CH533134A

CH533134A - Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von a-Amino-benzyl-penicillin

Info

Publication number: CH533134A
Application number: CH1664871A
Authority: CH
Inventors: Knud Frederiksen Erling; Ole Godtfredsen Wagn
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1967-09-29
Filing date: 1968-09-26
Publication date: 1973-01-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von a-Amino-benzyl-penicillin Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von a-Amino-benzylpenicillin der Formel
EMI1.1
in welcher das Sternchen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet und A eine unsubstituierte oder substituierte aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Gruppe darstellt, sowie von Salzen dieser Ester mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und ist dadurch gekennzeichnet, dass ein reaktives Derivat einer (t-substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen For- mel V oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Ester von 6-Aminopenicillansäure der Formel VI oder einem an der Aminogruppe funktionell abgewandelten Derivat davon umgesetzt wird,

wobei nach der folgenden Gleichung zunächst eine Verbindung der Formel IV erhalten wird:
EMI1.2

In der Formel V ist R eine NH2-Gruppe oder eine durch Hydrolyse oder Reduktion in die NH2-Gruppe überführbare Gruppe, in der Formel VI haben n und A die in Formel I angeführte Bedeutung und ferner stellen in den allgemeinen Formeln V und VI der Rest COY eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carboxygruppe und der Rest X -NH- die NH2-Gruppe oder eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte NH2-Gruppe dar.

Im Falle, dass in der erhaltenen Verbindung IV R einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die NH2-Gruppe überführbaren Rest bedeutet, wird dieser anschliessend durch Hydrolyse oder Reduktion in die NH2-Gruppe umgewandelt.

Insbesondere kann A einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, dessen Kohlenstoffkette gerade oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec. und tert. Butyl, Pentyl, Hexyl u.dgl. eine alicyclische, carbocyclische Gruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen als Ringglieder, wobei der Ring bzw. die Ringe gesättigt sein oder in Abhängigkeit von der Anzahl der Kohlenstoffatome eine oder zwei Doppelbindungen enthalten können, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1 -Adamantyl, 1-Bicyclo(2.2.2.)octyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, in welchem die Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung angeordnet sein kann, u.dgl.;

einen aromatischen Rest, wie eine monocyclische carbocyclische Arylgruppe, beispielsweise eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, einen bicyclischen carbocyclischen Arylrest, beispielsweise eine 1- oder 9-Naphthyl- oder substituierte Naphthylgruppe; eine heterocyclische Gruppe, die 5 bis 10 Atome als Ringglieder enthalten kann, wie Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl oder Chinolyl, in welchen das Heteroatom in einer beliebigen verfügbaren Stellung angeordnet sein kann und die ferner in einer oder mehreren der verbleibenden Stellungen Substituenten aufweisen können; darstellen. Der Substituent A kann, wie bereits erwähnt, noch weitere Substituenten aufweisen, wie eine niedrige Alkylgruppe, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, u. dgl., niedrige Alkoxygruppen, z.

Methoxy, Äthoxy u.dgl., niedrige Alkylthiogruppen, beispielsweise Methylmercapto oder Äthylmercapto, Halogen-niedrige Alkylgruppen, z. B. Mono-, Di- oder Trifluormethyl, Mono-, Di- oder Trichlormethyl oder die Äthylhomologen und die entsprechenden Bromderivate, Halogene, beispielsweise Fluor, Brom oder Chlor oder Nitrogruppen. Die Substituenten können sich an allen möglichen Stellen befinden. Die Salze der angeführten neuen Ester können mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und anderen Säuren, sowie mit organischen Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure u.dgl., erhalten werden.

Auf Grund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, in der Seitenkette der Verbindungen der Formel I kommen diese Verbindungen in zwei epimeren Formen vor, und die vorliegende Erfindung umfasst die Herstellung beider dieser epimeren Formen und auch von Mischungen derselben. Die Form, in der die Verbindungen erhalten werden, hängt davon ab, welches der epimeren Ausgangsmaterialien verwendet wurde und welches Verfahren für die Umsetzung angewandt wird. Die Mischungen der epimeren Formen können durch fraktionierte Kristallisation oder durch andere bekannte Methoden getrennt werden.

Insbesondere kann -CO-Y den Rest eines Säurehalogenids, wie eines Säurechlorids oder -bromids, eines Anhydrids, eines gemischten Anhydrids mit einer Alkylkohlensäure, wie Isobutylkohlensäure, einer Carbonsäure, einer anorganischen Säure oder einer Sulfosäure, oder einen Rest, der durch Umsetzung der (t-substituierten Phenylessigsäure mit einem Carbodiimid oder N,N -Carbonyldiimidazol oder einer in ähnlicher Weise reagierenden Verbindung erhalten wird, darstellen. X kann Wasserstoff oder eine Trialkylsilylgruppe, deren Alkyl nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung eines solchen Lösungsmittels mit Wasser bei niedriger oder schwach erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Geeignete Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder andere inerte Lösungsmittel.

Die Reaktionsprodukte können auf übliche Weise, z. B.

durch Ausfällen oder Entfernen des Lösungsmittels und anschliessendes Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, isoliert werden. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V sind bekannte Verbindungen, die nach Standardmethoden wie sie aus der Peptidchemie bekannt sind, erhalten werden können.

Die Ausgansverbindungen der allgemeinen Formel VI sind neu. Sie können durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure in Form eines Salzes, wie eines Alkalimetallsalzes oder des Triäthylammoniumsalzes, mit einem Ester der allgemeinen Formel R2-CH2-OCO(CH2)n-A (VII) in welcher R2 ein Halogen, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Sulfonyloxygruppe, wie eine Methansulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt und n und A die oben angeführte Bedeutung haben, hergestellt werden. Die 6-Aminopenicillansäure kann als solche verwendet werden oder aber es kann die 6-Aminogruppe während der Veresterung geschützt werden. Für diesen Zweck sind nur solche schützende Gruppen geeignet, die leicht und ohne eine Zerstörung des Lactamringes oder der Estergruppe zu verursachen, entfernt werden können, wie z. B. Triphenylmethyl- oder Trimethylsilylgruppen.

Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, bei oder unter Raumtemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur durchgeführt. Wenn die Aminogruppe geschützt worden ist, kann die Entfernung der schützenden Gruppe auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse unter neutralen oder sauren Bedingungen, bei welchen der ss-Lactamring und die Estergruppe nicht angegriffen werden. Die Reaktionsprodukte gemäss der allgemeinen Formel VI (X ist H) werden zweckmässig in Form von deren Säureadditionssalzen mit z. B.

p-Toluolsulfosäure oder anderen anorganischen oder organischen Säuren, wie Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Essig-, Malein-, Weinsäure u.dgl. Säuren, isoliert.

Nach einer anderen Methode wird eines der industriell zugänglichen Penicilline oder vorzugsweise eines dessen Salze mit einer Verbindung der obenangeführten Formel VII unter ähnlichen Bedingungen, wie sie bereits beschrieben worden sind, verestert, worauf die Seitenkette des gebildeten Penicillinesters unter Gewinnung des 6-Aminopenicillansäureesters der Formel VI oder eines Salzes dieses Esters abgespalten wird.

Die Spaltung der Amidbindung kann nach einer Modifikation der in der belgischen Patentschrift 698 596 beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 6-Acylamino-penicillansäureester mit einem Säurehalogenid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Chinolin oder Pyridin, bewirkt werden. Das bevorzugte Säurehalogenid ist jedoch Phosphorpentachlorid, weil die Umsetzung in diesem Fall bei niedriger Temperatur durchgeführt werden kann und dadurch die Stabilität der gebildeten Zwischenverbindung, die wahrscheinlich ein Iminohalogenid ist, erhöht wird. Die Umsetzung kann in verschiedenen Lösungsmitteln erfolgen, vorzugsweise werden jedoch Chloroform und Methylenchlorid verwendet.

Die Zwischenverbindung wird nicht isoliert, sondern mit einem Überschuss eines primären Alkohols behandelt, um einen Iminoäther zu bilden. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit hängen von dem verwendeten Alkohol ab; in den meisten Fällen sind Temperaturen von -20 bis + 200C geeignet.

Der Iminoäther wird nicht isoliert, sondern einer sauren Alkoholyse oder Hydrolyse unterworfen, wobei die C = N- Bindung gespalten und der entsprechende 6-Aminopenicillansäureester der allgemeinen Formel VI erhalten wird. Es ist überraschend, dass unter diesen Bedingungen der Lactamring und die Acyloxymethylestergruppe ausreichend stabil sind.

Durch die üblicherweise angewandten Methoden können die Ester der 6-Aminopenicillansäure aus der Reaktionsmischung als solche oder in Form eines Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. als Hydrochlorid oder Tosylat, isoliert werden.

Es ist bekannt, dass das säureresistente (e-Amino-benzylpe- nicillin ein Antibiotikum mit einem breiten Spektrum ist, das eine weitverbreitete Verwendung findet, Ein Nachteil dieser Verbindung besteht jedoch darin, dass sie bei oraler Anwendung im Organismus nur ungenügend absorbiert wird, und ein Zweck der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, neue antibiotisch aktive Derivate von (t-Amino-benzylpenicillin zu schaffen, die hinsichtlich einer ausreichenden Absorption und Verteilung im Organismus sowie ähnlicher Faktoren dem (t- Aminobenzylpenicillin überlegen sind.

Es sind bereits Acyloxymethylester von gewissen Penicillinen bekannt, beispielsweise aus der holländischen Patentanmeldung 64 05981, aus der zu entnehmen zu sein scheint, dass solche Ester bei oraler Anwendung praktisch nicht absorbiert werden. Eine Ausnahme stellt der Acetoxymethylester von Benzylpenicillin dar, der in gewissem Umfang absorbiert wird und dadurch die Ausbildung von niedrigen, aber verlängerten Blutkonzentrationen bewirkt.

Es ist daher überraschend, dass die beim Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen bei oraler Anwendung eine ausserordentlich hohe Konzentration von o-Amino- benzylpenicillin im Blut und in den Geweben auf Grund einer wirksamen Absorption kombiniert mit einer raschen Hydrolyse im Organismus bewirken.

Aus der im folgenden angeführten Tabelle list ersichtlich, dass die Konzentrationen, die in verschiedenen Organen, wie Leber, Lunge, Nieren und Milz, erhalten werden, nach Verabreichung des Pivaloyloxymethylesters von D(-)-a-Aminobenzylpenicillin beträchtlich höher sind als nach Verabreichung einer entsprechenden Dosis von D(-)-(t-Aminobenzylpenicillin.

Tabelle I Konzentrationen von D(-)-a-Amino-benzylpenicillin im Blut und in Organen von Ratten nach oraler Verabreichung von
A) D(-)-a-Amino-benzylpenicillin (100 mg/kg)
B) Pivaloyloxymethyl-D(-) -o-amino-benzylpenicillinat-Chlor- hydrat (143 mg/kg), äquivalent 100 mg D(-)-a-
Amino-benzylpenicillin.

llg/ml bzw. Fg/g Massgewicht der Gewebe
EMI3.1

<tb> <SEP> l/2h <SEP> ih <SEP> 2h
<tb> Organ <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B
<tb> Blut 4,1 21 4,6 14 1,4 2,7 Leber 20 105 50 135 16 37 Lunge 1,3 7,9 1,1 6,5 0,56 2,0 Nieren 21 84 25 67 9,6 25 Milz 0,65 2,4 0,69 2,6 0,34 0,93
Die im folgenden angeführte Tabelle II zeigt die Unterschiede der Serumkonzentrationen von Benzylpenicillin und D(-)-(t-Aminobenzylpenicillin bei Hunden nach Verabreichung von einzelnen oralen Dosen der Acetoxymethylester dieser beiden Penicilline, äquivalent 20 mg/kg Körpergewicht ( t-Amino-benzylpenicillin.

Tabelle II
Serumkonzentrationen in llg/ml Stunden nach der Ver- 1/2 1 2 4 6 abreichung Acetoxymethylester von Benzylpenicillin * - 0,90 0,71 0,36 0,11 Acetoxymethylester von D(-)-a-Amino-benzylpenicillin 2,15 10,45 7,30 1,23 0,32 * Holländische Patentanmeldung 64 05981.

Die gleiche Wirkung kann auch beim Menschen beobachtet werden.

In dem in der Zeichnung dargestellten Diagramm sind auf der Kurve A die Serumkonzentrationen von D(-)-(t-Amino- benzylpenicillin nach oraler Verabreichung von 715 mg Pivaloyloxymethylester von D(-)-(t-Amino-benzylpenicillin (äquivalent 500 mg D(-)-(t-Amino-benzylpenicillin) an normale freiwillige Versuchspersonen dargestellt und mit den in Kurve B angeführten Ergebnissen verglichen, welche die nach Verabreichung von 500 mg D(-)-(t-Amino-benzylpenicillin erhaltenen Konzentrationen zeigen (Referat Brit.Med.J., Seite 198, Band II, 1961). Die Daten der Kurve A stellen einen Durchschnittswert von Versuchen mit zehn Personen, die Daten von Kurve B einen Durchschnittswert von Versuchen mit sieben Personen dar.

Wenn die Ester der Formel I der Einwirkung von in den Körperflüssigkeiten vorhandenen Enzymen oder von durch Mikroorganismen, z. B. pathogenen Mikroorganismen, produzierten Enzymen unterworfen werden, werden sie leicht zu Amino-benzylpenicillin hydrolysiert. Diese Hydrolyse ist ein wichtiges Merkmal der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen. Es wird angenommen, dass die erste Stufe in einer durch nicht-spezifische Esterasen bewirkten enzymatischen Hydrolyse zu den entsprechenden Hydroxymethylestern von t-Amino-benzylpenicillin,die sich anschliessend spontan zu (t-Amino-benzylpenicillin zersetzen, besteht.

Die Verbindungen gemäss der Formel I sind gut verträgliche Verbindungen, die vorzugsweise oral als solche oder aber in Form eines ihrer Salze verabreicht und mit einem festen Trägerstoff und/oder Hilfsstoffen vermischt werden können. In solchen Zusammensetzungen kann der Anteil an therapeutisch wirksamem Stoff in der Mischung mit dem Trägermittel und Hilfsstoff 1 bis 95 Nc betragen. Die Zusammensetzungen können entweder in pharmazeutisch brauchbare Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pillen oder Dragees, gebracht oder in medizinische Behälter, wie Kapseln, gefüllt oder, sofern es sich um Mischungen handelt, in Flaschen abgefüllt werden.

Zur Fertigstellung der Zusammensetzungen können auch pharmazeutisch verträgliche, organische oder anorganische, feste oder flüssige Trägerstoffe, die für eine orale, enterale oder äusserliche Anwendung geeignet sind, verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Pflanzengummi, Polyalkylenglykol oder andere bekannte Trägermittel für Medikamente sind als Trägerstoffe durchwegs geeignet. Als Salz der Ester wird vorzugsweise das Hydrochlorid verwendet, doch können auch Salze mit anderen anorganischen oder organischen Säuren, einschliesslich antibiotisch aktiver Säuren, beispielsweise die Phosphate, Acetate und Phenoxymethylpenicilline, eingesetzt werden.

Ferner können die Zusammensetzungen auch andere pharmazeutisch aktive Komponenten, die in geeigneter Weise zusammen mit dem Ester bei der Behandlung von Infektionskrankheiten verwendet werden können, wie andere geeignete Antibiotika, enthalten.

Die günstigen hohen Blutspiegel, die nach oraler Verabreichung einer einzigen Dosis von zwei der beim Verfahren gemäss der Erfindung gewonnenen Verbindungen, äquivalent 250 mg (t-Amino-benzylpenicillin, erhalten werden, sind aus Tabelle III ersichtlich, aus der die Serumkonzentrationen der beiden erwähnten Ester im Vergleich zu cr.-Amino-benzylpeni- cillin selbst in Fg/ml zu entnehmen sind.

Tabelle III l/2h 1h 2h 4h c (t-Amino-benzylpenicillin 0,7 1,6 1,8 0,8 Acetoxymethyl-D (-)-tr-amino- benzylpenicillinat 4,5 3,3 1,7 0,6 Pivaloyloxymethyl-D(-) cL-aminobenzylpeniciIlinat 5,0 5,9 2,2 0,5
Beim Verfahren gemäss der Erfindung müssen infolge der
Anwesenheit der (t-Aminogruppe in der Seitenkette und der hydrolysierbaren Estergruppe der neuen Ester verschiedene
Vorsichtsmassnahmen angewandt werden.

Beispiel 1 Acetoxymethyl-co-amino -benzylpenicillinat.

Einer Suspension von 340 mg a-Amino-phenylacetylchlo rid-Hydrochlorid und 690 mg Acetoxymethyl-6-aminopenicil linat-p-Toluolsulfonat in 8 ml Methylenchlorid wurde unter
Rühren bei 0OC eine Lösung von 0,50 ml Tritähylamin in 2 ml
Methylenchlorid zugesetzt. Nach Umsetzung während einer
Stunde bei 0OC und während einer halben Stunde bei Raum temperatur wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und mil
20 ml Äthylacetat und 25 ml Wasser mit einem Gehalt von
0,35 ml 4n-Chlorwasserstoffsäure behandelt. Nach Schütteln wurden die Schichten getrennt, das Äthylacetat verworfen und der pH-Wert der wässrigen Lösung durch Zusatz von
3,5 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf 7,5 eingestellt.

Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die orga nische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und ein geengt, wobei der Acetoxymethylpenicillinester in Form eines viskosen Öles zurückblieb.

Das UR-Spektrum (CHCl3) ergab Banden bei 3300 cm-' (NH), 1875 cm-0 (P-Lactam), 1760 cm-1 (Estercarbonyl) und
1680 cm-' (Amid). Die Identität der Verbindung wurde durch Überführung der freien Base in ihr Hydrochlorid und Ver gleich mit einer authentischen Probe bewiesen: UR-Spektrum (KBr):
1765 cm-0 1687 cm-
1550 cm-l 1500 cm-1 Dünnschichtchromatographie:
RF = 0,51 (Butanol-Äthanol-Wasser, 8+2+2)
RF = 0,52 (Butanol-Essigsäure-Wasser, 8+2 + 2)
Das als Ausgangsmaterial verwendete Acetoxymethyl-6 aminopenicillan-p-Toluolsulfonat wurde auf die im folgenden unter A) und B) angeführten Weisen hergestellt:
A) a. Acetoxymethyl-6-tritylaminopenicillanat.

Eine Lösung von 11,5 g 6-Tritylaminopenicillansäure in
65 ml Aceton wurde auf eine Temperatur von 0OC abgekühlt, mit 4,2 ml Triäthylamin und anschliessend mit 2,45 ml Acetoxymethylbromid versetzt und die Reaktionsmischung unter Rühren zwei Stunden lang auf einer Temperatur von 0OC und schliesslich eine Stunde auf Raumtemperatur gehalten. Das ausgefallene Triäthylammoniumbromid (3,5 g) wurde durch Filtrieren entfernt, das eingeengte Filtrat mit 175 ml Äthylacetat versetzt und dann die Äthylacetatschicht nach zwei Waschungen mit kalter 2 %iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und mit Eiswasser über MgSO4 getrocknet. Beim Einengen wurde der gewünschte Acetoxymethylester rein in Form eines amorphen Pulvers erhalten.

Analyse für C30H31N2OsS:
C H N S Berechnet: 67,77% 5,87% 5,27% 6,04% Gefunden: 67,73% 5,91% 5,22% 6,00% [a120: + 109,8C (c = 2, CHC13)
Eine Dünnschichtchromatographie auf Silikagel (Merck HF254) zeigte, dass es sich um ein reines Produkt handelte.

RF = 0,71 (Butanol-Äthanol-Wasser, 8+2+2)
RF = 0,78 (Butanol-Essigsäure-Wasser, 8 + 2 + 2) b) Acetoxymethyl-6-aminopenicillanat-p-Toluolsulfonat.

3,71 g Acetoxymethyl-6-tritylaminopenicillanat in 120 ml Aceton (0,2% H2O) wurden mit 1,21 g wasserfreier p-Toluolsulfosäure versetzt. Nach 1 '/2 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurden 0,14 ml Wasser zugesetzt und durch Zusatz von 300 ml Petroläther wurde die Ausfällung des p-Toluolsulfonats bewirkt. Durch Filtrieren und anschliessendes Waschen mit Aceton/Petroläther, Äthylacetat und Äther wurde das rohe Salz erhalten. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton/Äther wurde ein farbloses kristallines Produkt mit Fp.

132,5 bis 1340C (Zers.) gewonnen.

Analyse für ClsH24N2OsS2:
C H N S Berechnet: 46,95% 5,25% 6,08% 13,92% Gefunden: 46,84% 5,17% 5,86% 13,79% [14: + 127,5 C(c = 1, Äthanol)
Die Reinheit wurde ferner mit Hilfe eines Dünnschichtchromatogramms festgestellt.

RF = 0,51 (Butanol-Äthanol-Wasser, 8 + 2 + 2)
RF = 0,53 (Butanol-Essigsäure-Wasser, 8+2+2)
Eine jodometrische Prüfung unter Verwendung von 6 Aminopenicillansäure als Standard ergab eine Reinheit von 99%.

B) 4,32 g 6-Aminopenicillansäure dispergiert in 140 ml Aceton wurden unter Rühren bei OoC mit 6,3 ml Triäthylamin versetzt. Dann wurden tropfenweise 3,92 ml Acetoxymethylbromid zugesetzt und die Mischung wurde unter Rühren vier Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten. Triäthylammoniumbromid, das sich in einer Menge von 3,5 g gebildet hatte, wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde mit 140 ml Äthylacetat und 110 ml kaltem 2 %igem Natriumbicarbonat behandelt. Nach Schütteln und Abtrennen wurde die Äthylacetatlösung mit Eiswasser geschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Beim Eindampfen wurden 5,2 g Rückstand erhalten. Der rohe Ester wurde in 200 ml Aceton gelöst und mit wasserfreier p-Toluolsulfosäure (3,5 g) behandelt; hierauf wurde durch Zusatz von 750 ml Äther das p-Toluolsulfonat ausgefällt. Die Verbindung wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Äthylacetat und Äther gewaschen.

Die Identität dieser Verbindung mit der auf die oben angeführte Weise erhaltenen Verbindung wurde durch Vergleich der Schmelzpunkte, der UR-Spektren und durch Dünnschichtchromatographie bewiesen.

Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei
1785 cm-' 1758 cm-
1370 cm-1 1325 cm- 1225 cm-l 1170 cm-
1123 cm-' 1030 cm-'
1006 cm-' 972 cm-2
811 cm-' 681 cm-'
Beispiel 2 A cetoxymerhyl-a-azido-benzylpenicillinat
580 mg Acetoxymethyl-6-aminopenicillanat-p-Toluolsulfo- nat wurden einer Mischung von 50 ml Äthylacetat und 50 ml 2 Ncigem wässerigem Natriumbicarbonat zugefügt. Der Mischung wurden unter sehr kräftigem Rühren bei einer Temperatur von OuC 250 mg (t-Azido-a-phenylacetylchlorid, gelöst in 5 ml Benzol, zugesetzt.

Nach einer halben Stunde wurde die Äthylacetatschicht mit Eiswasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.

UR-Spektrum (KBr):
2125 cm-' (Azidogruppe)
1780 cm-l (i3-Lactam)
1765 cm-' (Estercarbonyl)
1690 cm-' (Amid)
Beispiel 3 A cetoxymethyl-a-azido-benzylpenicillinat
600 ng Acetoxymethyl-6-aminopenicillanat-p-Toluolsulfonat wurden mit einer Mischung von 35 ml Äthylacetat und 17 ml kaltem 2 %igem Natriumbicarbonat geschüttelt, die Schichten wurden getrennt und die Äthylacetatlösung wurde weiter mit 20 ml Eiswasser geschüttelt, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 360 mg des freien Acetoxymethylesters zurückblieben.

Der Ester wurde in 8 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde nach Zusatz von 255 mg N,N -Dicyclohexylcarbodiimid rasch unter Rühren bei 0OC zu 220 mg (t-Azido-phenylessigsäure in 2,5 ml N,N-Dimethylformamid zugefügt. Das Rühren wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur fortgesetzt und dann die Mischung über Diatomeenerde Dicalite filtriert.

Das Volumen des Filtrates wurde im Vakuum vermindert, dann wurden 25 ml Äthylacetat zugesetzt und nach Schütteln mit 0,01 n-Chlorwasserstoffsäure und mit 2% Natriumbicarbonat wurde die Äthylacetatschicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels bei Raumtemperatur wurde ein Produkt erhalten, das sich als identisch mit der Verbindung, die nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 2 erhalten wurde, erwies.

Beispiel 4 Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat-p- Toluolsulfonat
Einer Lösung von 5,6 g Triäthylammonium-6-tritylaminopenicillanat in 25 ml Aceton wurden unter Rühren bei 0OC 1,08 ml Triäthylamin und anschliessend 1,6 ml Chlormethylpivalat und 2,3 g Triäthylammoniumjodid zugesetzt. Das Rühren wurde eine halbe Stunde lang bei einer Temperatur von 0OC und 20 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Der Niederschlag von Triäthylammoniumchlorid wurde durch Filtrieren entfernt und das eingeengte Filtrat mit 75 ml Äthylacetat behandelt.

Nach Schütteln mit kalter 1 öliger wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Eiswasser wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei der Pivaloyloxymethylester von 6-Tritylaminopenicillansäure in Form eines amorphen Pulvers zurückblieb. Der rohe Ester wurde in 40 ml Athylacetat gelöst und mit einer Lösung von 1,90 g p-Toluolsulfosäure Hydrat in 20 ml Äthylacetat bei einer Temperatur von 0OC versetzt. Nachdem weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde der Niederschlag des gewünschten Tosylats filtriert und der auf dem Filter befindliche Niederschlag mit Äthylacetat und Äther gewaschen.

Durch Umkristallisieren aus AcetonlÄther wurde die reine kristalline Verbindung mit Fp. 138 bis 1390C (Zers.) erhalten.

Analyse für C2lH30N2OsS2:
C H N S Berechnet: 50,18% 6,01% 5,57% 12,76% Gefunden: 50,46% 6,15% 5,36% 12,57% {]e: + 1310C (c = 1, Äthanol)
Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1795, 1768, 1750, 1545, 1485, 1465, 1375, 1365, 1315, 1210, 1160, 1115, 1030, 1010, 980, 815 und 680 cm-'.

Eine jodometrische Probe unter Verwendung von 6-Aminopenicillansäure als Bezugsbasis ergab eine Reinheit von 99%.

Die Reinheit der Verbindung wurde ferner durch Dünn schichtchromatographie auf Silikagel (Merck, HF2s4) bewiesen.

RF = 0,66 (n-Butanol-Äthanol-Wasser, 4+1 + 1)
RF = 0,12 (Cyclohexan-Äthylacetat, 1 + 1).

Beispiel 5 Pvaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat-p-ToluolsulfonuL
4,32 g 6-Aminopenicillansäure, dispergiert in 140 ml Aceton bei 0OC, wurden mit 6,4 ml Triäthylamin versetzt. Unter weiterem Rühren bei 0OC wurden 5,9 ml Chlormethylpivalat und 4,6 g Triäthylammoniumjodid zugesetzt und dann wurde die Mischung unter Rühren 20 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. 2,9 g Triäthylammoniumchlorid wurden durch Filtrieren entfernt und das eingeengte Filtrat wurde entsprechend der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise aufgearbeitet, wobei der rohe Pivaloyloxymethylester erhalten wurde. Der Ester wurde in 45 ml Äthylacetat aufgenommen.

Bei Zusatz von 3,4 g wasserfreier p-Toluolsulfosäure in 50 ml Äthylacetat erfolgte unmittelbar ein Ausfallen des kristallinen Tosylats, das abfiltriert und mit Äthylacetat und Äther gewaschen wurde. Dabei wurde ein reines farbloses Material gewonnen, das sich in jeder Hinsicht als identisch mit der gemäss Beispiel 4 gewonnenen analytisch reinen Verbindung erwies.

Beispiel 6
Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat-p- Toluolsulfonat.

Eine Dispersion von 2,16 g 6-Aminopenicillansäure in 70 ml Aceton wurde bei OC mit 3,22 ml Triäthylamin und anschliessend mit 3,92 g Brommethylpivalat (Kp. 50 bis 51 C/ 10 mm Hg), das aus Pivaloylbromid und Paraformaldehyd nach einem Verfahren erhalten wurde, das dem Verfahren zur Herstellung von Chlormethylpivalat wie es in J.A.C.S. 89, 5442, 1967, beschrieben ist, analog ist, versetzt.

Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der gebildete Niederschlag von 1,63 g Triäthylammoniumbromid abfiltriert und das eingeengte Filtrat auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise aufgearbeitet. Der rohe Pivaloyloxymethylester wurde in 45 ml Äthylacetat gelöst; die Kristallisation seines reinen Tosylats wurde durch Zusatz von 1,72 g wasserfreier p-Toluolsulfosäure in 25 ml Äthylacetat bewirkt. Das Produkt erwies sich nach Filtrieren und Waschen mit Äthylacetat und Äther als identisch mit der Verbindung, die gemäss Beispiel 4 erhalten worden war.

Beispiel 7
Pivaloyloxymethyl- 6-aminopenicillanat-p - Toluolsulfonat.

Einer Dispersion von 2,16 g 6-Aminopenicillansäure in 60 ml Aceton wurden bei 0OC 1,8 ml Triäthylamin und anschliessend 10 ml einer Acetonlösung von 3,2 g Pivaloyloxymethyl-p-Toluolsulfonat zugesetzt. Die Mischung wurde eine halbe Stunde bei 0OC und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene klare Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand nach der gemäss Beispiel 4 angewandten Arbeitsweise aufgearbeitet. Der Lösung des rohen Esters in 75 ml Äthylacetat wurden 1,7 g wasserfreie p-Toluolsulfosäure in 25 ml Äthylacetat zugesetzt. Das ausgefallene kristalline Salz erwies sich nach Filtrieren und Waschen mit Äthylacetat als identisch mit der Verbindung, die nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhalten worden war.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Pivaloyloxymethyl-p Toluolsulfonat wurde durch Umsetzung des Silbersalzes von p Toluolsulfosäure mit Chlormethylpivalat in trockenem Acetonitril über vier Tage bei Raumtemperatur gewonnen. Es wurde mit einem Fp. 44 bis 44,50C erhalten.

Analyse für CiHisOsS:
C H S Berechnet: 54,53% 6,33% 11,20% Gefunden: 54,73% 6,31% 11,09%
Beispiel 8
Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat-p- Toluolsulfonat
Einer Dispersion von 2,16 g 6-Aminopenicillansäure und 1,0 g Kaliumbicarbonat in 70 ml Aceton wurden 1,56 ml Chlormethylpivalat und 280 mg Kaliumjodid zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt und fünf Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das feste Material wurde abfiltriert, die Aceton lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 80 ml Äthylacetat verrieben und nach dem Filtrieren wurde die gekühlte Äthylacetatlösung mit 1,72 g wasserfreier p-Toluol sulfosäure in 40 ml Äthylacetat behandelt. Das ausgefällte Tosylat wurde auf einem Filter gesammelt und mit Äthylacetat und Äther gewaschen.

Der Schmelzpunkt, das UR-Spektrum und die Daten der Dünnschichtchromatographie zeigten, dass das farblose kristalline Produkt mit der gemäss den vorhergehenden Beispielen erhaltenen Verbindung identisch war.

Beispiel 9 Pivaloyloxymethyl- 6-aminopenicillnnat-Hydrochlorid
Einer Lösung von 2,1 g Phosphorpentachlorid in 20 ml trockenem, alkoholfreiem Chloroform wurden 2,26 ml trockenes Chinolin unter Rühren zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde auf eine Temperatur von -30 C abgekühlt und mit 4,0 g Pivaloyloxymethyl-benzylpenicillinat versetzt. Nach 30 Minuten langem Rühren bei -5 bis -10oC wurde die Lösung auf -30'C abgekühlt und dann mit 6,7 ml trockenem n-Propanol in einer Portion versetzt. Die Temperatur stieg auf -10 bis -15C. Anschliessend wurde im Verlauf von 15 Minuten die Temperatur auf 0OC erhöht und 30 Minuten lang auf diesem Wert gehalten, wonach die Lösung unter Rühren einer eiskalten Mischung von 25 ml Wasser und 40 ml Hexan zugesetzt wurde.

Die wässerige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase dreimal mit 25 ml eiskalter n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten wässerigen Phasen wurden bei 0OC mit90 ml Äthylacetat gerührt, wobei der pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 7,5 eingestellt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein öliger Rückstand verblieb, der bei einer Temperatur von 0OC in 50 ml Isopropanol gelöst wurde. Bei Zugabe von 1,75 ml einer trockenen 8 n-Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol unter Rühren wurde das gewünschte Hydrochlorid ausgefällt. Dieses wurde abfiltriert und anschliessend mit Isopropanol und Äther gewaschen, wobei es in reiner Form, Fp. 156 bis 1600C (Zers.), erhalten wurde.

Analyse für Cl4H23CIN2OsS:
C H Cl N S Berechnet: 45,84% 6,32% 9,66% 7,63% 8,74% Gefunden: 45,60% 6,39% 9,76% 7,54% 8,83% [a125: + 183C(c= 1, 0, 1 n HCI)
Im UR-Spektrum (KBr) zeigten sich charakteristische starke Carbonylbanden bei 1790, 1767 und 1756 cm-.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Pivaloyloxymethylbenzylpenicillinat kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Einer Suspension von 19,0 g Kaliumbenzylpenicillinat in 200 ml Aceton wurden 8,3 ml Chlormethylpivalat und anschliessend eine Lösung von 1,25 g Natriumjodid in 5 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde fünf Stunden lang unter Rücltfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Kaliumchlorid durch Filtrieren abgetrennt; bei Zusatz von Wasser zu dem Filtrat wurde die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen kristallinen Produktes mit Fp. 114 bis 1150C erhalten.

Analyse für C22H2sN206S:
C H N Berechnet: 58,91% 6,30% 6,24% Gefunden: 58,82% 6,33% 6,28% [ ]$: + 236OC (c = 1, Methanol)
Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silikagel (Merck HF254) zeigte sich, dass ein reines Produkt vorlag.

RF = 0,45 (Cyclohexan-Äthylacetat, 1+1)
RF = 0,86 (Butanol-Äthanol-Wasser, 4+1+1).

Analog der oben beschriebenen Verfahrensweise wurde durch Ersatz des Benzylpenicillins durch Phenoxymethylpenicillin das Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat erhalten.

Beispiel 10 Pivaloyloxymerliyl- 6-am inopenicillanat
24,0 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat-p-Toluolsulfonat, suspendiert in 1,1 l Athylacetat, wurden unter kräftigem Rühren mit 760 ml 2öliger wässeriger Natriumbicarbonatlö - sung versetzt. Die gebildeten Schichten wurden getrennt und die Äthylacetatlösung wurde gründlich mit 600 ml Eiswasser, das einen Zusatz von 25 ml 2 %Der Natriumbicarbonatlösung enthielt, geschüttelt.

Die Äthylacetatschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Petroläther (Kp. unter 50 C) behandelt und beim Rühren während 2'/ Stunden erfolgte eine Kristallisation, wobei der analytisch reine Ester erhalten wurde. Fp. 60 bis 65 C.

Analyse für Cl4H22N2OsS:
C H N S Berechnet: 50,90% 6,71% 8,48% 9,71% Gefunden: 51,15% 6,77% 8,36% 9,63% [clD': + 1940C (c = 1, Äthanol) [(L5: + 1840C (c = 1, Chloroform)
Im UR-Spektrum (KBr) zeigten sich charakteristische Ban den bei 3400, 1780 und 1750 cm-'.

Beispiel 11 Pivaloyloxymethyl-D(-)- t- amino -benzylpenicillinat-Hyd rochlorid
7,4 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat-Hydrochlorid wurden unter ausreichendem Rühren in 100 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform bei 0OC suspendiert. Dann wurden 4,3 g Natriumbicarbonat und anschliessend 5,0 g D(-)-(t- Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid, das nach dem im J.Org. Chem. 31, 897, 1966, beschriebenen Verfahren erhalten worden war, zugesetzt.

Das Rühren wurde drei Stunden lang bei einer Temperatur von 0OC fortgesetzt. Dann wurde die Mischung durch Diatomeenerde filtriert und das klare Filtrat im Vakuum eingeengt.

Der farblose Rückstand wurde aus Isopropanol/Äther kristallisiert, auf einem Filter aufgefangen und mit Isopropanol und Äther gewaschen. Dabei wurde die gewünschte Verbindung mit hoher Reinheit in Form von farblosen Kristallen gewonnen. Fp 155 bis 156oC (Zers.).

Beispiel 12 Pivaloyloxymethyl-D(-)-(t- amino-ben-lpenicillinat-Hydrochlorid,
Einer Lösung von 155,2 g Kalium-N-(1-methyl-2-carbäth oxyvinyl)-D(-)- -amino- -phenylacetat (0,5 Mol des Hemihydrats) in 2 1 Äthylacetat wurden 2,5 ml N-Methylmorpholin und 70 ml Isobutylchlorameisensäureester unter Rühren bei -150C zugesetzt. Es schied sich unverzüglich Kaliumchlorid aus; die Mischung wurde sechs Minuten lang auf -150C gehalten.

Dann wurde ihr unter Rühren 11 einer eiskalten Lösung von Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat in Äthylacetat, die aus 251,3 g des kristallinen p-Toluolsulfonats dieser Verbindung hergestellt worden war, zugefügt, wobei die Temperatur während der Acylierung auf -14 bis -120C gehalten wurde. Nach weiterem 10 Minuten langem Rühren bei niedriger Temperatur wurde das Kühlbad entfernt und hierauf die Mischung bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten gerührt. Dann wurde sie mit 500 ml wässeriger 0,5 n-Natriumbicarbonatlösung extrahiert und zweimal mit 250 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Dabei wurde ein gelber öliger Rückstand erhalten, der in 11Aceton gelöst, dann mit 0,9 1 Wasser und ferner tropfenweise unter kräftigem Rühren mit 4 n-Chlorwas serstoffsäure versetzt wurde. Während der Hydrolyse wurde mit Hilfe einer automatischen Titriereinrichtung in der
Mischung ein pH-Wert von 2,5 aufrechterhalten. Die Reaktion war beendet, sobald der Verbrauch an Chlorwasserstoffsäure nach Zusatz von 100 bis 110 ml (80 bis 88 6X der theoretisch erforderlichen Menge) aufgehört hatte. Durch Einengen im Vakuum (Badtemperatur etwa 350C) wurde das Aceton entfernt und die verbleibende wässerige Phase wurde mehrmals mit Äthylacetat ausgezogen. Nach Abtrennen der wässerigen
Schicht wurden die vereinigten Äthylacetatauszüge mit 800 ml
Petroläther verdünnt und mit Wasser extrahiert (pH 3,
200 ml).

Den vereinigten wässerigen Auszügen (etwa 1,2 1) wurden 240 g Natriumchlorid zugesetzt und die Mischung wurde heftig geschüttelt, wobei sich eine gelbliche organische
Schicht ausbildete. Die wässerige Phase wurde ferner mit
200 ml Äthylacetat ausgezogen, die vereinigten organischen
Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und hierauf wurde das Filtrat mit 800 ml Isopropanol versetzt.

Nach Einengen der Lösung unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte ihres Volumens (Badtemperatur etwa erfolgte ein weiterer Zusatz von 800 ml Isopropanol und die
Mischung wurde im Vakuum auf ein Volumen von etwa 600 bis 800 ml eingeengt. Aus der Mischung fiel ein kristallines
Material aus, als diese eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht im Kühlschrank gehalten wurde. Das kristalline Material wurde abfiltriert, mit 100 ml eiskaltem
Isopropanol und zweimal mit 100 ml Äther gewaschen und hierauf bei Raumtemperatur getrocknet. Dabei wurde die gewünschte Verbindung in Form von farblosen Kristallen, Fp.

155 bis 1560C (Zers.) erhalten.

[(t]D20: + 1960 (c = 1 in Wasser).

Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise wurden bei Verwendung des entsprechenden Brommethylacylats an Stelle von Brommethylpivalat die Verbindungen Acetoxymethyl-6-aminopenicillanat, Propionyloxymethyl-6-aminopenicillanat, Butyryloxymethyl-6-aminopenicillanat, Isobutyryloxymethyl-6-aminopenicillanat und Octanoyloxymethyl-6-aminopenicillanat erhalten,
Nach den in den Beispielen 10 und 11 beschriebenen Methoden können die in der folgenden Tabelle IV angeführten Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel I gleichfalls erhalten werden.

Tabelle IV Beispiel X n A Isoliert als
31 Cl O 2,6-Dimethoxyphenyl Hydrochlorid
32 Cl O 2-Methyl-6-chlorphenyl Hydrochlorid
33 Br O 3-Trifluormethylphenyl Hydrobromid
34 Cl 0 2-Nitrophenyl Hydrochlorid
35 Cl O 2-Methylthiophenyl Citrat
36 Br O 2-Thienyl Hydrobromid
37 Br O 2-Furyl Hydrobromid
38 Br 2 2-Furyl Hydrobromid
39 Cl 2-Chinolyl Hydrochlorid
40 Cl 1 2-Thienyl Hydrochlorid
41 Br 1 Phenyl Tartrat
42 Cl 3 p-Tolyl Maleat
43 Cl 3-Pyridyl Hydrojodid
44 Cl 4-Pyridyl Hydrochlorid
45 Cl 1-Naphthyl Hydrochlorid
46 Cl 2-Naphthyl

Hydrochlorid
47 Cl O Pyrazinyl Hydrochlorid
48 C1 1 Cyclohexyl Hydrochlorid
49 C1 1 2-Methylcyclopentyl Hydrochlorid
50 Cl 4 2-Methylcyclopentyl Hydrochlorid
51 Cl 0 1-Bicyclo(2.2.2)octyl Sulfat
52 Cl O 1-Adamantyl Hydrochlorid
53 Cl 0 Cyclohexen-2-yl Hydrochlorid
Einige der verwendeten Halogenmethylester sind neue Verbindungen, die, wie bereits oben erwähnt wurde, aus Paraformaldehyd und dem entsprechenden Säurehalogenid erhalten werden können, analog der in J.A.C.S. 43, 660, 1921 beschriebenen Herstellung von Chlormethylbenzoat.

Die Salze, die gemäss der letzten Spalte von Tabelle IV erhalten werden, entsprechen den Säuren, die für die Aufrechterhaltungen der Azidität während der Hydrierung verwendet werden. Wenn z. B. Chlorwasserstoffsäure verwendet wird, wird ein Hydrochlorid erhalten, wogegen z. B. bei Verwendung von Zitronensäure ein Citrat gewonnen wird.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von (t-Aminobenzylpenicillin der Formel EMI10.1 in welcher das * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet und A eine unsubstituierte oder substituierte aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Gruppe darstellt, sowie von Salzen dieser Ester mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet,

dass ein funktionelles Derivat einer a-R-substituierten Phenylessigsäure der Formel V EMI10.2 worin R eine NH2-Gruppe oder einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die NH2-Gruppe überführbaren Rest und -COY eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe bedeutet oder im Falle dass R Amino darstellt auch ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit einem 6-Aminopenicillansäureester bzw.

einem Derivat eines solchen Esters der Formel VT EMI10.3 worin A und n die genannte Bedeutung haben und -NHX eine NH2-Gruppe oder eine funktionell abgewandelte NH2-Gruppe darstellt, umgesetzt wird, und im Falle dass in der erhaltenen Verbindung R einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die NH2-Gruppe überführbaren Rest bedeutet, dieser durch Hydrolyse oder Reduktion in die NH2-Gruppe umgewandelt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel V D(-)-(L- Phenylglycylchlorid verwendet wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der allgemeinen Formel V ein gemischtes Anhydrid von tt-Phenylglycin verwendet wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzelchnet, dass R eine Nitrogruppe ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Azidogruppe ist.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion durch katalytische Hydrierung erfolgt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion elektrolytisch erfolgt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel ein Metallstaub verwendet wird.