CH535231A - Verfahren zur Herstellung von Aminophenylessigsäure-Estern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminophenylessigsäure-Estern

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CH535231A
CH535231A CH1732670A CH1732670A CH535231A CH 535231 A CH535231 A CH 535231A CH 1732670 A CH1732670 A CH 1732670A CH 1732670 A CH1732670 A CH 1732670A CH 535231 A CH535231 A CH 535231A
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methyl
opt
acids
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CH1732670A
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Johann Dr Dahm
Volker Dr Koppe
Josef Dr Kraemer
Gustav Dr Schorre
Willem Dr Hovy Jan
Ernst Dr Schorscher
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Merck Patent Gmbh
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Description


  Es wurde gefunden, dass Aminophenylessigsäure-Ester der Formel 1  
EMI0001.0000     
    worin  R und R2 gleich oder verschieden sind und H oder Alkyl mit  1-4 C-Atomen,  R3 F, Cl, Br, J, CF , NO2, R9, OR9, SR9, NR1-COR9 oder  NR1R2,  R4, R5 und R6 H oder einer dieser Reste auch F, Cl, Br, J oder  R9 und die Reste R4 und R5 zusammen auch     -CH=CH-          CH=CH-,     R' und Ra zusammen eine lineare oder verzweigte Alkylen  kette mit 2-14 C-Atomen,  R9 Alkyl mit 1-4 C-Atomen,  A eine gegebenenfalls 1 bis 2 C-C-Mehrfachbindungen ent  haltende und/oder durch Y unterbrochene und/oder ver  zweigte Alkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen  oder  Hai,  0 1  i  Hai<B>Cl,</B>  Ai-Q2 3  <B>2</B>  i  
EMI0001.0003     
  
EMI0001.0004     
    worin  OM1, OAcyl oder  M H oder Metall, insbesondere Alkali- oder Erdalkalimetall,  und  Hal Cl,

   Br oder J bedeuten, mit einer Verbindung der Formel  3  3  A1 -Q2 3  worin  Q2 OH, OAcyl oder X und  X einen mit M als M1X abspaltbaren Rest, insbesondere Hai,    A gegebenenfalls durch O oder Y unterbrochenes Alkylen  mit bis zu 6 C-Atomen,  A; Alkvlen mit 1-6 C-Atomen und  Y S, NH, gegebenenfalls durch OH substituiertes N-Alkyl mit  1-6 C-Atomen, N-Phenyl oder N-Phenylalkyl mit 7-10     C-          bedeuten,    worin ferner, falls R4 und R5 zusammen     -CH=CH-          CH=CH-    bedeuten, R_ = H ist oder die angegebene Bedeu  tung hat, sowie ihre Salze mit Säuren und ihre quartären  Ammoniumsalze bei guter Verträglichkeit eine hervorragende  antiphlogistische Wirkung besitzen, die von einer guten anal  getischen und antipyretischen Wirkung begleitet ist.

   Ferner  treten bakteriostatische, bakterizide, antiprotozoäre, diureti  sche, blutzuckersenkende, choleretische, cholesterinspiegelsen  kende und Strahlenschutz-Wirkungen auf.  



  Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung  von Aminophenylessigsäure-Derivaten der Formel 1 sowie  ihrer Salze mit Säuren und ihrer quartären Ammoniumsalze,  dadurch     gekennzeichnet,        dass    man eine Verbindung der For  mel 2    einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäurerest bedeutet  oder mit einem entsprechenden (durch formelle     HO-Abspal-          tung    aus A -OH abgeleiteten) Olefin bzw.

   mit einem ent  sprechenden (durch formelle Dehydrierung aus A -OH abge  leiteten) Epoxid oder mit Diazomethan oder Diazoäthan  umsetzt und dass man gegebenenfalls eine Verbindung der  Formel 1 in ihre physiologisch     verträglichen    Salze mit Säuren  oder ihre quartären Ammoniumsalze umwandelt, sowie gege  benenfalls     Racematgemische    der Formel 1 in die     einzelnen          Racemate    auftrennt und gegebenenfalls vorliegende     Racemate     der Formel 1 in ihre optischen Antipoden trennt  Verbindungen der Formel 1 aus ihren Salzen mit Säuren in  Freiheit setzt.

        Man erhält Ester der Formel 1, indem man Carbonsäuren  der Formel 1 (A1 = H) unter wasserabspaltenden Bedingun  gen mit Alkoholen der Formel A1-OH nach bekannten  Methoden, wie sie in der Literatur beschrieben sind, umsetzt.  Beispielsweise kann man die Carbonsäuren mit den Alkoholen  ohne oder unter Zusatz von Katalysatoren, wie Schwefelsäure,  Chlorwasserstoff, Phosphorsäure, aromatischen Sulfonsäuren,  wie p-Toluolsulfonsäure, oder von sauren Ionenaustauschern,  vorzugsweise zwischen     10     und der Siedetemperatur des  betreffenden Alkohols, der gewöhnlich im Überschuss einge  setzt wird, verestern.

   Um das Veresterungsgleichgewicht gün  stig zu beeinflussen, kann man auch in Gegenwart von wasser  bindenden Agentien arbeiten, wie z.B. unter Zusatz von Mole  kularsieben oder von wasserfreien Schwermetallsulfaten, wie  Kupfer-, Eisen-, Nickel-, Cobalt- oder Zink-Sulfat. Man kann  auch das Reaktionswasser durch azeotrope Destillation entfer  nen, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe, wie Benzol  oder Toluol, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloro  form oder 1,2-Dichloräthan, als Lösungsmittel zusetzt.  



  Unter sehr milden Bedingungen verlaufen     Veresterungsre-          aktionen,    wenn man das Reaktionswasser chemisch durch  Zusatz von vorzugsweise molaren Mengen an Carbodiimiden,  wie N, N -Dicyclohexylcarbodiimid, in inerten Lösungsmitteln,  wie Äther, Dioxan, Benzol oder Äthylenglykoldimethyläther,  insbesondere in Gegenwart von Basen wie Pyridin bindet.  



  Weiterhin kann man Carbonsäuren der Formel 1 (Al = H)  auch mit Estern der Formel A1OAcyl, die vorzugsweise im  Überschuss eingesetzt werden, insbesondere in Gegenwart  basischer oder saurer Katalysatoren, wie z.B.     Natriumalkoho-          lat    oder Schwefelsäure, nach den in der Literatur beschriebe  nen Umesterungsmethoden zu Estern der Formel 1 verestern.  



  Ebenso gelangt man zu Estern der Formel 1, wenn man die  jeweiligen Carbonsäuren mit Diazoalkanen, wie Diazomethan  oder Diazoäthan, in inerten Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol  oder Methanol, unter Stickstoffabspaltung umsetzt oder die  Carbonsäuren an Olefine, die sich durch formelle     H2-O-          Abspaltung    aus Alkoholen der Formel A1OH ableiten, wie  Isobutylen, oder an Acetylene, anlagert. Wie in der Literatur  beschrieben, gelingt die Anlagerung vorzugsweise in Gegen  wart von Katalysatoren, wie ZnCl2, BF3, konzentrierter  Schwefelsäure, Arylsulfonsäuren, Pyrophosphorsäure, Bor  säure oder Oxalsäure, bei 0-200  und in inerten Lösungsmit  teln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, Benzol, Toluol oder  Xylol. Man kann Drucke zwischen 1 und 300 at anwenden.  



  Weiterhin erhält man Ester der Formel 1, indem man  Metallsalze der Formel 2 (Q1 = OMetall) mit Verbindungen  der Formel A1X umsetzt. Man verwendet vorzugsweise die  meist schwerlöslichen Silber- oder Bleisalze, doch kann man  auch die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze einsetzen. Die Salze  werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie  Äther, Benzol oder Petroläther, mit den Verbindungen der  Formel A1X wie beispielsweise n-Butylbromid oder     n-Dode-          cyljodid,    die man insbesondere im Überschuss verwendet,  umgesetzt.  



  Weiterhin erhält man Verbindungen der Formel 1, wenn  man Säurehalogenide oder Säureanhydride der Formel 2,  (Q1 = OAcyl oder Hal) mit Alkoholen der Formel A1OH  umsetzt.  



  So kann man analog den in der Literatur beschriebenen  Methoden die Säurehalogenide bzw. deren Salze (falls es sich  um Aminosäurehalogenide handelt) oder Säureanhydride ohne  oder unter Zusatz von säurebindenden Mitteln, wie z.B.  Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder     Kaliumcarbo-          nat    oder Pyridin, mit den Alkoholen der Formel A1OH umset  zen, wobei man vorzugsweise einen Überschuss des Alkohols  als Lösungsmittel benutzt.  



  So kann man z.B.  3-Brom-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure- oder         4-Homopiperidino-2,3-dimethyl-&alpha;,&alpha;-di-n-          butylphenylessigsäurechlorid    bzw.  -anhydrid mit Isopropanol  zum entsprechenden Phenylessigsäure-isopropylester umset  zen.  



  Bei all diesen Reaktionen setzt man vorzugsweise folgende  Alkohole A1OH bzw. Verbindungen A1X ein:  Methyl-,  Äthyl-,  n-Propyl-,  Isopropyl-,  n-Butyl-,  Isobutyl-,  sek.-Butyl-,  tert.-Butyl-,  n-Pentyl-,  Isoamyl-,  n-Hexyl-,  n-Heptyl-,  n-Octyl-,  n-Decyl-,  n-Dodecyl-,  Allyl-,  Crotyl-,  Propargyl-,  2-Aminoäthyl-,  3-Aminopropyl-,  2-Dimethyl-aminoäthyl-,  2-Diäthylaminoäthyl-,  2-Di-n-propylaminoäthyl-,  3-Dimethylaminopropyl-,  3-Diäthylaminopropyl-,  2-Methyl-3-diäthylamino-propyl-,  N-Methyl-piperidyl-3-methyl-,  2-(N-Methyl-piperidyl-2)-äthyl-,  2-Piperidinoäthyl-,    2-Pyrrolidino-äthyl-,  2-Homopiperidino-äthyl-,  2-Morpholinoäthyl-,  2-Thiomorpholinoäthyl-,  2-(N-Methylpiperazino)-äthyl-,  2-(N-Äthylpiperazino)-äthyl-,  2-(N-Phenylpiperazino)-äthyl-,  2-(N-2-Hydroxyäthyl-piperazino)-äthyl-,  2-(N-Methylhomopiperazino)-äthyl-,

    3-Piperidino-propyl-,  3-Pyrrolidinopropyl-,  3-(N-Methylpiperazino)-propyl-,  3-(N-Äthylpiperazino)-propyl-,  3-(N-Phenylpiperazino)-propyl-,  3-Morpholino-propyl-,  3-Thiomorpholino-propyl-,  2-Morpholino-propyl-,  2-Piperidino-propyl-,  2-Pyrrolidino-propyl-,  2-(N-Methylpiperazino)-propyl-,  2-Methyl-3-morpholino-propyl-,  2-Methyl-3-piperidino-propyl-,  2-Methyl-3-pyrrolidino-propyl-,  4-Dimethylaminobutyl-,  4-Diäthylaminobutyl-,  2-Mercaptoäthylalkohol bzw.  



       -chlorid,          -bromid,          -jodid,          -p-toluolsulfonat.     



  Als Ester der Formel     Ai0Acyl    kommen vorzugsweise     Ver-          esterungsprodukte    der vorstehenden Alkohole der Formel      A1OH mit Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,     n-Butter-          säure,    Isobuttersäure oder Benzoesäure in Frage.  



  Von besonderem Interesse sind unter den Estern der For  mel 1 solche, die unter physiologischen Bedingungen leicht  spaltbar sind. Genannt seien die Vinyl- und die     tert.-Butyl-          ester,    die z. B. durch Umsetzung der freien Carbonsäuren mit  Acetylen bzw. Isobutylen, insbesondere unter Zusatz von  Katalysatoren wie ZnCl2, BR;, H2SO4, Arylsulfonsäuren,  Pyrophosphorsäure, Borsäure oder Oxalsäure bei 0-120 C in  inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther,  Benzol oder Xylol erhältlich sind.  



  Eine Verbindung der Formel 1 kann mit einer Säure in  üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz überge  führt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in  Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So kön  nen organische und anorganische Säuren, wie z.B. aliphatische,  alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische  ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie  Ameisensäure,  Essigsäure,  Propionsäure,  Pivalinsäure,  Diäthylessigsäure,  Oxalsäure,  Malonsäure,  Bernsteinsäure,  Pimelinsäure,  Fumarsäure,  Maleinsäure,  Milchsäure,  Weinsäure,  Äpfelsäure,  Aminocarbonsäuren,  Sulfaminsäure,  Benzoesäure,  Salicylsäure,  Phenylpropionsäure,  Citronensäure,  Gluconsäure,  Ascorbinsäure,  Nicotinsäure,  Isonicotinsäure,  Methansulfonsäure,  Äthandisulfonsäure,  B-Hydroxyäthansulfonsäure,

    p-Toluolsulfonsäure,  Naphthalinmono- und -disulfonsäuren,  Schwefelsäure,  Salpetersäure,  Halogenwasserstoffsäuren, wie  Chlorwasserstoffsäure oder  Bromwasserstoffsäure, oder  Phosphorsäuren, wie  Orthophosphorsäure,  usw. verwendet werden.  



  Umgekehrt können Verbindungen der Formel 1 aus ihren  Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen,  wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder     Kaliumcar-          bonat,    bzw. gegebenenfalls aus ihren Metall- und Ammonium  salzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäure  wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.  



  Schliesslich kann eine Verbindung der Formel 1 durch  Behandlung mit niederen Alkylestern in das zugehörige quart  äre Salz umgewandelt werden. Für die Quarternierung sind  beispielsweise Alkylhalogenide, wie Methylbromid oder     Äthyl-          chlorid    oder auch Dialkylsulfate, wie z.B. Diäthyl- oder     Dime-          thylsulfat,    geeignet. Die Quaternierungsbedingungen sind die  üblichen, wie sie in der Literatur beschrieben bzw. zitiert sind.    Falls die Verbindungen der Formel 1 ein Asymmetriezen  trum enthalten, liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor.

    Weisen sie zwei oder mehrere Asymmetriezentren auf, dann  fallen diese Verbindungen bei der Synthese im allgemeinen als  Gemische von Racematen an, aus denen man in an sich  bekannter Weise die einzelnen Racemate beispielsweise durch  mehrmaliges Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln  isolieren und in reiner Form gewinnen kann.  



  Solche Racemate können nach einer Vielzahl bekannter  Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre  optischen Antipoden getrennt werden.  



  So kann man einige racemische Gemische als Eutektika  anstatt in Form von Mischkristallen fällen und auf diese Weise  rasch trennen, wobei in diesen Fällen auch eine selektive Aus  fällung möglich sein kann. Die Methode der chemischen Tren  nung ist jedoch zu bevorzugen. Danach werden aus dem     race-          mischen    Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven  Trennmittel Diastereomere gebildet. So kann man allgemein  eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe oder eine  optisch aktive Säure mit der Aminogruppe einer substituierten  Aminophenylessigsäure der Formel 1 umsetzen.

   Zum Beispiel  kann man Salz-Diastereomere der substituierten     Aminophe-          nylessigsäuren    der Formel 1 gegebenenfalls mit optisch aktiven  Aminen, wie  Chinin,  Cinchonidin,  Brucin,  Cinchonin,  Hydroxyhydrindamin,  Morphin,  1-Phenyläthylamin,  Phenyloxynaphthylmethylamin,  Chinidin,  1-Fenchylamin,  Strychnin,  basischen Aminosäuren, wie  Lysin,  Arginin,  Aminosäureestern  oder mit optisch aktiven Säuren, wie  D- und L-Weinsäure,  Dibenzoyl-D- und  -L-weinsäure,  Diacetyl-D- und  -L-weinsäure,  B-Camphersulfonsäure,  D- und L-Mandelsäure,  D- und L-Äpfelsäure oder  D- und L-Milchsäure  bilden.  



  Der Unterschied in der Löslichkeit der anfallenden     Diaste-          reomeren    erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form  und die Regeneration der jeweiligen optisch aktiven substitu  ierten Aminophenylessigsäuren aus dem Gemisch. Die opti  schen Antipoden können auch biochemisch unter Anwendung  selektiver, enzymatischer Reaktionen getrennt werden. So  kann man die racemischen substituierten     Aminophenylessig-          säuren    einer asymmetrischen Oxydase oder gegebenenfalls  Decarboxylase aussetzen, die durch Oxydation oder     Decarb-          oxylierung    eine Form zerstört, während die andere Form  unverändert bleibt.

   Möglich ist die Verwendung einer     Hydro-          lase    bei einem Derivat des racemischen Gemischs zur bevor  zugten Bildung einer Form der substituierten     Aminophenyles-          sigsäuren.    So kann man Ester oder     Amide    der     Aminophenyles-          sigsäuren    der Formel 1 der Einwirkung einer     Hydrolase    aus  setzen, welche das eine     Enantiomorph    selektiv verseift und das  andere unverändert lässt.  



  Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbin-      dungen nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten,  indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv  sind.  



  Die Verbindungen der Formel 1 und/oder gegebenenfalls  ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können  im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der     Human-          oder        Veterinärmedizin    eingesetzt werden. Als Trägersubstan  zen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in  Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applika  tion geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht  in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle,  Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke,     Magnesi-          umstearat,    Talk, Vaseline, Cholesterin.

   Zur parenteralen  Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise  ölige oder wässrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emul  sionen. Für die enterale Applikation eignen sich ferner Tablet  ten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder  Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit     Hilfsstoffen,     wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder  Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit  Puffersubstanzen versetzt sind.  



  Die     erfindungsgemäss    hergestellten Substanzen werden  vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 2000 mg pro Dosie  rungseinheit appliziert.  



  In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in  Grad Celsius angegeben.      Übliche    Aufarbeitung  bedeutet:  man stellt das Reaktionsgemisch gegebenenfalls durch Zugabe  von Salzsäure oder Natronlauge auf den angegebenen     pH-          Wert    ein, extrahiert mit Äthylacetat oder Chloroform, trock  net über Natriumsulfat, filtriert, destilliert das Lösungsmittel  ab und destilliert den Rückstand oder kristallisiert ihn aus dem  angegebenen Lösungsmittel.  



  (a) = spezifische Drehung<B>[ ]D</B>     21,     gemessen bei einer Konzen  tration von 1 g in 100 ml Methanol.  



  <I>Beispiel 1</I>  50 g 3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure wer  den in 500 ml Methanol gelöst, mit HCl-Gas gesättigt und  über Nacht stehen gelassen. Das Methanol wird abgedampft,  der Rückstand in Wasser gelöst und wie üblich aufgearbeitet  (pH 8-10). Man erhält     3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phe-          nylessigsäure-methylester,    F. 40-43  (Petroläther); Kp.     161-          163/0,1    mm.  



  Analog erhält man aus     3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-          phenylessigsäure    durch Umsetzung mit sek.-Butanol.     Crotylal-          kohol,    n-Butanol, Amylalkohol,. Isoamylalkohol, n-Hexanol,  n-Octanol, n-Decanol, n-Dodecanol; 2-Hexanol, 3-Hexanol  bzw. 8-Methyl-1-nonanol:       3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure-          -sek.-butylester,    Kp. 162-165-/0,05 mm  -crotylester;.

   Kp. 172-17610;4 mm  -n-butylester, Kp. 160-16210,01 mm  -n-amylester, Kp. 175-178 /0,04 mm  -isoamylester, Kp. 176-178 /0,1 mm  -n-hexylester, Kp. 190-191 /0,1 mm  -n-octylester, Kp: 200-202o/0,1 mm  -n-decylester, Kp. 225-/0,1 mm  -n-dodecylester, Kp. 237-240o/0,1 mm  -2-hexylester, Kp. 192-193 /0,1 mm  -3-hexylester, Kp. 19310,1 mm, bzw.  -8-methyl-1-nonylester, Kp. 235-240 /0,1 mm.  



  Analog erhält man aus den entsprechenden Säuren durch  Umsetzung mit den entsprechenden Alkoholen:       3-Brom-4-piperidino-phenylessigsäure-          methylester,    Kp. 160-163o/0,1 mm       3-Brom-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure-          äthylester,    Kp. 162-16310;1 mm  3,&alpha;-Dimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure-    äthylester, Kp. 148-15010,2 mm       3-Fluor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure-          methylester,    Kp. 150-15210,3 mm       3-Trifluormethyl-4-piperidino-phenylessigsäure-          methylester,    Kp. 120-12410,01 mm       4-Piperidino-&alpha;

  -methyl-naphthyl-l-essigsäure-          -methylester,    F. 81-83   -äthylester, Kp. 172-174-/0,1 mm  -n-propylester, Kp. 190-19510,1 mm  -n-hexylester, Kp. 210-211 /0,01 mm  -2-methyl-1-pentylester, Kp. 183-18510;01 mm  -2-äthyl-1-butylester, Kp. 205-206-/0,05 mm  -n-octylester;

   Kp. 194-196-/0,01 mm  -8-methyl-1-nonylester, Kp. 220-224-/0,01 mm  -n-dodecylester, Kp. 229-235o/0,01 mm       2-Chlor-3,&alpha;-dimethyl-4-piperidino-          phenylessigsäure-methylester,    Kp. 137-140-/0,02 mm       2,3,&alpha;-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure-          äthylester,    Kp. 142-145 /0,05 mm       2,5-Dichlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure-          äthylester,    Kp. 140-14210,01 mm       2,3-Dichlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure-          äthylester,    Kp. 155-16010,1 mm       2,&alpha;

  -Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure-          äthylester,    Kp. 140-141o/0,01 mm       2,5,&alpha;-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure-          äthylester,    Kp. 134-13810,01 mm    <I>Beispiel Z</I>  2,67 a 3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure und  0,46g Äthanol werden in 50 ml Tetrahydrofuran mit 2 g     N,N'-          Dicyclohexylcarbodiimid    versetzt und über Nacht stehen gelas  sen. Der ausgefallene N,N -Dicyclohexylharnstoff wird abge  saugt und mit Tetrahydrofuran nachgewaschen. Die vereinig  ten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand destilliert.

    Man erhält       3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-          phenylessigsäureäthylester,    Kp. 155-15610,1 mm.  



  Analog erhält man mit Allylalkohol, Propargylalkohol bzw.  Isopropanol:       3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure-          -allylester,    Kp. 175-177 /0,1 mm  -propargylester, Kp. 180-182-/0,05 mm  -isopropylester, Kp. 188-/0,2 mm.    <I>Beispiel 3</I>  2,7 g 3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure  werden in 50 ml Chloroform mit 1,1 ml SOCl2 1 Stunde  gekocht und anschliessend das Lösungsmittel abdestilliert. Der  Rückstand wird mit 30 ml n-Propanol versetzt und 2 Stunden  auf dem Dampfbad erwärmt. Das überschüssige Propanol wird  abgedampft und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet (pH  8-10). Man erhält       3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure-          n-propylester,    Kp. 158-160 /0,05 mm.

      <I>Beispiel 4</I>  Das mit SOCl2 aus 2,7 g  3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure  erhaltene Säurechlorid wird in 20 ml     Diäthylenglykoldimethyl-          äther    gelöst und mit 1,5g Kalium-tert.-butylat über Nacht bei       20     gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, das  Filtrat eingedampft und wie üblich aufgearbeitet     (pH    8-10).  Man erhält       3-Chlor-4-piperidino-a-methyl-phenylessigsäure-          tert.-butylester,    Kp.     166-16810,2    mm.      <I>Beispiel 5</I>  10 g 3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure wer  den in 150 ml Isopropanol mit 5 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid  17 Stunden gekocht.

   Die Lösung wird eingedampft, der Rück  stand mit Wasser versetzt und wie üblich aufgearbeitet (pH 9  11). Man erhält       3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure-          2-diäthylamino-äthylester,    Kp. 184-185 /0,1 mm.  Fumarat, F. 107-l08  (Aceton).  



  Analog erhält man aus  3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure  durch Veresterung mit  2-Dimethylaminoäthylchlorid,  2-Pyrrolidinoäthylchlorid,  2-Morpholinoäthylchlorid,  3-Morpholinopropylchlorid,  3-Morpholinopropylchlorid-2,  2-Piperidinoäthylchlorid bzw.  



  2-(2 -Methylpiperidino)-äthylchlorid:       3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure-          -2-dimethylaminoäthylester,    Fumarat, F. 121-122  (Aceton)  -2 -pyrrolidino-äthylester, Fumarat, F. 138  -2 -morpholinoäthylester, Kp. 180-183 /0,l mm  -3 -morpholino-propylester, Kp. 195-197 /0,05 mm  -1-methyl-2-morpholino-äthylester, Kp. 192-196 /0,05 mm  -2-piperidino-äthylester, Kp. 184-186 /0,05 mm bzw.  



  -2-(2-methylpiperidino)-äthylester, Kp. 190-194 /0,05 mm.  Analog erhält man aus den entsprechenden Säuren:       4-Piperidino-naphthyl-1-essigsäure-          2-diäthylamino-äthylester,    Kp. 205-210 /0,1 mm       4-Piperidino-&alpha;-methyl-naphthyl-1-essigsäure-          2    -diäthylaminoäthylester, Kp. 185-189 /0,01 mm       2,3-Dichlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure-          2-(N-methylpiperazino)-äthylester,    Kp. 231-233 /0,02 mm.

      <I>Beispiel 6</I>  Zu einer Lösung von Diazomethan in Äther wird bei 0  eine  
EMI0005.0010     
    Äther  4  (       (     <B>Öl</B>       worin     R1 und R gleich oder verschieden sind und H oder Alkyl mit  1-4 C-Atomen,  R F, Cl, Br, J, CF3, NO2, R9, OR9, SR9, NR1-COR9 oder  NR1R2,  R4, R5 und R6 H oder einer dieser Reste auch F, Cl, Br, J oder  R9 und die Reste R4 und R5 zusammen auch     -CH=CH-          CH=CH-,     R' und Ra zusammen eine lineare oder verzweigte Alkylen  kette mit 2-14 C-Atomen,  R9 Alkyl mit 1-4 C-Atomen,

    A1 eine gegebenenfalls 1 bis 2 C-C-Mehrfachbindungen ent  haltende und/oder durch Y unterbrochene und/oder ver  zweigte Alkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen  oder    Lösung von 3 g 3-Amino-4-piperidino-phenylessigsäure in  25 ml Methanol und 20 ml Äther langsam zugetropft.  



       Anschliessend    werden 2 Tropfen Eisessig zugesetzt. Dann wird  die Lösung mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen  und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und Entfernung  des Lösungsmittels erhält man  3-Amino-4-piperidino-phenylessigsäuremethylester,  Kp. 174 /0,05 mm.  



  Analog erhält man aus den entsprechenden Säuren mit  Diazomethan bzw. Diazoäthan       3-Amino-4-piperidino-&alpha;-methyl-          phenylessigsäuremethylester,    F. 106-108   ( +     )-3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-          phenylessigsäureäthylester,    Öl       (-)-3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-          phenylessigsäureäthylester,          4-Piperidino-naphthyl-1-essigsäure-          methylester,    Hydrochlorid, F. 200-202        4-Piperidino-naphthyl-1-essigsäure-          äthylester,    Kp. 173-175 ;

  0,1 mm       3-Chlor-4-piperidino-naphthyl-          1-essigsäure-methylester,    F. 88 .  



  <B>150</B>  t    <I>Beispiel 7</I>  10 g 3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure und  25g Vinylacetat werden mit 0,15 g Quecksilberacetat 30  Minuten geschüttelt. Danach wird das Reaktionsgemisch zum  Sieden erhitzt, 1 Tropfen H2SO4 zugefügt und 3 Stunden  gekocht. Dann werden 150mg Natriumacetat zugegeben und  das überschüssige Vinylacetat abdestilliert. Man erhält       3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-          phenylessigsäurevinylester,    Kp. 153-155 l0,1 mm.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Aminophenylessigsäure- Derivaten der Formel 1 4 <B>-CH</B> EMI0005.0032 Az gegebenenfalls durch O oder Y unterbrochenes Alkvlen mit bis zu 6 C-Atomen, A3 Alkylen mit 1-6 C-Atomen und Y S, NH, gegebenenfalls durch OH substituiertes N-Alkyl mit 1-6 C-Atomen, N-Phenyl oder N-Phenylalkyl mit 7-10 C- Atomen bedeuten, worin ferner,
    falls R und Rs zusammen =CH- CH=CH- bedeuten, R; = H ist oder die angegebene Bedeu tung hat, sowie ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 2 EMI0006.0000 worin Q1 OM1, OAcyl oder Hal, Mt H oder Metall und Hal Cl, Br oder J bedeuten, mit einer Verbindung der Formel 3 3 worin Q. OH, OAcyl oder X und X einen mit Mt als M1X abspaltbaren Rest bedeutet oder mit einem entsprechenden Olefin bzw. mit einem entsprechenden Epoxid oder mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzt. II.
    Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentan spruch I erhaltenen Verbindungen zur Überführung in ihre <B>51</B> quartären Ammoniumsalze durch Behandlung mit quaternie- renden Mitteln. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der Formel 1 durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditions salze überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man Racematgemische der Formel 1 in die einzelnen Racemate auftrennt. 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man Racemate der Formel 1 in ihre optischen Anti poden trennt. 4.
    Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man Verbindungen der Formel 1 aus ihren Salzen mit Säuren in Freiheit setzt. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Defini tion der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbe- Art. reich des Patentes massgebend ist.
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