CH533096A - Verfahren zur Herstellung von eine Sulfonamidgruppe aufweisenden Lactonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von eine Sulfonamidgruppe aufweisenden Lactonen

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CH533096A
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Harald Dr Horstmann
Hartmund Dr Wollweber
Karl Dr Meng
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Bayer Ag
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32Oxygen atoms
    • C07D307/33Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form

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Description


  Verfahren zur Herstellung von eine Sulfonamidgruppe aufweisenden Lactonen    Es ist bekannt, dass das 2,4-Disulfamylchlorbenzol  der Formel  
EMI0001.0000     
    eine salzausschwemmende wirkung besitzt (vgl. Jakob,  Dtsch. Med. Wschr. 85, 814 (1960)]. Es ist weiterhin  bekannt, dass bestimmte Derivate des     2,4-Disulfamyl-          chlorbenzols,    in denen der zum Chloratom p-ständige  Sulfamylrest mono- oder disubstituiert ist, die oben ge  nannte Verbindung hinsichtlich der salzausschwemmen  den Wirkung übertreffen (vgl. Belg. Patent 598 722;  Deutsches Patent 1496 897 und 1 1l1 618).  



       Verglichen    mit der     Wirksamkeit    handelsüblicher Di  uretika der Sulfonamidreihe, z.B. Hydrochlorothiazid  [U.S. Patent 2 8@9194, Experentia 14, 458 (1958)], muss  die Wirkung der oben genannten     Benzol-m-disulfon-          amide    jedoch als mässig und nach dem heutigen Stand  der Technik als     klinisch    nur beschränkt anwendungs  fähig angesehen werden.  



  Alle diese bekannten Diuretika haben weiterhin die  Eigenschaft gemeinsam, dass neben der erwünschten  Ausscheidung von Natriumionen und Chlorionen gleich  zeitig in mehr oder minder starkem Masse auch Kalium  ionen ausgeschieden werden, wodurch vor allem bei  längerer klinischer Anwendung gefürchtete     Hypokali-          ämien    auftreten können. Für die Brauchbarkeit eines  Saluretikums ist deshalb ein möglichst grosser Na-"/  K+ Quotient von entscheidender     Wichtigkeit.     



  Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass  Sulfonamidgruppen aufweisende Lactone bzw. die ent  sprechenden Hydroxycarbonsäuren hergestellt werden    können, die eine wesentlich verbesserte     diuretischsalu-          retische    Wirksamkeit besitzen.  



  Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver  fahren zur Herstellung von eine Sulfonamidgruppe auf  weisenden Lactonen der Formel I  
EMI0001.0013     
    wobei in dieser Formel R ein Wasserstoffatom oder die  Methylgruppe ist, R' und R" für Wasserstoffatome od.  niedere Alkylgruppen stehen und n 0 oder 1 bedeutet,  das dadurch gekennzeichnet ist, dass man     4-Chlor-3-          -sulfonamidobenzolsulfamide    der Formel III  
EMI0001.0016     
    mit einem Oxydationsmittel behandelt.  



  Gemäss einer speziellen     Ausführungsart    des     erfin-          dungsgemässen    Verfahrens werden die so erhaltenen  Lactone der Formel I zu den entsprechenden     Hydroxy-          carbonsäuren    der Formel II  
EMI0001.0022     
    bzw. deren Salzen     hydrolysiert.        Gegebenenfalls    kann  eine teilweise oder vollständige Hydrolyse der     Lactone         zu den Hydroxycarbonsäuren und deren Salzen oder zu  einer Mischung aus Lactonen der Formel I und     Hy-          droxycarbonsäuren    der Formel 1I bzw. deren Salzen  direkt aus dem anfallenden Reaktionsgemisch, d.h.

   ohne  vorherige Isolierung der Lactone durchgeführt werden.  



  Die Hydroxycarbonsäuren der Formel II bzw. deren  Salze können andererseits durch Ansäuern leicht in  die Lactone der Formel I umgewandelt werden. Ein  weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Ver  wendung der gemäss der oben erwähnten speziellen Aus  führungsart des erfindungsgemässen Verfahrens erhal  tenen Hydroxycarbonsäuren der Formel II zur Herstel  lung von Lactonen der Formel I. Diese Verwendung ist  dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandlung  mit Säuren den Lactonring schliesst.    Wenn man das nach dem     erfindungsgemässen    Ver  fahren erhaltene, die Lactone der Formel I enthaltende  Reaktionsgemisch einer Hydrolyse im alkalischen Me  dium unterwirft, dann erhält man im allgemeinen direkt  die Salze der entsprechenden Hydroxycarbonsäuren der  Formel 1I.

   Die Umwandlung der Lactone der Formel I  in die Hydroxycarbonsäuren der Formel 1I erfolgt sehr  leicht und die umgekehrte Reaktionsfolge, nämlich die  Umwandlung der Hydroxycarbonsäuren in die Lactone  der Formel I verläuft ebenso überaus rasch. Wenn man  daher nicht spezielle Vorkehrungen trifft, erhält man bei  der erfindungsgemässen Umsetzung leicht ein Reaktions  produkt, in dem die Lactonform der Formel I im Gleich  gewicht mit der Hydroxycarbonsäureform der Formel II  vorliegt. Im alkalischen Medium kann das Gleichgewicht  weitgehend in Richtung der Salze der     Hydroxycarbon-          säuren    der Formel 1I verschoben werden, während durch  Ansäuern, beispielsweise mit Salzsäure. gegebenenfalls  durch Erhitzen der Übergang in die cyclische Form be  günstigt wird.  



  In bevorzugten, nach dem     erfindungsgemässen    Ver  fahren hergestellten Lactonen der Formel I bzw. daraus  erhältlichen Hydroxycarbonsäuren der Formel 1I stehen  die Reste R' bzw. R" für Wasserstoffatome oder Me  thylgruppen. Als Salze der Hydroxycarbonsäuren der  Formel 1I werden insbesondere diejenigen mit anorga  nischen nichttoxischen Basen hergestellt.  



  Bei der Durchführung des     erfindungsgemässen    Ver  fahrens kann als Oxidationsmittel zum Beispiel Kalium  permanganat, Chromsäure, Salpetersäure,     Ruthenium-          dioxid    oder Mangandioxid verwendet werden. Die     Oxi-          dation    kann jedoch auch mit Sauerstoff oder Luft bei  erhöhter Temperatur und unter erhöhtem Druck in Ge  genwart von Katalysatoren durchgeführt werden.  



  Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfah  rens können auch optisch aktive Ausgangsmaterialien  eingesetzt werden und man erhält dann optisch aktive  Sulfonamidgruppen aufweisende Verbindungen der For  mel I bzw. 1I.  



  Gegenüber bekannten Dioretika zeigen die nach  dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Ver  bindungen nicht nur eine höhere Aktivität und einen  wesentlich besseren Na+/K+ Quotienten, sondern sind  auch infolge ihrer Löslichkeit in Form der Monosalze  bei nahezu neutralem pH - im Gegensatz zu vielen Di  uretika - für die parenterale Behandlung von Mensch  und Tier geeignet. Für die Bereitung der parenteral ver  wendbaren wässrigen Lösung sind keine Lösungsver  mittler erforderlich.    <I>Beispiel I</I>  190g (0,5 Mol)     Chlorbenzol-2,4-disulfonsäureamid-          -(2)    - [a,- (a-methyl)-tetrahydrofurfuryl]-N-methylamid-(4)  werden in einer Lösung von 40g NaOH (1 Mol) in 1  Liter Wasser gelöst.

   Man gibt 126 g Kaliumpermanganat  hinzu, rührt 10 Stunden bei 50 C, filtriert vom Braun  stein ab, puffert das Filtrat mit Ammoniumchloridlö  sung ab und filtriert vom Ausgangsmaterial ab.     An-          schliessend    säuert man mit verdünnter Salzsäure an,  worauf sich das     Chlorbenzol-2,4-disulfonsäureamid-(2)-          -[a-        (a-methyl-a'-oxo)-tetrahydrofurfuryl]-N-methylamid-          -(4)    abscheidet und im Verlauf von einigen Stunden  durchkristallisiert. F. 153 bis 156 C (Alkohol), Ausbeute  118 g. Aus der Mutterlauge lassen sich noch weitere  15 g Rohlacton isolieren.

   Die Gesamtausbeute, bezogen  auf umgesetztes Ausgangsmaterial beträgt     81a/,.       <I>Beispiel 2</I>  Linksdrehendes Chlorbenzol     -2,4-disulfonsäurcamid-          -(2)    - [x - (a-     methyl-a'-oxo)-tetrahydrofurfuryl]-N-methyl-          amid-(4)     Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsmetho  de werden 19 g linksdrehendes     Chlorbenzol-2,4-disulfon-          säure    - (2) -[x - (a - methyl) -     tetrahydrofurfuryl]-N-methyl-          amid-(4)    F. 145 bis 146 C, [x]365  - l7,1  (2,0%ig in  Methanol) in 100 ml Wasser und 4 g Natriumhydroxid  gelöst und mit 12,5 g Kaliumpermanganat oxidiert.

   Aus  beute 87a/, d.Th. F. 168 bis 170 C, [¿]57820 - 5,0 ;  [a]5"62  - 5,5 ; [2]F362  - 10,7 , [¿]43020 -13,7 :       M117211    - 19,95<B>0</B>.  



  Das Ausgangsmaterial wird auf folgendem Wege er  halten: dl-2-Methyl-x-aminomethyl-tetrahydrofuran wird  mit D (-)-Weinsäure in rechtsdrehendes x-Methyl-x  -aminomethyl-tetrahydrofuran, Kp5  74 bis 78 C [x13,;=0  + 6,65      (2,60j,    in Chloroform), Hydrochlorid, F. 196 C  [x]5732  - 11,33  (1,5% in Methanol) aufgespalten und  dieses mit 4-Chlor-3-sulfonamido-benzolsulfochlorid zu  dem linksdrehenden     Chlorbenzol-2.4-disulfonsäureamid-          -(2)    - [x - (x-methyl)-tetrahydrofurfuryl]-N-methylamid-(4)  umgesetzt.

      <I>Beispiel 3</I>  Rechtsdrehendes     Chlorbenzol-2,4-disulfonsäureamid-          -    (2) - [x -     (x-methyl-&alpha;'-oxo)-tetrahydrofurfuryl]-N-methyl-          amid-(4)     Das analog Beispiel 2 durch Oxidation von 19 g  rechtsdrehendem     Chlorbenzol-2,4-disulfonsäureamid-(2)-          -[x-(x-methyl)-tetrahydrofurfuryl]-N-methylamid-(4)    mit  12,5g Kaliumpermanganat in 100m1 Wasser und 4 g  NaOH in 82%iger Ausbeute erhaltene Produkt hat fol  gende Konstanten:  F. 168 bis 170 C, Drehwerte gemessen in Methanol,  cl 2,012     [x]5;32     + 5,0;     [%]5F62     + 5,7;     [%]F652     + 13,7;

         [a]3652     + 19,90.  



  Ausgangsmaterial: linksdrehendes     a-Methyl-x-methyl-          amino-methyltetrahydrofuran    Kp45 70 bis 74 C, [a]3652   - 6,75      (1,60/e    in Chloroform) Hydrochlorid F. 196 C       [a]5782     + 10,9      (2,06a/,    in Methanol): rechtsdrehendes  Chlorbenzol - 2,4 -     disulfonsäureamid-(2)-[x-(x-{x-methyl)-te-          trahydrofurfuryl]-N-methylamid-(4)    F. 145 bis 146 C       [x]3652     + 17,55      (2,02a/,    in Methanol).  



  <I>Beispiel 4</I>  Analog Beispiel 1 wurden erhalten:  Chlorbenzol - 2,4 -     disulfonsäureamid    - (2) -     [a-(a'-oxo)-          -tetrahydrofurfuryl]-N-methylamid-(4)    der Formel    
EMI0003.0000     
    Fp. 138-140 , Ausbeute:38% d.Th.  



  -2,4-disulfonsäureamid-(2)-[a - (a, ,  '-dime       thyl-          x'-oxo)-methyltetrahydropyranyl]    -N-methylamid-(4)  der Formel  
EMI0003.0003     
    Fp. l42-145 , Ausbeute: 38 i  d.Th.  



  l

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von eine Sulfonamidgrup pe aufweisenden Lactonen der Formel I EMI0003.0005 wobei in dieser Formel Rein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, R' und R" für Wasserstoffatom oder niedere Alkylgruppen stehen und n 0 oder I be deutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chl or-3- -sulfonamidobenzolsulfamide der Formel III EMI0003.0008 mit einem Oxydationsmittel behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. V erfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass das erhaltene Lacton der Formel I zu der Hydroxycarbonsäure der Formel II EMI0003.0011 bzw. deren Salzen hydrolysiert wird. 2.
    Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass das erhaltene Lacton der Formel I ohne vorherige Isolierung vollständig oder teilweise zu der Hydroxycarbonsäure der Formel II bzw. deren Sal zen hydrolysiert wird. 3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I durch Hydrolyse im alkalischen Medium in Salze der entsprechenden Hydroxycarbonsäuren der Formel II überführt. 4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I durch Hydrolyse mit anorganischen oder organischen nichttoxischen Basen in die entsprechenden Salze der Hydroxycarbonsäuren der Formel II überführt. 5.
    Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I bzw. II herstellt, in denen die Reste R' und R" für Wasserstoffatome oder Methylgruppen stehen. PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Un- Formel II oder deren Salzen zur Herstellung von Lacto- nen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandlung mit Säuren den Lactonring schliesst.
CH11670A 1966-06-16 1967-05-17 Verfahren zur Herstellung von eine Sulfonamidgruppe aufweisenden Lactonen CH533096A (de)

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