und     Methyl-          7-jodheptanoat    (4,1 g) in 25 ml Tetrahydrofuran bei 0  C.  Während dieser Zeit leitet man Stickstoff durch die Reak  tionsmischung. Anschliessend gibt man 25 ml     5%ige    Salzsäure  hinzu, verdampft das Tetrahydrofuran und gibt 2 Volumina  Wasser hinzu. Die Mischung wird dreimal mit Äthylacetat  extrahiert.

   Man wäscht die vereinigten Extrakte mit wässriger  Natriumthiosulfat-Lösung, trocknet und dampft ein. Der  Rückstand wird an 100 g Silikagel chromatographiert, mit  500 ml  Skellysolve B , 500 ml 2,5%igem Äthylacetat in   Skellysolve B , 1500 ml 5%igem Äthylacetat in  Skellysolve  B  und 700 ml 10%igem Äthylacetat in  Skellysolve B      elu-          iert.    Man sammelt Fraktionen von 100 ml. Die Fraktionen  15-19 werden vereinigt und eingedampft und man erhält  366 g     Methyl-7-[endo-6-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-          hex-2&alpha;-yl]-heptanoat.    Nach dem Vereinigen und Verdampfen  der Fraktionen 20-24 erhält man 121 mg des entsprechenden  2ss-yl-Isomers.

      Präparat 52       Methyl-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-          3-oxobicycl    o-[3,1,0]-hex-2&alpha;-yl]-h eptanoat  Man gibt eine Lösung von Kaliumchlorat (4,0 g) und  Osmiumtetroxyd (0,26 g) in 48 ml Wasser zu einer Lösung  von     Methyl-7-[endo-6-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-          he-2&alpha;-yl]-heptanoat,    (4,0 g) in 100 ml Tetrahydrofuran. Die  Mischung wird unter Rühren 5 Stunden lang auf 50  C er  hitzt. Dann verdampft man das Tetrahydrofuran und gibt  50 ml Wasser zu dem Rückstand. Die Mischung wird mit drei  150-ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Man wäscht die  vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft ein.

    Der Rückstand wird an .100 g Silikagel chromatographiert  und mit     4,4140%igem        Äthylacetat    in      Skellysolve    B , 41  50%igem     Äthylacetat    in      Skellysolve    B  und 1,21     Äthylace-          tat        eluiert.    Man sammelt Fraktionen von 400 ml.

   Die Frak-      tionen 6-9 sowie die Fraktionen 12-14 werden getrennt ver  einigt und eingedampft und man     erhält    1,47 g und 1,18 g der  zwei isomeren Formen, die weniger sowie die mehr polare  Verbindung von     Methyl-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-          3-oxobicyclo-[3,1,0]-hex-2&alpha;-yl]-heptanoat.     



  Präparat 53       Methyl-7-[endo-6-(1,2-dimesyloxyheptyl)-          3-oxobicyclo-[3,1,0]-hex-2&alpha;-yl]-heptanoat     Man gibt unter Rühren 1 ml Methansulfonylchlorid zu  einer Lösung von     Methyl-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-          3-oxobicyclo-[3,1,0]-hex-2&alpha;-yl]-heptanoat    (520 mg) in 4 ml  Pyridin bei 0  C unter Stickstoff. Die Mischung wird dann  noch 2 Stunden lang bei 0  C gerührt. Anschliessend gibt man  5 ml eiskaltes Wasser zu der Mischung und rührt die Mi  schung zusätzlich noch 5 Minuten lang. Eine Mischung von  Eis und Wasser (15 ml) wird hinzugefügt und die gesamte  Mischung wird dreimal mit 100-ml-Portionen Äthylacetat  extrahiert.

   Die vereinigten Extrakte werden eiskalt der Reihe  nach mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung, 10 %iger  Schwefelsäure, Salzlösung, 10%iger wässriger     Natriumcarbon-          lösung    und Salzlösung gewaschen, getrocknet und einge  dampft. Man erhält     Methyl-7-[endo-6-(1,2-dimesyloxyhep-          tyl)-3-oxobicyclo-[3,1,0]-hex-2&alpha;-yl]-heptanoat.       Präparat 54  PGE1-Methylester  Eine Lösung, die aus 1/6 des Dimesylats von Präparat 53  in einer Mischung von 4 ml Aceton und 2 ml Wasser besteht,  wird 16 Stunden lang bei 25  C gehalten. Dann fügt man ein  gleiches Volumen gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung  hinzu und entfernt das Aceton durch Verdampfen. Die rest  liche Lösung wird mit 80 ml Äthylacetat extrahiert.

   Man  wäscht den Extrakt der Reihe nach mit 10%iger wässriger  Natriumcarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natrium  chloridlösung, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird  an 10 g Silikagel chromatographiert und mit 100 ml 25%igem,  100 ml 50%igem, 100 ml 75%igem und 100 ml 100%igem  Äthylacetat in  Skellysolve B  eluiert, und schliesslich mit  100 ml 5 %igem Methanol in Äthylacetat. Man sammelt Frak  tionen von 20 ml. Die Fraktionen 13-16 werden vereinigt  und.eingedampft und man erhält 15,3 mg     15-Epi-PGE1-          Methylester.    Die Fraktionen 17 bis 20 ergeben nach dem  Eindampfen und Vereinigen 14,9 g PGE1-Methylester.

      Beispiel 1  8-Iso-PGF1&alpha; und 8-Iso-PGF1ss  Man kühlt eine Lösung von 100 mg     8-Iso-PGE1-Methyl-          ester    in 5 ml Isopropanol auf einem Eisbad und rührt; dann  werden 50 mg Natriumborhydrid in 1 ml Wasser auf einmal  hinzugefügt. Nach Zugabe des Borhydrids wird das Rühren  noch 21/2 Stunden fortgesetzt, während das Eisbad  schmilzt; durch Dünnschichtchromatographie an Silikagel,  dreimal entwickelt mit Äthylacetat, kann festgestellt werden,  dass ein Teil der Reaktionsmischung im wesentlichen kein  Ausgangsprodukt mehr enthält.

   Dann wird Aceton hinzu  gefügt und man rührt die Mischung 15 Minuten lang.     An-          schliessend    neutralisiert man mit verdünnter wässriger Essig  säure und konzentriert im Vakuum, bis der grösste Teil des  Isopropanols entfernt ist. Die zurückbleibende Mischung wird  mit Äthylacetat extrahiert und man trocknet die     Äthylacetat-          extrakte    über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum. Man  erhält einen fast farblosen Rückstand. Dieser Rückstand wird  in 40% Äthylacetat in Cyclohexan gelöst und an 10 g Silikagel  chromatographiert.

   Anschliessend eluiert man mit 10 ml Por  tionen von Lösungsmitteln, wie in der nachfolgenden Tabelle  gezeigt ist:  
EMI0029.0019     
  
    Fraktionen <SEP> Lösungsmittel <SEP> Eluiert,
<tb>  in <SEP> mg
<tb>  1-5 <SEP> 40% <SEP> Äthylacetat  60% <SEP> Cyclohexan
<tb>  6-10 <SEP> 66 <SEP> % <SEP> Äthylacetat <SEP>   34% <SEP> Cyclohexan
<tb>  11 <SEP> 100% <SEP> Äthylacetat <SEP> 2
<tb>  12 <SEP> 100% <SEP> Äthylacetat <SEP> 1
<tb>  13 <SEP> 100% <SEP> Äthylacetat <SEP> 0
<tb>  14 <SEP> 100% <SEP> Äthylacetat <SEP> 4
<tb>  15 <SEP> 100% <SEP> Äthylacetat <SEP> 42
<tb>  16 <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Methanol <SEP>   95% <SEP> Äthylacetat <SEP> 38 <SEP> (kristallisiert)

  
<tb>  17 <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Methanol <SEP>   95 <SEP> % <SEP> Äthylacetat <SEP> 12
<tb>  18 <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Methanol <SEP>   95 <SEP> % <SEP> Äthylacetat <SEP> 7
<tb>  19 <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Methanol <SEP>   95 <SEP> % <SEP> Äthylacetat <SEP> 4
<tb>  20 <SEP> <I>5 <SEP>  xo</I> <SEP> Methanol <SEP>   95 <SEP> % <SEP> Äthylacetat <SEP> 2
<tb>  21 <SEP> 5% <SEP> Methanol <SEP>   95 <SEP> % <SEP> Äthylacetat <SEP> 1
<tb>  22 <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Methanol <SEP>   95 <SEP> % <SEP> Äthylacetat <SEP> 0       Man vereinigt die Fraktionen 15, 18, 19 und 20 und  chromatographiert nochmals wie weiter oben angegeben.

    Die entsprechenden Fraktionen des ersten und zweiten  Chromatogramms werden vereinigt, und auf diese Weise er  hält man zusammen 61 mg eines teilweise kristallinen Mate  rials (das mehr polare der zwei Produkte), 13 mg einer Mi  schung, die nach Dünnschichtchromatographie hauptsächlich  aus dem mehr polaren Produkt besteht, und 15 mg des weni  ger polaren Produktes, 8-Iso-PGF1ss. Die mehr polare Frak  tion, 8-Iso-PGF1&alpha;, wird aus einer Mischung von Äther und   Skellysolve B   umkristallisiert und man erhält 8 mg     8-Iso-          PGF1&alpha;    in Form wachsartiger Kristalle mit einem Schmelz  punkt von     60-61'C.     



  Beispiel 2  19,19-Dimethylprostaglandin-F1&alpha; und  19,19-Dimethylprostaglandin-F1ss  Eine Lösung aus 500 mg     19,19-Dimethylprostaglandin-          E1-Methylester    in 25 ml Isopropanol wird bei 0  C unter  Stickstoff gerührt, und dann gibt man eine kalte Lösung von  250 mg Natriumborhydrid in 5 ml Wasser hinzu. Die Mi  schung wird bei 0  C 2,5 Stunden gerührt, man gibt 1 ml  Aceton hinzu und rührt noch 10 Minuten lang bei 0  C. Die  Mischung wird mit Essigsäure leicht sauer gemacht (pH 5-6)  und dann im Vakuum konzentriert, um das Aceton und     Iso-          propanol    zu entfernen. Die Mischung wird in eine gesättigte,  wässrige Natriumchloridlösung gegeben und dreimal mit  Äthylacetat extrahiert.

   Die Äthylacetat-Extrakte werden ver  einigt, mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewa  schen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man  erhält 507 mg einer Mischung aus     19,19-Dimethylprostaglan-          din-F1&alpha;-Methylester    und     19,19-Dimethylprostaglandin-F1ss-          Methylester.    Diese Mischung stellt einen weissen Feststoff  dar. Man löst die Mischung (503 mg) in 15 ml Methanol,  kühlt auf etwa 5  C ab und rührt unter Stickstoff. Während  dieser Zeit werden 2 ml 50     %iges    wässriges     Kaliumhydroxyd     hinzugefügt. Man rührt die Mischung weiter unter Stickstoff 4  Stunden lang bei<B>25'</B> C.

   Die Mischung wird mit 100 ml Wasser  extrahiert und einmal mit     Äthylacetat    extrahiert. Man säuert  die wässrige Phase mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert  viermal mit     Äthylacetat.    Die     Äthylacetat-Extrakte    werden  vereinigt, dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter,      wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natrium  sulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 506 mg eines  weissen kristallinen Materials. Dieser kristalline Stoff wird an  150 g Silikagel chromatographiert.

   Man eluiert die Kolonne  mit 500 ml 50 %igem und 500 ml 75 %igem Äthylacetat in  Cyclohexan, dann mit 4000 ml Äthylacetat, gefolgt von  500 ml 10 %igem und 500 ml 25 %igem Methanol in     Äthyl-          acetat.    Die Äthylacetat-Cyclohexaneluate werden verworfen,  dann sammelt man 50 ml Eluat-Fraktionen mit dem     Äthyl-          acetat-Eluat.    Die Fraktionen 16 bis 35 werden eingedampft  und vereinigt und man erhält     19,19-Dimethylprostaglandin-          F1&alpha;,    das aus einer Mischung umkristallisiert wird, die aus  Äthylacetat und  Skellysolve B  besteht.

   Man erhält     19,19-          Dimethylprostaglandin-F,.    mit einem Schmelzpunkt von  107-109  C; IR-Absorption bei 3320, 2700, 1710, 1325,  <B>1305,1290,1275,1240,1210,1200,1095,1050,1020,985</B>  und 945 cri- '; Massenspektrum-Spektralpeaks bei 384, 366,  348 und 294.  



  Man verdampft die Fraktionen 46 bis 84, vereinigt sie und  erhält 211 mg 19,19-Dimethyl-PGF1ss. Man kristallisiert die  Verbindung aus einer Mischung um, die aus Äthylacetat und   Skellysolve B  besteht und erhält     19,19-Dimethylprosta-          glandin-F1ss,    mit einem Schmelzpunkt von 145-146  C;     IR-          Absorption    bei 3360, 2700, 1710, 1305, 1290, 1220, l080,  1015, 995, 970 und 950 cm-1.    Beispiel 3  2,2-Dimethylprostaglandin-F1&alpha;-Methylester und  2,2-Dimethylprostaglandin-F1ss-Methylester  Eine Lösung von 100 mg     2,2-Dimethylprostaglandin-E1-          Methylester    in 5 ml Isopropanol wird auf 0  C in einem Eis  bad abgekühlt.

   Zu dieser Mischung gibt man 50 mg     Natrium-          borhydrid    in 1 ml Wasser. Die Mischung wird in dem schmel  zenden Eisbad     2'/2    Stunden lang gerührt und dann gibt man  unter Rühren 1 ml Aceton während 10 Minuten hinzu. Man  gibt verdünnte Essigsäure so lange zu der Mischung, bis sie  neutral ist und konzentriert dann die Mischung im Vakuum,  bis der grösste Teil des Isopropanols und Acetons entfernt  waren. Der Rückstand wird mit 10 ml Wasser verdünnt und  mit 15 ml Äthylacetat extrahiert. Man trocknet den     Äthyl-          acetat-Extrakt    über Natriumsulfat und dampft im Vakuum  ein, wobei man 100 ml eines Rückstandes erhält.  



  Dieses Verfahren wird mit 600 mg     2,2-Dimethylprosta-          glandin-E1-Methylester    als Ausgangsprodukt wiederholt und  man erhält 600 mg eines rohen Produktes. Die zwei Produkte  waren die gleichen, was durch Dünnschichtchromatographie  festgestellt werden konnte. (Silikagel, entwickelt mit Äthyl      acetat und Entwicklung der Flecken mit Vanillin-Phosphor  säure.) Man vereinigte die beiden Produkte (700 mg) und  chromatographierte an 70 g Silikagel, nass gepackt in 2 : 1  Äthylacetat-Cyclohexan. Die Kolonne wurde mit 500 ml  Äthylacetat, 500 ml 1 %igem, 500 ml 3 %igem und 500 ml 10 %  Methanol in Äthylacetat eluiert. Man sammelte Fraktionen  von 25 ml.

   Die Fraktionen 32-34 wurden eingedampft und  vereinigt und man erhielt 170 mg     2,2-Dimethylprostaglandin-          F1&alpha;-Methylester    mit einem Schmelzpunkt von 54-60  C.  Massenspektrum-Spektralpeaks bei 398, 380, 362, 326 und  308.  



  Die Fraktionen 51 bis 65 wurden eingedampft und ver  einigt und man erhielt 290 mg     2,2-Dimethylprostaglandin-          F1ss-Methylester    mit einem Schmelzpunkt von 69-74  C;  Massenspektrum-Spektralpeaks bei 398, 380, 362, 327 und  308.    Beispiel 4  2,2-Dimethylprostaglandin-F1ss  Eine Lösung von 200 mg     2,2-Dimethylprostaglandin-          F1ss-Methylester    in 5 ml Methanol wird mit 2,8 ml 45 %igem  wässrigem Kaliumhydroxyd gemischt. Man lässt die Mischung  unter Stickstoff etwa 20 Stunden lang bei 25  C stehen.  Durch Dünnschichtchromatographie der Reaktionsmischung  kann man feststellen, dass die Reaktion beendet ist. Man  verdünnt die Mischung mit 30 ml Wasser und extrahiert mit  15 ml Äthylacetat.

   Man säuert die wässrige Lösung mit kalter  verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit zwei     25-ml-Por-          tionen    Äthylacetat. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt  und dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge  trocknet und eingedampft. Man erhält<B>182</B> mg eines kristalli  nen Rückstandes. Dieser wird aus Äther-Pentan umkristalli  siert und man erhält 142 mg 2,2-Dimethylprostaglandin-F1ss  mit einem Schmelzpunkt von 102-106  C;     Massenspektrum-          Spektralpeaks    bei 384, 366, 348 und 294.

      Beispiel 5    2,2-Dimethylprostaglandin-F1&alpha;  Nach dem Verfahren von Beispiel 4, aber unter Verwen  dung von 2,2-Dimethylprostaglandin-F1&alpha;-Methylester an  stelle von 2,2-Dimethylprostaglandin-1ss-Methylester, erhält  man 2,2-Dimethylprostaglandin-F1&alpha; mit einem Schmelzpunkt  von 108-112  C; Massenspektrum-Spektralpeaks bei 384,  366, 348 und 294.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten der Formel EMI0030.0031 worin m 1 bis 6 ist und a 0 bis 4 bedeutet, R,6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, Y Isobutyl, tert.-Butyl, 3,3-Difluorbutyl, 4,4-Difluorbutyl oder 4,4,4-Trifluorbutyl bedeutet, Z eine gegebenenfalls mit 1 oder 2 Fluoratomen oder mit Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Äthylen- gruppe ist, die Wellenlinie<B>-,-</B> anzeigt, dass sich die Gruppe in bezug auf den Ring in a-Stellung oder ss-Stellung befinden kann, dadurch gekennzeichnet,

   dass man in einer Verbindung der Formel EMI0031.0000 die Carbonylgruppe reduziert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man mit Natrium-Borhydrid reduziert. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass sich die Gruppe -(CH2)m Z in bezug auf den Ring in &alpha;-Stellung befindet. 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass sich die Gruppe -(CH2)m- Z in bezug auf den Ring in ss-Stellung befindet. 4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass a = 1 ist, wenn Y Difluorbutyl oder Trifluor- butyl bedeutet, a = 2 ist für den Fall, dass Y Isobutyl ist und a = 3 ist für den Fall, dass Y tert.-Butyl darstellt. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass Y Isobutyl oder tert.-Butyl ist. 6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass Y 3,3-Difluorbutyl, 4,4-Difluorbutyl oder 4,4,4- Trifluorbutyl ist. 7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass m = 4 ist. B. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass Z eine Äthylengruppe bedeutet, die am glei chen C-Atom durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist. 9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass Z eine Äthylengruppe bedeutet, die am glei chen C-Atom durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert ist. 10.

   Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass Z eine Äthylengruppe bedeutet, die durch eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 C-Atomen substituiert ist, welche sich in &alpha;-Stellung in bezug auf die Carboxylgruppe befindet. 11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in welchen R16 Wasserstoff bedeutet, in die entsprechenden Salze durch Um setzung mit anorganischen oder organischen Basen überführt. 12. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in welchen R16 eine Alkylgruppe bedeutet, durch Verseifung in die entspre chenden freien Säuren überführt.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patent anspruch I erhaltenen Verbindungen, in welchen R16 Was serstoff bedeutet, zur Herstellung quaternärer Ammonium salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die freie Säure mit einer stöchiometrischen Menge des entsprechenden quater- nären Ammoniumhydroxids umsetzt.