CH533135A - Verfahren zur Herstellung von N-(7-Acylamido-ceph-3-em-3-yl-methyl)pyridinium-4-carboxylaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     N-(7-Acylamido-ceph-3-em-3-yl-          -methyl)pyridinium-4-carboxylaten       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von antibiotisch wirksamen Stoffen des Cephalosporin  CA-Types.  



  Die britischen Patentschriften Nr. 912 541 und Nr.  966 221 beschreiben Cephalosporin CA-Verbindungen  sowie deren Herstellung durch Kondensation einer     7-          Acylamidocephalosporansäure    mit Pyridin oder einer  ähnlichen tertiären organischen Base in einem polaren  Medium, z.B. Wasser. Eine Cephalosporin     CA-Verbin-          dung    von grosser Bedeutung als Breitspektrumantibio  tikum ist N-(7-2'     Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylme-          thyl)-pyridinium-4-carboxylat,    kurz Cephaloridin ge  nannt. Diese Verbindung ist in der britischen Patent  schrift Nr.1028 563 beschrieben.  



  Cephalosporin CA-Verbindungen, das Cephaloridin       inbegriffen,    sind in guter Ausbeute und/oder grosser  Reinheit nur schwer durch eine einfache Kondensation  einer 7-Acylamidocephalösporansäure mit Pyridin in  einem wässrigen Medium herzustellen. Ein Verfahren  zur Reinigung von Cephalosporin CA-Verbindungen ist  in der belgischen Patentschrift Nr. 655 273 beschrieben.  Sie besteht in der     Überführung    des in unreiner Form  vorliegenden Betains in dessen Säureadditionssalz und  Zurückgewinnung des Betains aus diesem Salz mit Hilfe  einer Base.  



  Die vorliegende Erfindung     betrifft    eine Weiterent  wicklung und Verbesserung des in der genannten belgi  schen Patentschrift beschriebenen     Verfahrens.     



  Die belgische Patentschrift Nr. 652148 beschreibt  die Herstellung von Cephaloridin durch Kondensation  von 7-2'-Thienylacetamidocephalosporansäure mit     Pyri-          din    in einem wässrigen sauren Medium, welches     Ka-          liumthiocyanat    enthält. Aus dem Reaktionsgemisch ge  winnt man dabei das Cephaloridin mit einem flüssigen  Anionenaustauscher in der Acetatform. Dieses Verfah  ren 'kann zu einer höheren Ausbeute an Cephalosporin  CA-Verbindung führen, aber die Reinheit des Produktes  lässt viel zu     wünschen    übrig.

           Die    Erfindung     betrifft    nun ein     Verfahren    zur Her  stellung von N - (7 -     Acylamidoceph-3-em-3-yl-methyl)-          -pyridinium-4-carboxylaten,    mit dessen Hilfe diese Stof  fe in hoher Reinheit und guter Ausbeute hergestellt wer  den können.

   Das erfindungsgemässe Verfahren     umfasst     die folgenden Verfahrensschritte:    (A) Umsetzung einer 7 - Acylamidocephalosporansäure  oder eines Salzes einer solchen Säure mit gegebenen  falls substituiertem Pyridin, gelöst in einem     wäss-          rigen    Reaktionsmedium in 'Gegenwart einer min  destens äquimolaren Menge, bezogen auf die     7-          Acylamidocephalosporansäure,    eines     Thiocyanat-          oder    Jodions und Gewinnung der erhaltenen     N-(7-          -Acylamido-ceph-3-em    - 3 - yl-methyl)

       -pyridinium-4-          -carboxylates    als rohes Hydrothiocyanat oder     Hy-          drojodid;          (B)    Überführung des     gemäss    (A) gewonnenen Säure  additionssalzes in die Betainform des     N-(7-Acyl-          amido-ceph    - 3 - em-3-yl-methyl) -     pyridinium-4-carb-          oxylates    durch Umsetzung des Hydrothiocyanats  bzw. Hydrojodids mit einer Base, Gewinnung des  Betains in einer wässrigen Phase und Abtrennung  des Thiocyanats, bzw.

   Jodids, in einer organischen  Phase;  (C) Gegebenenfalls Durchleitung der wässrigen Phase  aus (B) durch einen oder mehrere Ionenaustauscher,  und gegebenenfalls durch ein Farbstoffe adsorbie  rendes Mittel, um weitere Verunreinigungen, z.B.  saure oder basische Stoffe, bzw. farbige Verunrei  nigungen zu entfernen;

    (D) Umsetzung der wässrigen Phase aus (B) oder (C)  mit einer Säure, vorzugsweise mit Salpetersäure,  unter Bildung eines unlöslichen Säureadditionssal  zes der Betainform des     N-(7-Acylamido-ceph-3-em-          -3-yl-methyl)-pyridinium-4-carboxylates;     (E) Trennung des     Säureadditionss'alzes    aus (D) von der  Mutterlauge und Überführung des Salzes mit einer  Base in die     Betainform.         An die 7-Aminogruppe gebundene Acylgruppen und  Pyrididium-Substituenten am 3-Methylrest des Verfah  renproduktes sind z.B. in der obengenannten belgischen  Patentschrift Nr. 655 273 beschrieben. Nachfolgend wird  eine Ausführungsform des erfindungsgemässe Verfah  rens am Beispiel der Herstellung von Cephaloridin er  läutert.  



  Das im Verfahrensschritt (B) erhaltene Betgin, d.h.  das Produkt der Reaktion des Hydrothiocyanates oder  Hydrojodids mit einer Base, ist vielweniger rein als das  jenige, welches gemäss Schritt     (E)    durch Behandlung  des in Schritt (D) erhaltenen Säureadditionssalzes mit  einer Base gewonnen wird. Die im Verfahrensschritt (B)  erhaltenen Betaine stellen keine pharmazeutisch brauch  baren Cephalosporin CA-Verbindungen dar, da sie z.B.  mit Thiocyanat- oder Jodionen, Spuren der entsprechen  den A2-Isomeren und anderen Stoffen verunreinigt sind.  Demgegenüber sind die in (D) hergestellten Säureaddi  tionssalze, insbesondere die Hydronitrate, kristallin, also  an sich viel reiner, und liefern bei der basischen Be  handlung     bemerkenswert    reine Produkte.  



  <I>Schritt (A)</I>  Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart eines  grossen Überschusses an Thiocyanat- od. Jodionen durch  geführt, so dass die genannten Ionen nicht nur in einem  wesentlichen Überschuss, vorzugsweise im Verhältnis  2: 1 bis möglicherweise 25: 1 zu der     7-Acylamidoce-          phalosporansäure    zugegen sind, sondern auch in hoher  Konzentration im Lösungsmittel vorliegen.     Alkalithio-          cyanate    ermöglichen höhere molare Konzentrationen als  Jodide. Sie können z.B. in einem Verhältnis von 25: 1  verwendet werden. Sowohl das Thiocyanat als auch das  Jodid verwendet man als Alkali- oder Erdalkalisalz,  zweckmässig als Kaliumsalz.

   Das Pyridin verwendet man       zweckmässig    in einer Menge von mehr als 1,3 Äquiva  lenten, bezogen auf das Cephalosporin. Dieses kann die  freie Säure sein, es ist aber besser, ein Alkalisalz, z.B.  das Natriumsalz der Säure, zu verwenden. Die Umset  zung im Laufe des Verfahrensschrittes (A) führt man  bei im allgemeinen erhöhter Temperatur durch, z.B.  bei 40 - 60 C oder noch höher.  



  Die Umsetzung erfolgt in einem wässrigen Reak  tionsmedium.  



  Am Ende des     Verfahrensschrittes    (A<B>)</B>     gewinnt    man  das Hydrothiocyanat oder Hydrojodid aus dem Reak  tionsgemisch oder aus dessen wässrigem Extrakt durch  Ansäuern und Kühlen.         Schritt     Die Überführung des aus (A) erhaltenen     Hydro-          thiocyanates    oder Hydrojodides in das Betgin erfolgt in  einem Zweiphasensystem, einer wässrigen Phase, aus  welcher das Betgin gewonnen werden kann, und einer  mit Wasser nicht mischbaren organischen Phase, welche  einen Ionenaustauscher zur Entfernung der     Thiocyanat-          bzw.    Jodionen enthält.

   Dies wird zweckmässig erreicht,  indem man das aus (A) gewonnene Säureadditionssalz  mit Wasser und einem in Wasser unlöslichen basischen  Ionenaustauscher in Berührung bringt. Das derart zu  sammengesetzte Gemisch wird gerührt, bis das Säure  additionssalz in Lösung geht, worauf man das Gemisch  mit einem in Wasser unlöslichen organischen Lösungs  mittel     versetzt,    gut rührt und die zwei Phasen vonein  ander trennt. Die wässrige, das Betgin enthaltende Phase  kann weiter mit     einer    in Wasser unlöslichen organischen  Phase extrahiert werden, welche einen basischen Ionen-    austauscher enthält, um Spuren von Thiocyanat- oder  Jodionen zu     entfernen,    und wenn nötig, noch einmal  mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert werden.

    Als basische Ionenaustauscher sind z.B.  Amberlite     LA-          1      und  Amberlite LA-2  brauchbar. Diese sind schwach  basische hochmolekulare sekundäre Aminharze, die in  Wasser praktisch unlöslich sind. In Form der freien  Base sind sie     flüssig.    Als organische Lösungsmittel sind  halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Koh  lenstofftetrachlorid, Methylenchlorid, Dichloräthan und  Chloroform verwendbar.  



  Das erhaltene Betgin ist unrein und enthält     Thiocya-          nat-    bzw. Jodione als Verunreinigungen, ausserdem  Spuren der entsprechenden     7-Acylamidocephalosporan-          säure,    A2-Cephalosporine, sowie weitere Verunreinigun  gen in geringer Menge.

      <I>Schritt (C)</I>  Wenn im nachfolgenden Schritt     (D)    das Hydronitrat  gebildet wird, kann der Schritt     (C)    unterbleiben, aber  auch wenn man im Wege des Hydronitrates vorgeht,  ist es     vorteilhaft,    den Schritt (C) zu benutzen, um wei  tere, insbesondere saure Verunreinigungen zu entfernen,  z.B. freie 7-Acylamidocephalosporansäure, ausserdem  decarboxyliertes Cephalosporin CA und farbige Verun  reinigungen. Diesen Schritt führt man vorteilhaft aus,  indem man die wässrige Phase aus (B) durch eine Säule  leitet, die in beliebiger Reihenfolge die folgenden Mittel  enthält:  1) ein anorganisches Adsorptionsmittel, z.B. Tonerde,  um farbige Verunreinigungen zu entfernen;  2) einen Kationenaustauscher, z.B.

    Zeo-Karb 226  (ein  schwaches Kationenaustauschharz, hergestellt durch  direkte Polymerisation von Methacrylsäure und     Di-          vinylbenzol),    um basische Verunreinigungen zu ent  fernen;  3) einen Anionenaustauscher, z.B.  Deacidite FF  oder,   Dowex 1 x 8  (starke Anionenaustauschharze, her  gestellt durch Behandlung von Formkörpern aus  vernetztem Polystyrolharz erst mit     Chlormethylme-          thyläther    und dann mit einem tertiären Amin), um  saure Verunreinigungen zu entfernen.  



  <I>Schritte (D)</I>     und   <I>(E)</I>  Die Herstellung von Säureadditionssalzen einer     Ce-          phalosporin    CA-Verbindung, insbesondere von     Hydro-          nitrat,    Hydroperchlorat, Hydrotetrafluorborat,     Hydro-          jodid,    Hydrotrichloracetat oder Hydrothiocyanat und  die nachfolgende Rückgewinnung des entsprechenden  Betgins in seiner kristallinen Form ist in der belgischen       Patentschrift    Nr. 655 273 beschrieben und diese Metho  den können auch hier angewendet werden.  



  Vorzugsweise wird das Hydronitrat hergestellt, da  dieses gut definierte Kristalle bildet, aus denen das     Be-          tgin    in sehr reiner Form gebildet werden kann.  



  Die Überführung des Hydronitrates in das entspre  chende Betgin kann in Lösung oder Suspension in einem  organischen Lösungsmittel erfolgen,     z.B.    in einem     N,N-          disubstituierten        Säureamid,    wie     Dimethylacetamid    oder       Dimethylformamid,    durch Umsetzung mit einer Base,  vorzugsweise einer starken organischen Base, wie     Tri-          äthylamin.    Es bildet sich ein lösliches     Säureadditions-          salz    dieser Base und man kann aus dem Reaktionsge  misch das Betgin gewinnen, wie in der belgischen Patent  schrift Nr. 655 273 beschrieben.  



  Die in den nachfolgenden Beispielen     angegebenen     Daten der spezifischen Drehung des     Hydronitrats,    Hy-      drothiocyanats und Hydrojodids von Cephaloridin wur  den bestimmt in einer 0,1 M-Lösung von     Dikalium-          hydrophosphat,    eingestellt auf pH 7 durch Zufügung  von Orthophosphorsäure.  



  Diese Lösungen wurden mit Wasser verdünnt zwecks  Bestimmung der UV-Absorption auf einem  Unicam  SP 800 .    <I>Beispiel l</I>  Ein Gemisch von 100 g 94%igem     Natrium-7-2'-thie-          nylacetamidocephalosporanat,    450 g Kaliumthiocyanat,  100 ml Wasser, 25 ml Pyridin und 5 ml 85%iger Phos  phorsäure wird 5 Stunden bei 60 C gerührt.  



  Darauf verdünnt man die Mischung     mit    3,9 Liter  Wasser und extrahiert dreimal mit je 100 ml     Dichlor-          äthan.    Die Extrakte werden nochmals nacheinander mit  <B>100</B> ml Wasser gewaschen. Die vereinigte Lösung und  die Waschflüssigkeit werden zwecks Entfernung von  Dichloräthan unter vermindertem Druck entgast, auf  0 C abgekühlt und mit 85 ml 6n-Salzsäure auf pH 2  eingestellt. Die Suspension wird eine Stunde bei 0 C  gerührt und das rohe Cephaloridin-hydrothiocyanat  durch Filtrieren gesammelt und mit 500 m1 eiskaltem  Wasser gewaschen.  



  270 g des feuchten     Filterkuchens    werden mit 170     ml     Wasser, 180 ml Aceton und 90 ml  Amberlite LA-2        gerührt,    bis sich der gesamte Feststoff gelöst hat. Die  Mischung wird mit 325 ml Wasser verdünnt und mit  450 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die abgetrennte  wässrige Schicht wird zweimal mit 9 ml  Amberlite     LA-          2     in 90 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert und zwei  mal mit 90 ml Tetrachlorkohlenstoff. Die Extrakte wer  den nacheinander mit 75 ml Wasser gewaschen.

   Die  vereinigten wässrigen Lösungen werden unter vermin  dertem Druck entgast, auf 1 Vol.-% Pyridin gebracht  und über eine Säule von 50 g Tonerde (Woelm-Säure)  auf 50 ml  Zeo-Karb 226  (Pyridinform) und 50 ml   Dowex 1 x 8  (Acetatform), hergestellt in 1 Vol.-%  Pyridin und mit 1 Vol.-% Pyridin eluiert, geleitet. Die  Lösung wird gesammelt, bis &alpha;D (1 dm)  <  0,05  ist,  worauf 180 ml 4n-Salpetersäure zugegeben werden. Die  erhaltene Suspension wird 2 Stunden auf 0 C gekühlt  und das Cephaloridin-hydronitrat durch Filtrieren ge  sammelt, mit 300 ml Aceton gewaschen     und    bei 40 C  im Vakuum getrocknet. Man erhält 68,35 g eines weis  sen kristallinen Produkts (640/o der Theorie). [&alpha;]D =  +41,3 ; I max. 238 m , E1% = 331; l Inflektion  255 m  E1% = 303.

   Lovibond-Farbe (1 g, + 4 ml     n-          Natriumacetatlösung;    1 cm Zelle) 0,4 Gelb, 0,1 rot. Die  Elektrophorese zeigt, dass das Produkt eine Spur Ver  unreinigung (die entsprechende     .AZ-Verbindung)    enthält,  die ein wenig schneller läuft als das Cephaloridin.  



  60 g des obigen Cephaloridin-hydronitrats werden in  300m1 N,N-Dimethylacetamid (D.M.A.) gelöst und die  Lösung schnell gerührt, während 26,25 ml (1,5 Mol  äquivalente) Triäthylamin zugesetzt werden, und dann  langsam eine Stunde gerührt, während welcher Zeit sich  ein kristalliner Niederschlag bildet. Das Reaktionsge  misch behält seine helle Färbung. Der Niederschlag  wird durch Filtrieren gesammelt, mit 150m1     N,N-Di-          methylacetamid    und darauf mit 720m1 Aceton versetzt  und im Vakuum bei 40 C getrocknet. Das weisse Pro  dukt (41,35 g,     80%    der Theorie) hat     ,[c1    = +48,1   (c = 1 in Wasser); pH 4,7 einer 1%igen Lösung in  Wasser; 1 max. (H2O) 240 m , E1% = 387; 1 Inflektion  bei 255 mau, E l' /m = 355.

   Lovibond-Farbe (1 g + 4,4 ml    Wasser; 1     cm    Zelle) 0,6 gelb, 0,1 rot. Die Elektrophorese   zeigt, dass das Produkt nur eine Spur Verunreinigung  (die entsprechende     AZ-Verbindung)    enthält, die ein we  nig schneller läuft als das Cephaloridin.  



  5 Volumen Aceton werden zu den Mutterlaugen  zugesetzt, die auf 0 C gekühlt werden, um eine gerin  gere Qualität Cephaloridin (8,85 g, 17,1% der Theorie)  zu erhalten.         Beispiel   <I>2</I>  (a) Herstellung von Cephaloridin-hydronitrat aus     Na-          trium-7-2'-thienylacetamidocephalosporanat    über das  Hydrojodid.  



  Eine Mischung aus 20 g 94%igem     Natrium-7-2'-thie-          nylacetamidocephalosporanat,    30g Kaliumjodid, 20m1  destilliertem Wasser 5 ml Pyridin und 4,5 ml 88%iger  Orthophosphorsäure wird 5 Stunden bei 60 C gerührt.  Die erhaltene sirupöse Lösung wird mit 380m1 destil  liertem Wasser verdünnt und dreimal mit je 20m1     1,2-          Dichloräthan    extrahiert. Die Extrakte werden nochmals  mit 20 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Schichten  werden unter vermindertem Druck bei 25 - 30 C entgast  und bis zum Trübungspunkt mit 6n-Salzsäure ange  säuert. Die     trübe    Lösung auf  <  5 C gekühlt und lang  sam auf pH  <  2 mit 6n-Salzsäure angesäuert (Total  volumen = 20 ml).

   Nach 2 Stunden bei 2 C wird der  Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, durch Ver  drängen mit 100 ml eiskaltem destilliertem Wässer ge  waschen und mittels eines Wasserpumpenvakuums     trok-          ken    abgezogen. Der feuchte Filterkuchen wird im Dun  keln über Nacht stehengelassen und dann mit     20m1      Amberlite LA-2 , 40 ml Aceton geschüttelt, bis sich  der gesamte     Feststoff    gelöst hat. 100 ml     destilliertes     Wasser und 100 ml Tetrachlorkohlenstoff werden .zu  dem Gemisch zugesetzt, das.     dann    kräftig geschüttelt  und sich absetzen gelassen wird.

   Die wässrige .Schicht  wird abgezogen, zweimal mit 2 ml  Amberlite LA-2   in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert und dann zwei  mal mit je 20 ml Tetrachlorkohlenstoff. Die Extrakte  werden nacheinander nochmals mit 30 ml Wasser extra  hiert. Die vereinigten wässrigen Schichten werden bei  25 bis 30 C unter verminderten Druck entgast und dann  10 Minuten mit 4 g Tonerde (Woelm-Säure) gut gerührt.  Zu der Suspension gibt man Pyridin (1 ml/ 100 m1 Lö  sung) und lässt das Gemisch durch eine Säule von 20 g  Tonerde (Woelm-Säure),  Zeo-Karb 226  (20 ml,     Pyri-          dinform),    . 20 ml  Deacidite FF  (Acetatform) fliessen,  bringt es in 1 Vol.-%iges Pyridin und eluiert mit 1  Vol.-%igem Pyridin.

   Das das Produkt enthaltende Eluat  (bestimmt durch &alpha;D) wird gesammelt und 40 ml     4n-Sal-          petersäure    zugegeben. Die erhaltene Suspension wird  einige Stunden bei 2 C gelagert, der Niederschlag durch  Filtrieren gesammelt und durch Verdrängen mit Aceton  gewaschen. Das weisse     kristalline    Produkt     wird    bei 40 C  im Vakuum getrocknet und liefert 10,6g     Cephaloridin-          hydronitrat    in 49%iger Ausbeute mit [&alpha;]D = -h41,3   und 1 max. (pH 7) 238 m  E1% = 329, 1 Inflektion  255 m , E1% = 298.  



  (b) Herstellung von Cephaloridin aus     Cephaloridin-hy-          dronitrat.     



  Diese geschieht nach dem gleichen Verfahren wie in  Beispiel 1.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-(7-Acylamido-ceph- -3-em-3-yl-methyl)-pyridinium-4-carboxylaten, umfassend die folgenden Verfahrensschritte:

   (A) Umsetzung einer 7 - Acylamidocephalosporansäure oder eines Salzes einer solchen Säure mit gegebenen- falls substituiertem Pyridin, gelöst in einem wäss- rigen Reaktionsmedium, in Gegenwart einer min destens äquimolaren Menge, bezogen auf die 7- Acylamidocephalosporansäure, von Thiocyanat- od.

   Jodionen und Gewinnung des erhaltenen N-(7-Acyl- amido-ceph--3-em-ylmethyl) - pyridinium-4-carboxy- lates als rohes Hydrothiocyanat oder Hydrojodid; (B) Überführung des gewonnenen Säureadditionssalzes in die Betainform des N-(7-Acylamino-ceph-3-em-3- -yl-methyl)-pyridinium-4-carboxylates durch Um setzung mit einer Base und Gewinnung des Be- tairs in einer wässrigen Phase und Abtrennung der Thiocyanat- oder Jodidverunreinigungen in einer organischen Phase;

   (C) Gegebenenfalls Durchleitung der wässrigen Phase aus (B) durch einen oder mehrere Ionenaustauscher und gegebenenfalls durch ein Farbstoffe absorbie rendes Mittel, um weitere Verunreinigungen zu entfernen; (D) Umsetzung der wässrigen Phase aus (B) oder (C) mit einer Säure unter Bildung eines unlöslichen Säureadditionssalzes der Betainform des N-(7-Acyl- amido-ceph - 3 -em-3-yl -methyl) - pyridinium-4-carb- oxylates;

   (E) Trennung des Säureadditionssalzes aus (D) von der Mutterlauge und Überführung des Salzes mit einer Base in das Betair. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass das Verhältnis der Ionen zu der 7-Acyl- amidocephalosporansäure in (A) mindestens 2 : 1 beträgt. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass die besagten Ionen in hoher Konzentra tion im Reaktionsmedium vorliegen. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Alkali- oder Erdalkalithiocyanat oder -jodid verwendet.

   4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man Alkalithiocyanat im molaren Ver hältnis von bis zu 25: 1 zur 7-Acylamidocephalosporan- säure verwendet. 5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekenn zeichnet, dass man Kaliumthiocyanat verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, daurch gekenn zeichnet, dass man in (A) das Hydrothiocyanat oder Hydrojodid des erhaltenen N-(7-Acylamidoceph-3-em- -3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylates durch Ausäue- rung der gemäss (A) erhaltenen wässrigen Phase bildet und das Säureadditionssalz aus dieser Phase gewinnt. 7.

   Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekenn zeichnet, dass die Ansäuerung mit Salzsäure erfolgt. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man in (B) als Base einen Ionenaustau- scher verwendet. 9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Ionenaustauscher ein hochmole kulares sekundäres Amin verwendet. 10. Verfahren nach Unteranspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ionenaustauscher in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst verwendet. 11. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch ge kennzeichnet, dass man als organischen Lösungsmittel Kohlenstofftetrachlorid, Methylenchlorid, Dichloräthan oder Chloroform verwendet. 12.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass bei Durchführung von (C) die wäss- rige Phase aus (B) durch eine Säule geführt wird, welche in beliebiger Reihenfolge ein anorganisches Absorp tionsmittel, einen Kationenaustauscher und einen Anio- nenaustauscher enthält. 13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man in (D) das Hydronitrat herstellt. 14.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man in (E) das Säureadditionssalz aus (D) in einem NN-disubstituierten Säureamid gelöst mit einer starken organischen Base in das N-(7-Acylami- doceph-3-em-3-ylmethyl) - pyridinium-4-carboxylat über führt. 15. Verfahren nach Unteranspruch 14, dadurch ge kennzeichnet, dass man NN-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid verwendet. 16. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man in (E) als Base Triäthylamin verwendet. 17. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass Cephaloridin hergestellt wird.