CH533094A

CH533094A - Verfahren zur Herstellung neuer Steroide

Info

Publication number: CH533094A
Application number: CH1299966A
Authority: CH
Inventors: Dennis Cross Alexander; Charles Beard Colin
Original assignee: Synthex Corp
Priority date: 1965-09-09
Filing date: 1966-09-08
Publication date: 1973-01-31
Also published as: SE376426B; US3365444A; NL6612635A; CH480315A; SE348189B; FR6651M; US3338893A; US3376292A; GB1163737A; NL6612687A; DE1593426A1; GB1163736A; US3338928A; FR1500247A; DE1593427A1; US3414592A; BR6682746D0; US3357973A; BE686640A; JPS4812739B1

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Steroide
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, in den Stellungen 1,2 oder 6,7 oder 16,17 die   GruppEs==CXz    tragender Steroide, wobei das Symbol X Chlor oder Fluor bedeutet.



   Das erfindungsgemässe Verfahren betrifft die Bildung einer ankondensierten Dichlor- oder Difluorcyclopropylgruppe über eine Doppelbindung eines Steroids in Konjugation mit einer Ketogruppe. Die Ketogruppe kann in einem Steroid der Pregnan-, 19-nor-Pregnan-, Androstan- oder Östran-Reihe in der 3- und 20-Stellung stehen.



  Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren haben eine oder mehrere Doppelbindungen in Konjugation mit dieser Ketogruppe, wobei die Addition der ankondensierten Dihalogencyclopropylgruppe über die von der Ketogruppe am meisten entfernte konjugierte Doppelbindung erfolgt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein   3-Keto-At-,      3-Keto-1,4-,      3-Keto-A4 6-,    3-Keto    1,4,6    oder ein   l6,l7-Dehydro-20-Keto-steroid    in einem inerten organischen Lösungsmittel am Rückfluss zum Sieden erhitzt, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz einer Säure der Formel   W-CX2-COOH,    in welcher W für Chlor, Jod oder Brom steht und X Chlor oder Fluor bedeutet, in demselben Lösungsmittel löst und die so erhaltene Lösung der siedenden Lösung des Steroids zugibt, so dass die   Gruppe -CX    an der Doppelbindung   A      6    bzw.   A16    addiert wird.



   Geeignete Säuren sind Trichloressigsäure, Bromdichloressigsäure, Chlordifluoressigsäure usw. Das Kation dieses Salzes ist vorzugsweise ein Alkalimetall, wie Kalium, Lithium oder Natrium, vorzugsweise Natrium.



   Vorzugsweise wird die Reaktion bei Temperaturen oberhalb derjenigen durchgeführt, bei der sich das besondere Salz zersetzt, wie dies durch die Freisetzung von Kohlendioxyd angezeigt wird. Im Fall von Natriumtrichloracetat sollte die Reaktionstemperatur z.B. zwischen etwa 80-1500C liegen, während mit Natriumchlordifluoracetat eine Temperatur von etwa 150-1800C, vorzugsweise oberhalb 1600C, angewendet wird. Die Reaktion erfolgt mit Vorteil in einem inerten, nicht-wässrigen Lösungsmittel mit ausreichender Polarität, um das Trihalogenacetatreagenz zu lösen. Wird bei normalen Drucken gearbeitet, so sollte der Siedepunkt des Lösungsmittels oberhalb der Zersetzungstemperatur des Trihalogenacetatreagenz liegen.

  Die Reaktion kann   auc'    unter geeigneten Drucken durchgeführt werden, um   dit    Verwendung niedriger siedender Lösungsmittel zu ermöglichen. Geeignete Lösungsmittel sind daher   Dimeth.   



  oxyäthan, Dimethyldiäthylenglykoläther, Dimethyltri äthylenglykoläther, Dimethylformamid, Dioxan, Dimethylsulfoxyd usw. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit vom ausgewählten Lösungsmittel und den Reaktionsteilnehmern, kann jedoch durch Beobachtung der   Uv-Absorptionsspektren    verfolgt werden, wobei die Reaktion unter Verlust der mit der Ketogruppe konjugierten ungesättigten Bindung erfolgt. Nach beendeter Reaktion wird das Produkt in üblicher Weise, z.B. durch Chromatographie, isoliert.



   Die Bildung der ankondensierten Dihalogenmethylengruppe erfolgt hauptsächlich mit   la-Konfiguration.    In manchen Fällen, insbesondere mit   19-nor-Verbindungen,    wird als Nebenprodukt   etwas -Epimeres    gebildet. Diese   p-Epimeren    können aufgrund ihrer unterschiedlichen physikalische Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, leicht abgetrennt werden.



   Die Ausgangsmaterialien können übliche Substituenten enthalten. Hydroxylgruppen werden gewöhnlich im Reaktionsverlauf verestert, können jedoch durch kurze alkalische Hydrolyse leicht regeneriert werden. Die Hydroxylgruppen können auch, z.B. durch Oxydation zu Ketogruppen oder Bildung eines Acetatesters, Tetrahydropyranäthers oder, gegebenenfalls eines Ketals, wie die Isopropylidendioxy- oder Bismethylendioxyderivate, geschützt werden.



   Beispiele von Ausgangsstoffen und Verfahrensprodukten sind solche der folgenden Teilformeln:  
EMI2.1     

In den obigen Formeln steht R1 für Wasserstoff oder Methyl,   R2    für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl,   R    für Wasserstoff, Chlor oder Fluor und R4' für Wasserstoff oder Methyl.



   Die verfahrensgemäss erhaltlichen Produkte können gegebenenfalls zu Derivaten weiterverarbeitet werden, die per se als neue steroidale Verbindungen mit wertvollen, therapeutischen Verwendungsmöglichkeiten bekannt sind. Im Fall der   1&alpha;2&alpha;-    oder   6x,7 x-Dihalogenmethylen-    derivate der Androstan- oder östran-Reihe liefert die basische Hydrolyse der   17,3-Acylatfunktion    das 17ss-Hy- droxy-derivat. Dieses kann z.B. mit Chromtrioxyd zum 17-Ketoderivat oxydiert werden, das durch Verwendung organischer Metallreagenzien in an sich bekannter Weise, z.B. durch Verwendung von Grignard-Reagenzien, wie Methylmagnesiumbromid, oder durch Verwendung von Alkalimetallalkinen, wie Lithium- oder Kaliumacetylid, in die   17ss-Hydroxy-17&alpha;-substituierte    Verbindung umgewandelt werden kann.

  Teilweise oder vollständige Hydrierung der unter Verwendung der letztgenannten Reagenzien erhaltenen   17&alpha;-Alkinylderivate    liefert die entsprechenden   17-Alkylen-    und   17sc-Alkylderivate,    die ebenfalls durch Grignard-Reaktionen erhältlich sind.



   Im Fall der   l x,2x-Dihalogenmethylenderivate    der 5a Androstan-.   5&alpha;-Östran-.      19-nor-5&alpha;-    und   5&alpha;-Pregnan-    Reihe erfolgt die Einführung der A4-ungesättigten Bindung in an sich bekannter Weise, d.h. durch   x-Bromie-    rung und Dehydrobromierung. Ein 6-Chlor- oder 6 Fluorsubstituent kann durch Behandlung des Enoläthers des   3-Keto-A4-derivates    mit N-Chlorsuccinimid oder Per   chlorylfluorid    in an sich bekannter Weise eingeführt werden. Gegebenenfalls erfolgt die Einführung einer zu   sätzlichen    Doppelbindung in der 6-Stellung in an sich bekannter Weise durch Bildung des Enoläthers und anschliessende Behandlung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon.

  Die   A1,4-Diene    oder   #1,4,6,-Triene    werden in ähnlicher Weise aus den entsprechendem   #4-Enen    oder   A4 -Dienen    durch Verwendung von Chloranil, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon usw. hergestellt.



   Die la,2a-,   6&alpha;7&alpha;-    und   1 , 17a-Dihalogenmethylen-    derivate der Pregnan-Reihe können in den   9&alpha;-    und/oder 11ss-Stellungen unsubstituiert sein oder einen   1 1p-Hy-    droxysubstituenten, einen   11-Ketosubstituenten,    einen   9&alpha;-Fluor-11ss-hydroxysubstituenten    oder einen   9a,11    Dichlorsubstituenten enthalten. Diese Gruppen können in dem im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten steroidalen Ausgangsmaterial anwesend sein oder später in bekannter Weise eingeführt werden.

  Im letzteren Fall wird zuerst ein   llp-Hydroxyderivat    zum Spalten eines   ll5-Trihalogenacetates    hydrolysiert und dann über das   11-Mesylat    zum entsprechenden   #9,11-Derivat    dehydratisiert. Dieses   #9,11-Derivat    kann dann zur Bildung der entsprechenden   9a,11A-Dichlorverbindung    chloriert oder über anfängliche Bildung des   9&alpha;11ss-Bromhydrins    epoxydiert und dann zur Bildung des   9&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-    derivates mit Fluorwasserstoff behandelt werden.



   Wie oben beschrieben, werden die Hydroxylgruppen in der   17a-    und/oder 21-Stellung der Pregnan-Seitenkette gewöhnlich durch Veresterung oder, im Fall der 17a,21 -Dihydroxy-20-keto-Struktur, durch Bildung des Bismethylendioxyd-derivates geschützt mit einem   16a,-      1 7a-Dihydroxyausgangsmaterial    wird gewöhnlich das   16&alpha;17&alpha;-Isopropylidendioxyderivat    mit der gegebenenfalls anwesenden, restlichen Hydroxylgruppe in der 21 Stellung, die durch Veresterung oder Verätherung geschützt ist, verwendet. Diese verschiedenen, schützenden Gruppen können nach Belieben in bekannter Weise   als    gespalten werden.

 

   Die 21-Hydroxyderivate können in bekannter Weise durch das 21-Mesylat- oder 21-Tosylatzwischenprodukt in die entsprechenden 21-Desoxy- oder 21-Fluorderivate umgewandelt werden. Die Hydroxylgruppen in den   17o,-         -171ss-    oder 21-Stellungen können in bekannter Weise verestert oder veräthert werden.



   Die 3-Keto-,   6&alpha;7&alpha;-    und   16&alpha;17&alpha;-Dihalogenmethylen-    -A4-steroide der Pregnanreihe werden zur Bildung der entsprechenden a-Hydroxymethylenzwischenprodukte mit Äthylformiat und Natriumhydrid behandelt. Diese liefern nach Behandlung mit Hydrazin, Phenylhydrazin oder Fluorphenylhydrazin in bekannter Weise die ent sprechenden   6a,7a-    und   16&alpha;17&alpha;-Dihalogenmethylen-     -pregn-4-eno-[3,2-c]-pyrazole. Bei der Durchführung dieser Umwandlung ist es gewöhnlich zweckmässig, entsprechende schützende Gruppen, wie Bismethylendioxy, Acetonide oder Acylate, zu verwenden und diese zu einem späteren Stadium nach der Pyrazolbildung abzuspalten.



   So werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren   z.B.    Verbindungen der folgenden Formeln hergestellt:
EMI3.1     
  
In den Formeln steht X für Chlor oder Fluor; R1 für Wasserstoff oder Methyl; R2 für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl; R3 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor; R4 für Wasserstoff,   am    oder p-Methyl,   &alpha;-Hydroxy.   



  oder zusammen mit R9 für Alkylidendioxy:   R4'    für Wasserstoff oder Methyl; R5 für Wasserstoff, Acyl oder Tetrahydropyranyl; R6 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; R7 für Wasserstoff, ss-Hydroxy. Keto oder Chlor, wobei R3 für Chlor steht, wenn R7 Chlor bedeutet; R8 steht für Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Acyloxy oder Tetrahydropyranyloxy; R9 ist Wasserstoff, Hydroxy, Acyloxy oder, zusammen mit R4, Alkylidendioxy: R10 steht für Wasserstoff, Phenyl oder Fluorphenyl; und   die Bindung -- - ist eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dop-    pelbindung oder eine einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung. Die Verbindung der Formeln I und II haben in Abhängigkeit von der besonderen Substituierung androgene, anabolische. anti-östrogene und progestatische Wirksamkeit.

  Die Verbindungen der Formel III, IV und V haben in Abhängigkeit von der besonderen Substituierung   progestatische    und entzündungshemmende Wirksamkeit. Die Verbindungen der Formeln VI und   VII    besitzen eine entzündungshemmende Wirksamkeit.



   Beispiel I
Eine Lösung aus 1 g   17k-Acetoxy-5a-androstan-3-on    20 ccm Essigsäure wurde mit einigen Tropfen Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt. Dann wurde unter Rühren eine Lösung aus 1,lmolaren Äquivalenten Brom in 10 ccm Essigsäure eingetropft. Nach Verbrauch des Broms wurde Wasser zugefügt, der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und unter Vakuum getrocknet: so wurde   2z-Brom-17ss-acetoxy-5z-an-    drostan-3-on erhalten, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiterer gereinigt werden kann.



   2 g   2&alpha;-Brom-17ss-acetoxy-5&alpha;-androxtan-3-on    in 40 ccm kaltem Dimethylformamid wurden innerhalb von 15 Minuten zu einer zum Rückfluss erhitzten Suspension aus 5 g fein zerteiltem Calciumcarbonat in 10 ccm zum Rückfluss erhitztem Dimethylformamid zugefügt. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt abgekühlt und filtriert. Nach Verdünnen mit Wasser wurde das Filtrat mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte mit verdünnter Salzsäure, Wasser. wasserfreier Natriumbicarbontlösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurden die Extrakte zur Trockne eingedampft, auf Kieselsäure chromatographiert und liefert   17ss-Acetoxy-5&alpha;-androst-l-en-    -3-on.



   Zu einer milde rückfliessenden Lösung aus 1 g   179-      -Acetoxy-5z-androst-1-en-3-on    in 8 ccm Dimethyldi äthylglykoläther wurde unter Rühren innerhalb von 2 Stunden eine Lösung aus 30 Äquivalenten Natriumchlordifluoracetat in 30 ccm Dimethyldiäthvlenglykoläther eingetropft. Die Mischung wurde bis zur Beendigung der Reaktion, was durch   Untersuchung    der UV-Spektren bestimmt wurde, zum Rückfluss erhitzt und dann filtriert.



  Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand auf Tonerde chromatographie, mit Methylenchlorid eluiert und lieferte   1 x,25c-Difluormeth ylen-      -173-acetoxy-5z-androstan-3-on    mit einem F. von 147 bis 1500C:   f%]D    = +670.



   Beispiel 2
Zu einer zum Rückfluss erhitzten Lösung aus 1 g   173-Hydroxyandrostan-4,6-dien-3-on    in 10 ccm Dimethyldiäthylenglykoläther wurde innerhalb von 2 Stunden unter Rühren eine Lösung aus 35 Äquivalenten Natriumchlordifluoracetat in 40 ccm Dimethyldiäthylenglykoläther eingetropft. Die Mischung wurde zum Rückfluss erhitzt, bis die UV-Spektren das Verschwinden des 3   -Keto-A46-diensystems    azneigten. und dann filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand kurz mit 10 ccm 1,33n-Natriummethoxyd in Methanol zum Rückfluss erhitzt. Nach Neutralisation mit Essigsäure wurde die Mischung mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

  Der Rückstand wurde auf Tonerde chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wurde; so wurde   6&alpha;7&alpha;-Difluormethylen-17ss-hydroxyan-    drost-4-en-3-on mit einem F. von 229-2320C:   [z]n    = +1180; erhalten.



   Nach dem obigen Verfahren wurde aus 17ss-Hydroxy- östra-4,6-dien-3-on das   6x,7x-Difluormethylen-175-hy-    droxyöstr-4-en-3-on mit einem F. von 167-1680C:   [X]D    = + 900 erhalten.



   Beispiel 3
Eine Lösung aus 6 g   6&alpha;7&alpha;-Difluormethylen-17ss-hy-    droxyöstr-4-en-3-on in 120 ccm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ccm Pyridin zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferte das   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-Östr-4-en-    -3,17-dion mit einem F. von   143-144CC;      [@]@    =   +1490;    das durch Umkristallisation aus Aceton!Hexan weiter gereinigt wurde.



      6x.7x-Difluormethylen-östr-4-en-3.1 ion wird auch    aus   östra-4,6-dien-3.17-dion    gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von   Natriumchlordifluoracetat    zusammen mit etwa   6ss.7@-Difluoräthylen-östr-4-en-3,17-dion    mit einem F. von   168-1690C;      [ =    -   101 ,    erhalten.



   Die bekannte Behandlung von   6s.7i.-Difluormethy-    len-östr-4-en-3.17-dion mit Äthylenglykol und p-Toluolsulfonsäure liefert das entsprechende 3-Äthylenketal mit einem F. von 200-2020C:   [xin    =   +990;    zusammen mit dem 17-Äthvlenketal mit einem F. von 119 - 1210 C:   [&alpha;]D    = +53 : und dem 3,17-Bisäthylenketal mit einem F. von 175-176 C:   [&alpha;]D    = +13 . Das 3-Äthylenketal kann auch ohne Nebenprodukte erhalten werden. indem man zuerst das Ketal von   6x.7x-Difluormethylen-17D-hy-    droxyöstr-4-en-3-on bildet und dieses dann in oben beschriebener Weise mit Chromtrioxyd in Pyridin oxydiert.



   Beispiel 4
Zu einer zum Rückfluss erhitzten Lösung aus 1 g    16&alpha;-Methyl-21-acetoxypregna-4,6-dien-11ss-ol-3,20-dion    in 15 ccm Dimethyltriäthylenglykoläther wurde unter Rühren eine   50%    Gew./Vol.-Lösung aus Natriumchlordifluoracetat in Dimethyltriäthylenglykoläther eingetropft. Als die weitere Zugabe des Reagenz keine Ver änderung des UV-Spektrums mehr brachte. wurde die Zugabe unterbrochen, die Mischung abgekühlt und filtriert. 

  Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. der Rückstand mit Methylenchlorid auf Tonerde chromatographiert und lieferte das   6 < c.7x-Difluormethylen-11,8-    -chlordifluoracetoxy-   16x-methyl - 21 -      acetoxy-pregn.4-en-      -3.20-dion    mit einem F. von 161-1630C;   1X1D    =   +159.   



  Diese Verbindung wurde dann in bekannter Weise in methanolischem Natriummethoxyd zum Rückfluss er  hitzt; diese Hydrolyse lieferte das   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethy-      len-lux-methylpregn-4-en-111l3,21-diol-3,20-dion    mit einem
F. von   201-203 C; [&alpha;]D    =   + 1750.    In ähnlicher Weise wurde aus   16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-21    -acetoxypregna-4,6-dien-11ss-ol-3,20-dion das   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-      -16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-pregn-4-en-11ss,21-diol-3,20-     -dion mit einem F. von 249-2510C;   [&alpha;]D =    +164 , erhalten.



   Eine Mischung aus 1 g   6,7 -Difuormethylen-16-     -methyl-pregn-4-en-11ss-21-diol-3,20-dion, 4 ccm Pyridin und 2 ccm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei
Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet; so wurde das   6&alpha;,7&alpha;-      -Difluormethylen - 16a - methyl-2 1 -acetoxypregn-4-en- 11p-     -ol-3,20-dion mit einem F. von   223-2240C;      [zlD    =  +3600, erhalten, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt wurde.



   Beispiel 5
Aus   16&alpha;.17&alpha;-Isopropylidendioxy-21-acetoxypregna-     -4,6-dien-3,20-dion wurde gemäss Beispiel 4 das   6&alpha;,7&alpha;-       -Difluormethylen-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxypregn-4-en-     -21-ol-3,20-dion mit einem F. von   180-181 C; [&alpha;]D    =  +1200, erhalten, das in obiger Weise zum   6a,7a-Difluor-      methylen-16&alpha;.17&alpha;-isopropylidendioxy-21-acetoxypregn-4-     -en-3.20-dion mit einem F. von 219-2200C;   [&alpha;]D    =    + 1180,    acetyliert wurde.



   In ähnlicher Weise wurde aus   6-Fluor-16a,17a-iso-    propylidendioxy-21 -acetoxypregna-4,6-dien-11ss - ol - 3,20 -dion das   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-6ss-fluor-16&alpha;,17&alpha;-iso-    propylidendioxy-21-acetoxy-pregn-4-en-11ss-ol-3,20-dion mit einem F. von 245-2470C (u. Zers.);   [&alpha;]D    =   620,    erhalten.



   Beispiel 6
Erhalten wird   1&alpha;,2&alpha;-Difluormethylen-17&alpha;,20;20,21-      -bis-methylendioxy-5cc-pregnan-3-on    mit einem F. von    159-1600C;      [a]    = 210, aus   17&alpha;.20;20,21-Bismethy-      lendioxy-5a-pregn- 1 -en-3-on    mit Natriumchloridfluoracetat gemäss Beispiel 1.



   Die Spaltung des Bismethylendioxyderivates mit Ameisensäure oder Fluorwasserstoffsäure in bekannter Weise liefert das   la,2s-Difluormethylen-pre,nan- 175c,21-    -diol-3,20-dion.



   Eine Mischung aus 1,34 g   Isc,2a-Difluormethylen-      pregn-4-en-17&alpha;,21-diol-3,20-dion,      0,38    ccm Methansulfonylchlorid und 10 ccm Pyridin wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit 2n-Salzsäure, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. So erhält man das entsprechende 21-Methansulfonyloxy-Derivat.



   Eine Mischung aus 1 g   la.2a-Difluormethylenpregn-      -4-en-17&alpha;-ol-3,20-dion,    1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 50 ccm Essigsäure und 25 ccm Essigsäureanhydrid wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, in Wasser gegossen und gerührt. Diese Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte getrocknet und eingedampft; so wurde das   1&alpha;,2&alpha;-      -Difluormethylen-17&alpha;-acetoxypregn   - 4 - en - 3,20-dion mit einem F. von   252-2530C;      fain    =   + 1430;    erhalten, das aus Aceton/Äther umkristallisiert wurde.



   Beispiel 7
Zu einer Lösung aus 5 g 16a-Methylpregna-4,6-dien   -11p-17,a,21-triol-3,20-dion    in 20 ccm Chloroform wurden 40 ccm 37%iger wässriger Formaldehyd und 5 ccm konz. Salzsäure zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 48 Stunden gerührt und die beiden Schichten dann getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinigte organische Schicht und Chloroformextrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde das   16a-Methyl-      -17&alpha;,20;20,21-bismethylendioxy-pregna-4,6-dien-11ss-ol-3-    -on erhalten das aus Methanol/Äther umkristallisiert wurde.



   Zu einer mild zum Rückfluss erhitzten Lösung aus 1 g   16&alpha;-Methyl-17&alpha;,20;20,21-bismethylendioxy-pregna-      -4,6-dien-1 l-ol-3-on    in 8 ccm Dimethyldiäthylenglykol äther wurde unter Rühren innerhalb von 2 Stunden eine Lösung aus 30 Äquivalenten Natriumchlordifluoracetat in 30 ccm Dimethyldiäthylenglykoläther zugegeben.



  Nach der Reaktion, die durch UV-Spektren verfolgt werden kann, wurde die Mischung filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zu 10%igem methanolischem Kaliumhydroxyd zugegeben und diese Mischung kurz zum Rückfluss erhitzt und in Eiswasser gegossen. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen, getrocknet, auf Tonerde chromatographiert und unter Eluieren mit Methylenchlorid gewonnen; so wurde das   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-16&alpha;-methyl-17&alpha;,20;20,21-bis-    methylendioxy-pregn-4-en-11ss-ol-3-on mit einem F. von 275-2830C erhalten.



   Eine Suspension aus 1 g   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-16&alpha;-      -methyl-17&alpha;.20;20,21-bismethylendioxy-pregn-4-en-11ss-    -ol-3-on in 10 ccm 48%iger wässriger Fluorwasserstoffsäure wurde 90 Minuten bei   OOC    gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 5%iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert.

  Die Extrakte wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und auf Kieselsäuregel mit 2:1 Hexan:Äthylacetat chromatographiert; so wurde das   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-16&alpha;-methylpregn-4-en-11ss,17&alpha;,21-      -triol-3,20-dion    mit einem F. von 228-2320C;   fi\t    =   + 820;    erhalten. das durch Umkristallisation aus Isopropanol weiter gereinigt werden kann.



   In gleicher Weise wurden aus   9&alpha;-Fluor-16&alpha;-methyl-      pregna-4.6-dien-11ss.17&alpha;.21-triol-3.20-dion    und Pregna -4,6-1   1ss.17&alpha;.21-triol-3,20-dion    das   6x,7a-Difluormethy-      len-9a-fluor- 1 6a-methyl -      17&alpha;,20;   20,21 -bismethylendioxy -pregn-4-en-l   11ss-ol-3-on    mit einem F. von   300-3030C.   



     [&alpha;]D    = +10 ; bzw. das   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-17&alpha;,20;-    20,21-bismethylendioxypregn-4-en-11ss-ol-3-on mit einem F. von 243-2460C;   [&alpha;]D    = +350; erhalten, die nach Hydrolyse das   6&alpha;.7&alpha;-Difluormethylen-9&alpha;-fluor-16&alpha;-methyl-      pregn-4-en-11ss,17&alpha;,21-triol-3.20-dion    mit einem F. von 234-2360C und das   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-pregn-4-en-      -llss,17,a,21-triol-3,20-dion    mit einem F. von   243-2460C;      [&alpha;]D =    =   +20;    lieferten.

 

   Beispiel 8
Zu einer mild zum Rückfluss erhitzten Lösung aus 1 g   6-Chlor-17,a-acetoxypregna-4,6-dien-3,20-dion    in 20 ccm Dimethyldiäthylenglykoläther wurde unter Rühren eine 1:2 Gew./Vol.-Lösung aus Natriumchloriddifluoracetat in Dimethyldiäthylenglykoläther   eingetropft.   



  Die Zugabe wurde unterbrochen, nachdem die Einführung von weiterem Reagenz keine wesentliche Verände  rung des UV-Spektrums mehr brachte. Die Mischung wurden dann filtriert und zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Methylenchlorid auf Tonerde chromoatographiert und lieferte das   6x,7a-Di-       fluormethylen-6ss-chlor-17&alpha;-acetoxypregn-4-en-3,20-dion    mit einem F. von   200-2100C;    [a]n =   270.    Wurden im obigen Verfahren   6-Fluor-17&alpha;-acetoxypregna-4,6-dien-    -3,20-dion und   6-Chlor-17&alpha;-acetoxypregna-1,4,6-trien-    -3,20-dion als Ausgangsmaterialien verwendet, so erhielt man   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-6ss-fluor-17&alpha;

  ;-acetoxy-pregn-    -4-en-3,20-dion mit einem F. von   220-2220C;      [&alpha;]D    = -35 ; bzw.   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-6ss-chlor-17&alpha;-acet-      oxypregna-1'4-dien-3,20-dion    mit einem F. von 220 bis   2220C;      [a]n=      - 1160.    Die letztgenannte Verbindung wurde auch aus   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-17&alpha;-acetoxy-    pregn-4-en-3,20-dion durch Behandlung mit 2,3-Dichlor -5,6-dicyanbenzochinon in bekannter Weise erhalten.



   Eine Mischung aus 1,74 g   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-      pregn-4-en-17&alpha;21-diol-3,20-dion.    0,38 ccm Methansulfonylchlorid und 10 ccm Pyridin wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit 2n-Salzsäure, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dieser Rückstand besteht aus dem entsprechenden 21-Methansulfonyloxy-Derivat.



   Eine Mischung aus 1 g   6&alpha;7&alpha;-Difluormethylen-pregn.   



     -4-en-17&alpha;-ol-3.20-dion,    1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 50 ccm Essigsäure und 25 ccm Essigsäureanhydrid wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, in Wasser gegossen und gerührt. Diese Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte getrocknet und eingedampft; so wurde das    6x,7ax-Difluormethylen-17x-acetoxy-pregn-4-en-3.20-dion    mit einem F. von 228-2300C:   kurz    =   +610,    erhalten.



   Beispiel 9
Gemäss Beispiel 4 wurde aus   16a-Methyl-21-acetoxy-    -pregna-1,4,6-trien-11ss-ol-3,20-dion das   6&alpha;,7&alpha;-Difluor.   



      methylen-16&alpha;-methyl-21-acetoxy-pregna-1,4-dien-11ss-ol-    -3,20-dion mit einem F. von   213-2140C;      [i >     =   320,    erhalten. Diese Verbindung wurde auch das aus   6&alpha;,7&alpha;.   



      -Difluormethylen-16&alpha;-methyl-21-acetoxy-pregn-4-en-11ss-    -ol-3,20-dion durch Behandlung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in bekannter Weise erhalten.



   Beispiel 10
Gemäss Beispiel 8 wurde aus   16&alpha;,17&alpha;-Isopropyliden.   



  dioxy-21   -(tetrahydropyran-2-yloxy)-pregna-4,6-dien-3,20-    -dion das   6x.7c^-Difluormethylen-16,x,17X-isopropvliden-    dioxy-21-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pregn-4-en-3,20-dion mit einem F. von   l28-1310C;      rlD    =   +68,90.    erhalten, das in bekannter Weise mit Säure zur entsprechenden freien 21-Hydroxyverbindung hydrolysiert werden kann, die mit der gemäss Beispiel 5 erhaltenen Verbindung identisch ist.



   Beispiel 11
Zu einer zum Rückfluss erhitzten Lösung aus 19 g 33-Acetoxy-513-pregn-1 6-en-20-on in 10 ccm Dimethyldi äthylenglykoläther wurde unter Rühren eine 1:2 Gew./ Vol.-Lösung aus   Natriumchloridtluoracetat    im selben   Lösungsmittel    eingetropft. Nachdem das UV-Spektrum nach   Zugabe    von 5 weiteren Äquivalenten des Reagenz keine Veränderung mehr   zeirte,    wurde das Erhitzen zum Rückfluss unterbrochen und die Mischung filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Tonerde chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert und lieferte das   3ss-Acetoxy-16&alpha;,17&alpha;-difluor.   



  methylen-5ss-pregna-20-on mit einem F. von 193.5 bis   194 C:[&alpha;]D =    +73 .



   Diese Verbindung wurde in bekannter Weise, d.h.



  durch Verseifung der   3n-Acetoxygruppe,    Oxydation der erhaltene 3ss-Hydroxylgruppe zur Ketogruppe und a-Bromierung und Dehydrobromierung in das entsprechende Progesteron-derivat. nämlich   16&alpha;,17&alpha;-Difluormethylen-    -pregn-4-en-3.20-dion, umgewandelt.



   Beispiel 12
Gemäss Beispiel 8 wurde aus   9&alpha;,11ss-Dichlor-16&alpha;,17&alpha;-    -isopropylidendioxy-21   -acetox y- pregna-4.6-d ien -3.20-d ion    das   6&alpha;.7&alpha;-Difluormethylen-9&alpha;,11ss-dichlor-16&alpha;.17&alpha;-iso-    propylidendioxy - 21 - acetoxy-pregn-4 - en - 3,20 - dion mit einem F. von   2l0-2l80C;      [&alpha;]D =    -   1240:    erhalten.



   Beispiel 13
Gemäss Beispiel 4 wurde aus   9&alpha;-Fluor-16&alpha;,17&alpha;-iso-    propylidendioxy-21-acetoxypregna-4,6-dien-11ss-ol-3,20 -dion das   6.7a-Difluormethylen-9x-fluor-l      6&alpha;,17&alpha;-iso-    propylidendioxy - 21 - acetoxypregn-4-en-l 1 ss-ol-3.20-dion mit einem F. von 175-1760C erhalten.



   Beispiel 14
Zu einer Lösung aus 3 g   6y.7r-Difluormethylen-llp-       -hydroxy-16&alpha;-methyl-17&alpha;.20;20,21-bismethylendioxy-      pren-4-en-3-on    in 60 ccm   wasserfreiem    Benzol wurde unter Kühlen und einer Stickstoffatmosphäre eine Suspension aus 3 ccm Äthvlformiat und 1.3 g Natriumhydrid in Mineralöl unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde Hexan bis zur vollständigen Ausfällung   zugeae-    ben. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt, unter Vakuum getrocknet und in wässriger   Salzsäure    suspendiert.



  Diese Suspension wurde eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann filtriert. Der so gesammelte Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet; er lieferte   2-Hydroxymethylen-6&alpha;,7&alpha;-difluormethylen-    -   113-hydroxy-      16&alpha;-methyl-      17x.20:20.21    -bismethylendioxy -pregn-4-en-3-on, das aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wurde.



   Zu einer Suspension aus 1.23 g 2-Hydroxy-methylen    -6&alpha;.7&alpha;-difluormethylen-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-17&alpha;,20;-      20.21 -bismethylendioxy-prepn-4-en-3-on    und 0,20   a    Natriumacetat in 25 ccm Äthanol wurde unter Stickstoff 0.245   t    p-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid zugegeben.



  Die Mischung wurde unter Stickstoff eine Stunde zum Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft.



  Der Rückstand wurde 3mal mit 2.5n Salzsäure. 3mal mit 2,5n Natriumhydroxyd und schliesslich mit Wasser gewaschen. über Magnesiumsulfat getrocknet. filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; so wurde ein Rückstand erhalten. der als Hauptkomponente das   6&alpha;.7&alpha;-Difluormethylen-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-      -17&alpha;.20;20,21-bismethylendioxy-2'-(4-fluorphenyl)-pregn-    -4-eno-[3,2-cl-pyrazol mit einem F. von 160-1950C enthält. das aus Methanol umkristallisiert werden kann.

 

   Eine Suspension aus 1 g   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-11ss-      -hydroxy-16&alpha;-methyl-17&alpha;.20;20,21-bismethylendioxy-2'-    -(4-fluorphenyl)-pregn-4-eno-[3,2-c]-pyrazol in 10 ccm wässriger.   48Wiaer    Fluorwasserstoffsäure wurde 90 Minoten bei   OOC    gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung mit   5%iger    wässriger Kaliumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert.  



   Die Extrakte wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und mit 2:1 Hexan:Äthylacetat auf Kieselsäuregel chromatographiert; so wurde   6&alpha;,7&alpha;.   



     -Difluormethylen-11ss,17&alpha;,21 -trihydroxy-16&alpha;-methyl-20-       -keto-2' -(4-fluorphenyl) -pregn4reno-[3 ,2-c]-pyrazol    mit einem F. von 233-2360C erhalten, das durch Umkristallisation aus Isopropanol weiter gereinigt werden kann.



   Acylierung mit Trimethylacetylchlorid in bekannter Weise liefert das   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-11ss,17&alpha;-dihy-       droxy - 16a - methyl - 20 -      keto-21 -trimethylacetoxy    -2' - (4  -fluorphenyl)-pregn-4-eno-[3,2-c]-pyrazol mit einem F.



  von   236-244 C;[&alpha;]D    = +320.



   In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-16&alpha;-methyl-17&alpha;,20;20,21-bisme-    thylendioxypregn-4-en-3-on als Ausgangsmaterial anfänglich das   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-16&alpha;-methyl-17&alpha;,20;-    20,21 -bismethylendioxy-2'-(4-fluorphenyl)-pregn - 4 - eno -[3,2-c]-pyrazol mit einem F. von   287-2890C; taln    =  +670 erhalten. Hydrolyse mit Fluorwasserstoffsäure lieferte das   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-16&alpha;-methyl-17&alpha;,21-di-    hydroxy-20-keto-2'- (4-fluorphenyl)-pregn   - 4- eno-[3,2-c]-    -pyrazol mit einem F. von   144-156 C; [&alpha;]D    = +37 .



  Acylierung mit Trimethylacetylchlorid lieferte das entsprechende 21-Trimethylacetat mit einem F. von 124 bis
1270C;   c]D    =   230.   



   Wird anstelle von   p-Fluorphenylhydrazinhydrochlo-    rid Phenylhydrazinhydrochlorid verwendet, so erhält man   6,7a-Dilluormethy1en      11lp,171a,21      -trihydroxy- 1 6a-    -methyl-20-keto-2'-phenylpregn-4-eno-[3,2-c]pyrazol mit einem F. von   250-251 0C;      faln    =   +260;    (Trimethylacetat; F 239-244 C) bzw.   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-16&alpha;-me-    thyl -   17, 21 - dihydroxy -      20 - keto -    2'- phenylpregn-4-eno -[3,2c]-pyrazol mit einem F. von etwa   1 500C; fair    =  +440 (Trimethylacetat; F.   208-2100C;      [ain    =   +250).   



   Beispiel 15
Zu einer Lösung aus 3 g   6a,7a-Difluormethylen-16a,-   
17a-isopropylidendioxy - 21 - (tetrahydropyranyl - 2 - oxy)   -pregn-4-en-3,20-dion    in 60 ccm wasserfreiem Benzol wurde unter Rühren und Kühlen und unter einer Stickstoffatmosphäre eine Suspension aus 3 ccm Äthylformiat und 1,3 g Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 24 Stunden gerührt, dann wurde bis zur vollständigen Ausfällung Hexan zugegeben. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so wurde 2-Hydroxy   methylen-6a7la-difluormethylen-    1   6a, 1 7a-isopropylidendi    oxy-21-(tetrahydroyran-2-yloxy)-pregn-4-en-3,20-dion erhalten, das aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wurde.



   Eine Suspension aus 1 g 2-Hydroxymethylen-6a,7a -difluormethylen-l   6a, 17a-isopropylldendioxy-21    -(tetrahydropyran-2-yloxy)-pregn-3-en-3,20-dion in 20 ccm Äthanol wurde mit 1,2 Äquivalenten Natriumacetat und 1,2 Äquivalenten Phenylhydrazinhydrochlorid behandelt.



   Die Mischung wurde unter Stickstoff eine Stunde zum Rückfluss erhitzt, zur Trockne eingedampft und in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wurde mit verdünnter, wässrige Salzsäure, verdünntem, wässrigem   Natrium    hydroxy und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ccm Methanol gelöst und unter Stickstoff 10 Minuten mit 10 ccm 1.33n Natriummethoxyd in Methanol stehen gelassen. Nach Neutralisation mit Essigsäure wurde die Mischung mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. So wurde 6a,7a   -Difluormethylen- 1 6a, 17a-isopropylidendioxy-20-keto-21 -    -(tetrahydropyran-2-yloxy)-2'-phenylpregn-4-eno-[3,2-c] -pyrazol erhalten.



   Zu einer Lösung aus 1 g   6,7a-Dif1uormethylen-      -16a, 17a-    isopropylidendioxy-20-keto - 21 - (tetrahydropy   ran-2-yloxy)-2'-phenylpregn-4-eno-[3,2-c]-pyrazol    in 30 ccm Essigsäure wurde 0,5 ccm 2n Salzsäure zugefügt, die Mischung 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. So wurde   6a,7la-Difluor-    methylen -   16 a, 1 7a -    isopropylidendioxy -20 - keto-21-(hy- droxy-2'-phenyl)-pregn-4-eno-[3,2-c]-pyrazol erhalten.



  das mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Zimmertemperatur zu   6a,7 -Difluormethylen- 16a,17la-isopropyliden-    dioxy-20-keto-21-acetoxy-2'-phenylpregn   - 4 - eno - -[3,2-c]-    -pyrazol mit einem F. von 172-1750C;   [aln    =   +530;    acetyliert wurde.



   Unter Verwendung von   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-11ss-      -hydroxy-16&alpha; 17&alpha;-isopropylidendioxy-21-(tetrahydropy-    ran-2-yloxy)-pregn-4-en-3,20-dion als Ausgangsmaterial wurde   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-11ss-hydroxy-16&alpha;,17&alpha;-iso-    propylidendioxy   -20- keto      - 21 -    acetoxy-2'-phenylpregn-4 -eno-[3,2-c]-pyrazol mit einem F. von   264-267 C;[&alpha;]D    =  +790; erhalten.



   Wurde anstelle von Phenylhydrazinhydrochlorid p Fluorphenylhydrazinhydrochlorid verwendet, so erhielt man   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-    -20-keto-21-acetoxy -2' -   (4-fluorphenyl)-pregn-4-eno-l3,2-    c]-pyrazol mit einem F. von 130-1550C.



   Beispiel 16
Die Verseifung von   6a,7,a-Difluormethylen-6,8-fluor-       -16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-21-acetoxypregn-4-en-11ss-    -ol-3,20-dion in bekannter Weise und Verätherung mit Dihydroxypyran und p-Toluolsulfonsylchlorid lieferte das   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-6ss-fluor-16&alpha;,17&alpha;-isopropyli-    dendioxy-21-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pregn-4-en-11ss -ol-3,20-dion.

  Diese Verbindung wurde dann zuerst mit Äthylformiat und Natriumhydrid und dann mit p-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid in oben beschriebener Weise behandelt, wodurch das entsprechende 2-'(4-Fluorphenyl)-pregn-4-eno-[3,2-c]-pyrazol erhalten wurde, das nach Säurehydrolyse das   6&alpha;,7&alpha;-Difluormethylen-6ss-      -fluor-1      ll,ss,21-dihydroxy - 16a,171a    - isopropylidendioxy-20 -keto-2'-(4-fluorphenyl)-pregn-3-eno[3,2-c]-pyrazol mit einem F. von 152-1620C lieferte.



   Beispiel 17    1 g 16&alpha;,17&alpha;-Difluormethylen-21-acetoxypregn-4-en-    -3,20-dion wurde mit 1 g Kaliumbicarbonat in 10 ccm Wasser und 90 ccm Methanol 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Äthylacetat und Wasser extrahiert. Das Abdampfen des Äthylacetates aus diesen Extrakten lieferte   16a,17a-Difluormethylenpregn-4-en-21    -ol-3,20-dion, das abfiltriert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert wurde.

 

   2 ccm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g   16a,17la-Difluormethylenpregn-4-en-21-ol-3,20-dion    in 15 ccm Benzol zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ccm abdestilliert und zu der gekühlten Lösung wurde 0,4 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Diese Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit wässriger Natrium  carbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde: so wurde das   1 6a, 17a-Difluormethylen-21 -(tetrahydro-      pyran-2-yloxy)-pregn-4-en-3,20-dion    erhalten, das aus Pentan umkristallisiert wurde.



   Wurde   16&alpha;,17&alpha;-Difluormethylen-21-(tetrahydropyran-    -2-yloxy)-pregn-4-en-3,20-dion zuerst mit Äthylformiat und Natriumhydrid und dann mit p-Fluorprenylhydrazinhydrochlorid behandelt, so erhielt man nach Hydrolyse des Tetrahydropyranyläthers das   16a,17a-Difluor-      methylen-20-keto-21 -hydroxy-2'-    (4-fluorphenyl)-pregn-4 -eno-[3,2-c]-pyrazol, das in bekannter, oben beschriebener Weise in sein 21-Acetat und 21-Trimethylacetat umgewandelt wurde.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 1,2- oder 6,7- oder 16,17-Stellung die   Gruppeffl2CX    tragenden Steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein   3-Keto-A1-,      3-Keto-A1,4-'      3-Keto-4,6-,      3-Keto-1,4,6-    oder ein 16,17 -Dehydro-20-keto-steroid in einem inerten organischen Lösungsmittel am Rückfluss zum Sieden erhitzt, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz einer Säure der Formel W-CX2-COOH, in welcher W für Chlor, Jod oder Brom steht und X Chlor oder Fluor bedeutet, in demselben Lösungsmittel löst und die so erhaltene Lösung der siedenden Lösung des Steroids zugibt,

   so dass die   Gruppe@@      @      =CX2    an der Doppelbindung   A      A8    bzw.   16    addiert wird.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass es in einem inerten, nicht-wässrigen, polaren Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan, Dimethyldiäthylenglykoläther,   Dimethyltriäthylenglykoläther,    Dimethylformamid, Dioxan oder Dimethylsulfoxyd, durchgeführt wird.



   2. Verfahren nach Patentanspruch   I,    dadurch gekennzeichnet, dass eine allfällige Acyloxygruppe des erhaltenen Verfahrensproduktes durch alkalische Hydrolyse in eine freie Hydroxylgruppe übergeführt wird.



   3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine allfällige Hydroxylgruppe des erhaltenen Verfahrensproduktes durch Veresterung, beispielsweise mit Essigsäureanhydrid oder -chlorid in Pyridin, in die entsprechende Acyloxygruppe übergeführt wird.



   4. Verfahren nach Patentanspruch   I,    dadurch gekennzeichnet, dass eine allfällige Äther- oder Ketalgruppe des erhaltenen Verfahrensproduktes durch saure Hydrolyse zur entsprechenden freien Hydroxyl- oder Oxogruppe gespalten wird.



   5. Verfahren nach Patentanspruch   I,    dadurch gekennzeichnet, dass eine allfällige Oxogruppe des erhaltenen Verfahrensproduktes durch Umsetzung mit Äthylenglykol in Gegenwart einer Säure in das entsprechende Äthylenketal übergeführt wird.

 

   6. Verfahren nach Patentanspruch   I,    dadurch gekennzeichnet, dass eine allfällige Hydroxylgruppe des erhaltenen Verfahrensproduktes durch Verätherung, beispielsweise mit Dihydropyran in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, in eine entsprechende   Äthergrtlppe    übergeführt wird.



   7. Verfahren nach Patentanspruch T. dadurch gekennzeichnet, dass eine allfällige Hydroxylgruppe des erhaltenen Verfahrensproduktes mittels Chromtrioxyd zur entsprechenden Oxogruppe oxydiert wird.



   8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der vorstehenden Unteransprüche zur Herstellung von Verbindungen der Formeln:
EMI8.1     
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. carbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde: so wurde das 1 6a, 17a-Difluormethylen-21 -(tetrahydro- pyran-2-yloxy)-pregn-4-en-3,20-dion erhalten, das aus Pentan umkristallisiert wurde.

Wurde 16α,17α-Difluormethylen-21-(tetrahydropyran- -2-yloxy)-pregn-4-en-3,20-dion zuerst mit Äthylformiat und Natriumhydrid und dann mit p-Fluorprenylhydrazinhydrochlorid behandelt, so erhielt man nach Hydrolyse des Tetrahydropyranyläthers das 16a,17a-Difluor- methylen-20-keto-21 -hydroxy-2'- (4-fluorphenyl)-pregn-4 -eno-[3,2-c]-pyrazol, das in bekannter, oben beschriebener Weise in sein 21-Acetat und 21-Trimethylacetat umgewandelt wurde.

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 1,2- oder 6,7- oder 16,17-Stellung die Gruppeffl2CX tragenden Steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Keto-A1-, 3-Keto-A1,4-' 3-Keto-4,6-, 3-Keto-1,4,6- oder ein 16,17 -Dehydro-20-keto-steroid in einem inerten organischen Lösungsmittel am Rückfluss zum Sieden erhitzt, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz einer Säure der Formel W-CX2-COOH, in welcher W für Chlor, Jod oder Brom steht und X Chlor oder Fluor bedeutet, in demselben Lösungsmittel löst und die so erhaltene Lösung der siedenden Lösung des Steroids zugibt,

so dass die Gruppe@@ @ =CX2 an der Doppelbindung A A8 bzw. 16 addiert wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass es in einem inerten, nicht-wässrigen, polaren Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan, Dimethyldiäthylenglykoläther, Dimethyltriäthylenglykoläther, Dimethylformamid, Dioxan oder Dimethylsulfoxyd, durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine allfällige Acyloxygruppe des erhaltenen Verfahrensproduktes durch alkalische Hydrolyse in eine freie Hydroxylgruppe übergeführt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine allfällige Hydroxylgruppe des erhaltenen Verfahrensproduktes durch Veresterung, beispielsweise mit Essigsäureanhydrid oder -chlorid in Pyridin, in die entsprechende Acyloxygruppe übergeführt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine allfällige Äther- oder Ketalgruppe des erhaltenen Verfahrensproduktes durch saure Hydrolyse zur entsprechenden freien Hydroxyl- oder Oxogruppe gespalten wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine allfällige Oxogruppe des erhaltenen Verfahrensproduktes durch Umsetzung mit Äthylenglykol in Gegenwart einer Säure in das entsprechende Äthylenketal übergeführt wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine allfällige Hydroxylgruppe des erhaltenen Verfahrensproduktes durch Verätherung, beispielsweise mit Dihydropyran in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, in eine entsprechende Äthergrtlppe übergeführt wird.

7. Verfahren nach Patentanspruch T. dadurch gekennzeichnet, dass eine allfällige Hydroxylgruppe des erhaltenen Verfahrensproduktes mittels Chromtrioxyd zur entsprechenden Oxogruppe oxydiert wird.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der vorstehenden Unteransprüche zur Herstellung von Verbindungen der Formeln: EMI8.1 EMI9.1

worin X Chlor oder Fluor, R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl, R3 Wasserstoff, Fluor oder Chlor, R4 Wasserstoff, la- oder ,8-Me- thyl oder α-Hydroxy, R4' Wasserstoff oder Methyl, R5 Wasserstoff, Acyl oder Tetrahydropyranyl, R6 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, RT Wasserstoff, Hydroxy, Keto oder Chlor, R8 Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Acyloxy oder Tetrahydropyranyloxy, R9 Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy oder R4 und R5 zusammen Alkylidendioxy, R10 Wasserstoff, Phenyl oder Fluorphenyl und R3 Chlor ist, wenn RT Chlor ist, oder von EMI9.2 1,2-Dehydroderivaten von Verbindungen der Formel IV und V bzw. von 6,7-Dehydroderivaten von Verbin dungen der Formeln III und V bzw.

von 4,5-Dehydro derivaten von Verbindungen der Formel I.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch I erhaltenen, in 6,7- oder 16,17-Stellung die Gruppe#CX2 tragenden 3-Oxo-#4-steroide zu Herstellung von Verbindungen der Formeln: EMI9.3 in welchen X, R2, R3, R4, R7, R8 und R9 obige Bedeu tung besitzen und R10 Wasserstoff, Phenyl oder Fluor phenyl bedeutet, oder von 6,7-Dehydroderivaten vo: Verbindungen der Formel VII, dadurch gekennzeichnei dass man besagte Verbindungen mit Äthylformiat un Natriumhydrid umsetzt und das gebildete 2-Hydroxy methylenzwischenprodukt mit einem Hydrazin der For mel: H5N-NH-R10 behandelt.