CH535757A

CH535757A - Verfahren zur Herstellung von Hexafuranoseverbindungen

Info

Publication number: CH535757A
Application number: CH1581471A
Authority: CH
Inventors: Roland Dr Jaques; Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-07-03
Filing date: 1969-07-03
Publication date: 1973-04-15
Also published as: GB1317781A; LU61240A1; SE373849B; CH539032A; ES381322A1; AT333311B; IE34354B1; DE2031161A1; DK129985C; IL34770A0; FR2059472B1; BR6915189D0; BG19129A3; ZA704274B; CA957682A; BE752862A; NL7009806A; OA03648A; DOP1970001737A; ATA598870A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hexafuranoseverbindungen der Formel
EMI1.1
worin R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und RA ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel R6-Odarstellt, und worin mindestens einer der Reste R3, R5 und R6 eine gegebenenfalls substituierte 2-R-O-Benzoylgruppe bedeutet und jeder der anderen Reste R3, R5 und R6 für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder für einen von der 2-R-O-Benzoylgruppe verschiedenen Acylrest steht, und jeder der Reste R und R2 für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Acylrest steht,

sowie von Salzen von eine salzbildende Gruppe aufweisenden Verbindungen der Formel I.

Gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind auch z. B. cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste.

Die obigen Verbindungen weisen vorzugsweise die Konfiguration von D-Hexofuranosen, insbesondere der D-Glucofuranose, sowie von L-Hexofuranosen, wie der L-Idose, auf.

Verbindungen der obigen Formel, worin RA für ein Wasserstoffatom steht, sind in erster Linie solche mit der Konfiguration von 6-Desoxy-D-xylohexafuranosen. Eine gegebenenfalls die ss-Konfiguration einnehmen und die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von reinen Anomeren oder als Anomerengemische vorliegen.

Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Niederalkyl- sowie ein Niederalkenyl- oder Niederalkinylrest, der z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppein, z.

B. freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, gegebenenfalls substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercaptooder Phenyl-niederalkylmercapto-, Niederalkoxycarbonyloxy- oder Niederalkanoyloxygruppen, sowie Halogenatome, ferner durch Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Acyl-, wie Niederalkanoylgruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyl- oder Cyangruppen, mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z. B.

eine mono-, bi- oder polycylische Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe, worin ein Cycloalkylrest z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthalt, während ein Cycloalkenylrest z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie
1 bis 2 Doppelbindungen aufweist, während der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.

B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, dioder polysubstituiert sein.

Ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist z. B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Phenyl-, sowie ein Biphenylyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z. B. ein gegebenenenfalls substituierter, z. B. bis zu 3, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl-, sowie einen Phenyl-niederalkenyl- oder Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Der Acylrest einer organischen Säure stellt in erster Linie den entsprechenden Rest einer organischen Carbon-, wie auch einer organischen Sulfonsäure dar, in welcher der organische Rest einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt; er kann auch den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates bedeuten. Insbesondere zu erwähnen als Acylreste R2 sind diejenigen von Niederalkan- sowie Niederalken- und besonders von Niederalkandicarbonsäuren, sowie Niederalkendicarbonsäuren, ferner von Aryl- sowie Aryl-niederalkan- oder Aryl-niederalkencarbonsäuren.

Heterocyclische Reste in heterocyclischen oder hetero cyclisch-aliph atischen Carbonsäuren sind insbesondere monocyclische sowie bi- oder polycylische, aza-, thia-, oxa-, thiazaoxaza- oder diazacyclische Reste aromatischen Charakters, die gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten kann z. B. die für entsprechende cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische Reste gegebene Bedeutung haben.

Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der veresternde organische Rest einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie ein gegebenenfalls im Niederalkylteil substituierter Carbo-niederalkoxyrest, sowie ein gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierter Carbo-niederalkenyloxy-, Carbo-cycloalkoxy-, Carbophenyloxy- oder Carbo-phenyl-niederalkoxyrest, ferner ein im Niederalkylteil gegebenenfalls substituierter Carboniederalkoxyrest, der im Niederalkylrest eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters enthält.

Ein gegebenenfalls substituierter 2-R-O-Benzoylrest kann als Substituenten einen, zwei oder mehrere der obgenannten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffreste und/oder eine, zwei oder mehrere der obgenannten, z. B. einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierenden, funktionellen Gruppen enthalten. Der Rest R in der R-O-Gruppe ist vorzugsweise Wasserstoff, steht aber ausser für die gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffreste insbesondere für den Acylrest einer organischen, in erster Linie organischen Carbon-, wie einer Niederalkancarbon-, z. B. Essig- oder Propionsäure, oder einer aromatischen Carbonsäure, wie Benzoesäure.

Ein Niederalkylrest ist z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert. Butyl-, sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptylgruppe, während ein Niederalkenylrest z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3-Methallyl- oder 3-Butenylgruppe, und ein Niederalkinylrest z. B. eine Propargyl- oder 2-Butinylgruppe sein kann.

Unter verätherten Hydroxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-, tert.-Butyloxy-, n-Pentyloxy- oder tert.-Pentyloxygruppen, sowie substituierte Niederalkoxy-, wie Halogen-niederalkoxygruppen, ferner Niederalkenyloxy-, z. B. Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkylendioxy-, z. B. Methylen- oder Äthylen-, sowie Isopropylidendioxygruppen, Cycloalkoxy-, z. B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Adamantyloxygruppen, Phenyloxygruppen, Phenyl-niederalkoxy-, z. B.

Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, oder durch monocyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen aromatischen Charakters substituierte Niederalkoxy-, wie Pyridyl-niederalkoxy-, z. B. 2-Pyridylmethoxygruppen, Furyl-niederalkoxy-, z. B. Furfuryloxygruppen, oder Thienyl-niederalkoxy-, z. B. 2-Thenyloxygruppen, zu verstehen.

Als verätherte Mercaptogruppen sind Niederalkylmercapto-, z. B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, Phenylmercaptogruppen oder Phenyl-niederalkylmercapto-, z. B. Benzylmercaptogruppen, zu nennen.

Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanoyloxy-, z. B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.

Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disubstituierte Aminogruppen, in welchen die Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte mono- oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie Acylgruppen darstellen. Solche Aminogruppen sind insbesondere Niederalkylamino- oder Diniederalkyl-amino-, z. B. Methylamino-, Äthylamino-, Dimethylamino- oder Di äthylaminogruppen, oder gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder 4-Methyl-piperazinogruppen, sowie Acylamino-, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino- oder Propionylaminogruppen.

Niederalkanoylgruppen sind z. B. Acetyl- oder Propionylgruppen.

Ein Carbo-niederalkoxyrest ist z. B. eine Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carbo-n-propyloxy-, Carbo-isopropyloxy-, Carbo-tert.-butyloxy- oder Carbo-tert.-pentyloxygruppe.

Gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppen sind z. B. N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl-, wie N-Methyl-, N-Äthyl-, N,N-Dimethyl- oder N,N-Diäthylcarbamoylgruppen.

Substituierte niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, besonders den Rest R, darstellende Gruppen dieser Art, enthalten vorzugsweise Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen und sind in erster Linie Hydroxy- oder Niederalkoxy-niederalkylreste, in welchen die Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Sauerstoffatom, welches den in solcher Weise substituierten niederaliphatischen Rest trägt, getrennt sind, wie 2-Hydroxy äthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Methoxy äthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-Methoxypropyl-, 3-Methoxypropyloder 3-Äthoxypropyl-, sowie Hydroxymethylreste.

Eine Cycloalkylgruppe ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, sowie Adamantylgruppe, und eine Cycloalkenyl- z. B. eine 2oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 3-Cycloheptenyl-, sowie 2-Cyclopropenylgruppe. Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyloder -allylgruppe, während eine Cycloalkenyl-niederalkyloder -niederalkenylgruppe z. B. eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-methyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe darstellt.

Ein Naphthylrest ist ein 1- oder 2-Naphthylrest, während eine Biphenylylgruppe z. B. einen 4-Biphenylylrest darstellt.

Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest ist in erster Linie ein Benzyl-, sowie ein 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl-, Styryl- oder Cinnamylrest. Ein substituierter Phenyl-niederalkylrest ist in erster Linie ein Benzylrest, der im Phenylkern mono-, di- oder polysubstituiert sein kann, wobei bei Mehrfachsubstitution verschiedenartige Substituenten vorhanden sein können. Substituenten sind insbesondere Halogenatome, sowie Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen, wobei im Kern monosubstituierte Benzylreste einen Substituenten vorzugsweise in p-Stellung enthalten.

Heterocyclische Reste sind z. B. monocyclische monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyridyl-, z. B. 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylreste, Thienyl-, z. B. 2-Thienylreste, oder Furyl-, z. B.

2-Furylreste, oder bicyclische monoazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Chinolinyl-, z. B. 2-Chinolinyl- oder 4-Chinolinylreste, oder Isochinolinyl-, z. B. 1-Isochinolinylreste, oder monocyclische thiaza- oder oxaza-, sowie diazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolyl-, sowie Pyrimidinylreste. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische, insbesondere die obgenannten, Reste enthaltende Niederalkyl- oder Niederalkenylreste.

Acylreste von Niederalkancarbonsäuren sind insbesondere solche von Essig- oder Propionsäure, diejenigen von Niederalkandicarbonsäuren, z. B. mit 2-7, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatomen, oder von Niederalkendicarbonsäuren, z. B.

mit 4-7 Kohlenstoffatomen, z. B. solche von Malon-, 2-Methylbernstein-, Glutar-, 3-Methylglutar-, 3-Äthylglutar-, Adipin- oder Pimelinsäure, in erster Linie Bernsteinsäure, sowie Malein- oder Fumarsäure.

Acylreste von organischen Sulfonsäuren sind z. B. solche von aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, in welchen aliphatische und aromatische Reste die obgenannte Bedeutung haben, wie Niederalkan-, z. B. Methan- oder Äthansulfonsäuren, oder Aryl-, z. B. Benzol- oder Toluolsulfonsäuren.

Ein Carbo-niederalkoxyrest ist z. B. eine Carbomethoxyoder Carbäthoxygruppe und eine Carbo-niederalkenylgruppe z. B. die Carbo-vinyloxygruppe, während Carbo-cycloalkoxyund Carbo-phenyl-niederalkoxygruppen, in welchen der Cycloalkyl- bzw. Phenyl-niederalkylrest die obgenannte Bedeutung haben, z. B. Carbo-adamantyloxy-, Carbo-benzyloxy- oder Carbo-diphenylmethoxy-, sowie Carbo-(a-4-bi phenylyl-a-methyl-äthoxy)-gruppen darstellen. Carbo-niederalkoxygruppen, in welchen der Niederalkylrest z. B. eine monocyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, sind z. B. Carbo-furyl-niederalkoxy-, wie Carbo-furfuryloxy-, oder Carbo-thienyl-niederalkoxy-, z. B.

Carbo-2-thenyloxygruppen.

Ein gegebenenfalls substituierter 2-R-O-Benzoylrest ist z. B. ein Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylendioxy-, Carboxy-, Carbo-niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder Halogenatome, sowie Phenyl- oder Halogenphenyl-, wie 4-Fluorphenylgruppen, aufweisender 2-R-O-Benzoylrest, worin R in erster Linie für ein Wasserstoffatom, oder dann vorzugsweise für einen Niederalkanoylrest steht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können entsprechend verwendet werden. Sie weisen insbesondere entzündungshemmende und, im Gegensatz zu bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur, analgetische Eigenschaften auf, die im Tierversuch, wie an der Ratte oder der Maus, z. B. bei intraperitonealer oder oraler Verabreichung, nachgewiesen werden können. So kann z. B.

im Terpentin-Pleuritis-Test (ausgeführt in Anlehnung an das von Spector, J. Path. Bac., Bd. 72, S. 367 [1956] beschriebene Verfahren) bei intraperitonealer Verabreichung an Ratten bei Dosen von etwa 0,03 g/kg bis etwa 0,3 g/kg eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung festgestellt werden. Im Gegensatz zu bekannten Verbindungen mit ähnlicher Struktur zeigen die neuen Verbindungen zudem im Adjuvans Arthritis-Test (in Anlehnung an das von Newbould, Brit.

J. Pharmacol., Bd. 21, S. 127-136 [1936] beschriebene Verfahren) an Ratten bei oraler Verabreichung in Dosen von etwa 0,1 g/kg bis etwa 1 g/kg ausgeprägte antiinflammatorische Wirkungen. Ferner kann mit Hilfe des Benzochinon Writhing-Syndrom-Tests (in Anlehnung an das von Siegmund et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., Bd. 95, S. 729-733 [1957] beschriebene Testverfahren) bei oraler Verabreichung in Dosen von etwa 0,05 g/kg bis etwa 0,3 g/kg an der Maus eine ausgeprägte analgetische Komponente festgestellt werden. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorisch, z. B. antiexsudativ oder gefässpermeabilitätshemmend, in erster Linie als antiarthritisch und analgetisch wirksame Verbindungen, insbesondere zur Behandlung von Entzündungen rheumatischer Art, ferner auch als wertvolle Zwischenprodukte z.

B. zur Herstellung anderer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen Verwendung finden.

Besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften der obigen Art zeigen D-Glucofuranoseverbindungen der Formel
EMI3.1
worin R' für ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest steht und R'2 ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure, besonders einer Niederalkanmono- oder -dicarbonsäure, bedeutet, und worin einer der Reste R'3, R's und R'6 einen Salicyloyl- oder O-Nieder- alkanoyl-, besonders O-Acetyl-salicyloylrest bedeutet, jeder der Reste R'3 und R's eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder Halogenatome substituierte Benzylgruppe, oder einen Salicyloyl- oder O-Niederalkanoyl-, besonders O-Acetyl-salicyloylrest darstellt,

und R'6 für eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder Halogenatome substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe oder einen Salicyloyloder O-Niederalkanoyl-, besonders O-Acetyl-salicyloylrest steht.

Besonders erwähnenswert sind die Niederalkyl-2-O R" 2-3 -O-R"3-5-O-R" s-6-0-R" 6-D-glucofuranoside, in welchen R"2 für Wasserstoff oder einen Niederalkanoyloder Carboxy-niederalkanoylrest steht, eine oder zwei der Gruppen R" R"s und R"6 für den Salicyloylrest steht und jede der anderen eine Niederalkyl- oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl-, z. B. Methylgruppen, Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppen, oder Halogen-, z. B. Chloratome, vorzugsweise in 4-Stellung substituierte Benzylgruppe bedeutet, und R"6 auch für eine, gegebenenfalls wie die Benzylgruppe, substituierte Phenylgruppe steht.

Aus dieser Gruppe seien in erster Linie das Äthyl-3-O-n propyl-5-O-(4-chlorbenzyl)-6-O-salicyloyl-D-glucofurano- sid und das Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-salicyloyl-D-glucofuranosid genannt.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in eine Hexafuranose der Formel
EMI3.2
worin R1 und R2 obige Bedeutungen haben, und worin mindestens einer der Reste R 30, R050 und R A eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und die anderen die Bedeutungen von R30, RsO bzw. RA haben, mit einer gegebenenfalls substituierten 2-R-O-Benzoesäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon umsetzt.

Vorzugsweise setzt man mit einer entsprechenden, eine geschützte, z. B. acylierte, 2-Hydroxygruppe aufweisende 2-Hydroxy-benzoesäure oder insbesondere mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon. Eine acylierte 2-Hydroxygruppe ist in erster Linie eine durch eine organische Carbonsäure veresterte 2-Hydroxygruppe, wie eine Niederalkanoyloxy-, z. B. Acetyloxygruppe, oder eine Aroyloxy-, z. B. Benzoyloxygruppe. Ein vorzugsweise verwendetes reaktionsfähiges Derivat der gegebenenfalls substituierten 2-R-O-Benzoesäure ist z. B. ein entsprechendes Halogenid, wie Chlorid, oder ein Anhydrid, inkl. ein gemischtes Anhydrid, wie eines Anhydrids mit einem Kohlensäure-niederalkylhalbester (das man z. B. durch Umsetzen eines geeigneten Salzes, wie eines Ammoniumsalzes, der Säure mit einem Halogenameisensäure-niederalkylester, z. B.

Chlorameisensäureäthylester, erhalten kann), oder mit Pivalinsäure, sowie ein aktivierter Ester davon, z. B. ein Ester mit einer N-Hydroxyamino- oder N-Hydroxyiminoverbindung, wie N-Hydroxysuccinimid, oder mit einem elektronenanziehende Gruppen, z. B. Nitro-, Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z. B. Acetyl-, oder
Aroyl-, z. B. Benzoylgruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, z. B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, Carbamoyl-, z. B. N,N-Dimethyl-carbamoylgruppen oder Cyangruppen, enthaltenden Niederalkanol, insbesondere Methanol oder
Phenol, z. B. Cyanmethanol oder 4-Nitrophenol. Wenn not wendig, arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels; eine Säure kann z. B. in Gegenwart eines dehydratisierenden Kondensationsmittels, wie eines Carbodi imids, z. B.

Dicyclohexylcarbodiimid, gegebenenfalls zusam men mit einem Katalysator, wie einem Kupfersalz, z. B.

Kupfer-I- oder Kupfer-II-chlorid, oder in Gegenwart eines a-Alkinylamins, ein Säurehalogenid z. B. in Gegenwart eines basischen säurebindenden Kondensationsmittels, wie Pyridin oder Triäthylamin, und ein Anhydrid z. B. in Gegen wart eines geeigneten Carbodiimids, gegebenenfalls in Gegen wart eines Katalysators, wie Zinkchlorid, verwendet werden.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie ein Halogen-, z. B. Brom- oder Jodatom, oder eine mit einer starken organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe, z. B. eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, kann z. B. durch Behandeln mit einem Salz einer gegebenenfalls substituierten 2-R-O-Benzoesäure, wie einem Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumsalz, oder einem Silbersalz, in die gewünschte, gegebenenfalls substituierte 2-R-O-Benzoylgruppe übergeführt werden.

In einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung kann ein ungesättigter, z. B. niederaliphatischer, Kohlenwasserstoffrest, wie ein Niederalkenyl-, z. B. Allylrest, durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, gesättigt werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann eine veresterte Hydroxygruppe, z. B. durch Verseifen oder durch Alkoholyse, in eine freie Hydroxygruppe übergeführt werden. So kann z. B. eine acylierte Hydroxygruppe R-O- in einem 2-R-OBenzoylrest R3, R5 und/oder R6 durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, in Gegenwart einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, unter milden Bedingungen oder durch Behandeln mit einem milden basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydrogencarbonat, in die freie Hydroxygruppe übergeführt werden. Dabei kann die Freisetzung der Hydroxygruppe aus einem geeigneten 2-Acyloxy-benzoylrest gegebenenfalls auch während der Reaktion zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, z.

B. beim Behandeln eines Ausgangsmaterials der Formel II mit einem Alkohol der Formel R-OH in Gegenwart einer Säure, erfolgen.

In Verbindungen, in welchen R2 ein Wasserstoffatom darstellt, kann die freie Hydroxygruppe durch Behandeln mit dem Acylrest einer organischen Carbonsäure einführenden acylierenden Mitteln in an sich bekannter Weise verestert werden. Als acylierende Mittel kommen dabei Säurederivate (bei Dicarbonsäuren z. B. deren Monosäurederivate), insbesondere Anhydride (auch innere Anhydride, wie entsprechende Ketene), sowie Halogenide, besonders Chloride, in Frage. Vorzugsweise geht man so vor, dass man mit Anhydriden, wie z. B. Bernsteinsäureanhydrid, in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren, z. B. von Pyridin, umsetzt. Mit Carbonsäurehalogeniden, z. B. einem Chlorid, wie dem Bernsteinsäuremonochlorid, kann in Gegenwart von säurebindenden Kondensationsmitteln, wie tertiären Basen oder Natriumacetat, umgesetzt werden.

Man kann eine freie Hydroxygruppe auch mit Hilfe von Carbonsäuren in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder von reaktionsfähigen Estern von Carbonsäuren, wie Estern mit N-Hydroxyamino- oder
N-Hydroxyiminoverbindungen, z. B. N-Hydroxysuccinimid, verestern.

Verbindungen mit einem salzbildende Gruppen, wie z. B.

freie Carboxylgruppen, enthaltenden Rest können je nach Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind. Salze von Verbindungen mit freier Carboxylgruppe sind z. B. Metallsalze, insbesondere Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, sowie Erdalkalimetall-, z. B. Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, z. B. solche mit Ammoniak oder organischen Basen, wie Triniederalkylaminen, z. B. Trimethylamin oder Triäthylamin, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salze der obigen Art. Man erhält sie z. B. durch Behandeln der freien Verbindungen mit Metallhydroxyden oder -carbonaten oder mit Ammoniak oder Aminen, sowie mit geeigneten Ionenaustauschern.

Verbindungen mit basischen Gruppen können auch in Form von Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salzen, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefeloder Phosphorsäure, oder mit organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Phenylsulfon-, p-Methylphenylsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure, vorliegen. Salze dieser Art können z.

B. durch Behandeln von freien Verbindungen, welche basische Gruppen enthalten, mit den Säuren oder mit geeigneten Anionenaustauschern erhalten werden.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nacilfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als reine a- oder ss-Anomere oder als Anomerengemische vorliegen. Letztere können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen Anomeren aufgetrennt werden, z. B. mittels chromatographischer Trennung, wie Dünnschichtchromatographie, oder irgendeines anderen geeigneten Trennverfahrens. Vorzugsweise isoliert man das wirksamere der beiden Anomeren.

Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, unter erhöhtem Druck und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Gemisches oder in Form eines Salzes verwendet. Dabei geht man vorzugsweise von solchen Ausgangsstoffen aus, die verfahrensgemäss zu den oben als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen oder Salze davon können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die Verabreichung, z. B. die enterale oder parenterale, sowie topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die gegenüber den neuen Verbindungen inert sind, wie Wasser, Gelatine, Zucker, z. B. Milchzucker, Glukose oder Fruktose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Propylenglykol oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.

B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu einer 50-55" warmen Lösung von 2,0 g Äthyl2-O-acetyl-3,5-di-O-methyl-D-glucofuranosid in 20 ml absolutem Pyridin und 10 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 2,66 g 2-Benzyloxy-benzoylchlorid in 10 ml Methylenchlorid zu; man lässt noch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur nachreagieren. Man destilliert von der Hauptmenge Methylenchlorid und Pyridin ab, und der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen. Die Lösung wird mit eiskalter 2n Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Man erhält so als Rückstand das rohe Äthyl-2-O-acetyl-3,5-di-O-methyl-6-0-(2-benzyl- oxy-benzoyl)-D-glucofuranosid der Formel
EMI5.1
das ohne Reinigung zur Herstellung des Äthyl-2-O-acetyl3,5-di-O-methyl-6-O-salicyloyl-D-glucofuranosids verwendet wird.

Beispiel 2
Eine Lösung von 3,0 g Äthyl-2-O-acetyl-3,5-di-O-methyl 6-O-(2-benzyloxy-benzoyl) -D-glucofuranosid in 30 ml 96%igem Äthanol wird in Gegenwart von 0,3 g eines Palladiumkohle-Katalysators (10%mg) bei 20 und bei Normaldruck bis zum Verbrauch von 209 ml Wasserstoff hydriert.

Nach dem Abfiltrieren des Katalysators, destilliert man unter vermindertem Druck den Äthanol ab. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und die Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen, eiskalten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man das reine Äthyl-2-O-acetyl-3 ,5-di-O-methyl-6-O-salicyloyl D-glucofuranosid der Formel
EMI5.2
als farbloses Öl, Kp. 1700/0,008 mm Hg; [a]D20 = + 180 + 10 (c = 1,2 in Chloroform).

Beispiel 3.

In analoger Weise erhält man a) das Äthyl-3-O-propyl-5-O-(4-chlorbenzyl)-6-O-sali cyloyl)-D-glucofuranosid, [&alpha;]D20 = -13 # 1 (c = 1,267 i
Chloroform), - (c = 1,267 in b) das Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-salycyloyl-D-gluco furanosid [a]D20 = -43 + 10 (c = 1,339 in Chloroform), c) das Äthyl-3-O-benzyl-5-O-salycyloyl-6-desoxy-L-iso furanosid, [a]D20 = + 65 + 1 (c = 1 in Chloroform), d) das Äthyl-5-O-salycyloxy-6-desoxy-L-isofuranosid, [a]D20 = + 22 :1:

: 1 (c = 0,71 in Chloroform), e) das Äthyl-2-O-acetyl-3 -O-n-propyl-5 ,6-di-0-(2-ace- tyloxy-benzoyl)-D-glucofuranosid, [&alpha;]D20 = + 4 # 1 (c = 1,25 in Chloroform), f) die 3 -O-n-Propyl-5,6-di-O-s alicyloyl-D-glucofuranose, [a]D20 = 34,5 # 20 (c = 0,5 in Chloroform), g! das Äthyl3-O-n-propyl-5 ,6-di-O-(2-methoxy- benzoyl)-D-glucofuranosid, [a]D20 = - 200 # 20 (c = 0,45 in Chloroform), b) das Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-salicyloxy-D glucofuranosid,

Öl, [aJ20 =-33 # 0,5 (c = 2,0 in Chloroform), i) das Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-salicyloxy-D-gluco furanosid, Öl, [a]D20 =¯33 + 330 0,5 (c = 2,0 in Chloroform), j) das Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(2-benzyloxy benzoyl)-D-glucofuranosid, k) das Äthyl3-O-n-propyl-5 ,6-di-0 -salicyloyl-D -gluco- furanosid, Öl [a]D20 =-33 + 0,5 (c = 2,0 in Chloroform), l) das Äthyl-3,5,6-tri-O-salicyloxy-D-glucofuranosid, Öl, [&alpha;]D20 = - 800 + 10 (c = 1,2 in Chloroform), m) da Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(5-chlor-2-hydroxybenzoyl)-D-glucofuranosid, Öl, [&alpha;

;]D20 = +7 # 1 (c = 1,13 in Chloroform), n) das Äthyl-3-O-benzyl-5-O-salicyloyl-D-xylofuranosid, Öl, [a]D20 = + 9 + 0,5 (c = 1,8 in Chloroform), Mikrodestillation: Kp. 200 /0,04 mm Hg, o) das n-Butyl-3-O-n-propyl-5 ,6-di-O-salicyloyl-D-glucofuranosid, Öl, [a]D20 = - 450 # 10 (c = 1,0 in Chloroform), p) da Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-salicyloxy-D-allofuranosid, Öl, [a]D20 =-25 #0,5 (c = 2,0 in Chloroform), q) das Äthyl-3 ,6-di-O-benzyl-5-O-salicyloyl-D-glucofuranosid, Öl, [&alpha;

;]D20 = -33 # 1 (c = 1,0 in Chloroform), r) das Äthyl-3,5-di-O-n-propyl-6-O-salicyloyl-D-glucofuranosid, Öl, [a]D20 = + 20 # 1 (c = 1,1 in Chloroform), s) das Äthyl-3,5-di-O-salicyloyl-6-O-n-propyl-D-glucofuranosid, Öl, [&alpha;]D20 = -80 # 1 (c = 1,46 in Chloroform), t) das Äthyl-3,5-di-O-methyl-6-O-salicyloyl-D-glucofuranosid, Öl, [a]D20 = + 1 :2:

: 1 (c = 1,0 in Chloroform), u) das Äthyl-3-O-benzyl-5 ,6-di-O-salicyloyl-a-D-glucofuranosid, Öl, [&alpha;]D20 = -36 # 1 (c = 1,1 in Chloroform), v) das Äthyl-2-O-(2-acetyloxy-benzoyl)-3,5,6-tri O-benzyl-D-glucofuranosid, [&alpha;]D20 =-8 + 1 (c = 1,2 in Chloroform), w) das Äthyl-2-O-salicyloyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid, Öl, [&alpha;]D20 = +19 # 0,5 (c = 1,8 in Chloroform), x) das Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O-salicyloyl-D-glucofuranosid, Öl, [&alpha;]D20 = -30 # 2 (c = 0,47 in Chloroform).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Furanoseverbindungen der Formel EMI6.1 worin R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R4 ein Wasserstoff oder einen Rest der Formel R6-Odarstellt, und worin mindestens einer der Reste R2, R5 und R6 eine gegebenenfalls substituierte 2-R-O-Benzoylgruppe bedeutet und jeder der anderen Reste R3, R5 und R6 für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder für einen von der 2-R-O-Benzoylgruppe verschiedenen Acylrest steht, und jeder der Reste R und R2 für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Acylrest steht, sowie von Salzen von eine salzbildende Gruppe aufweisenden Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Furanose der Formel EMI6.2 worin R, und R2 obige Bedeutungen haben und worin mindestens einer der Reste R03O, R 5O und R A eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und die anderen die Bedeutungen von R30, R5O bzw. RA haben, mit einer gegebenenfalls substituierten 2-R-O Benzoesäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel III verwendet, worin R2 ein Acylrest ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid, ein Anhydrid oder einen aktivierten Ester einer 2-R-O-Benzoesäure verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Gemisches oder in Form eines Salzes verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.1 worin R', für einen Niederalkoxyrest steht, R'2 ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure bedeutet, und worin einer der Reste R'3, R's und R'6 einen Salicyloyl- oder O-Niederalkanoyl-salicyloylrest bedeutet, jeder der Reste R'3 und R's eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder Halogenatome substituierte Benzylgruppe, oder einen Salicyloyl- oder O-Niederalkanoyl-salicyloylrest darstellt, und R'6 für eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl-,

Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder Halogenatome substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe oder einen Salicyloyl- oder O-Niederalkanoylsalicyloylrest steht, herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Niederalkyl-2-O-R"2-5-O-R"5-6-O-R"6-D-glucofuranoside, in welchen R"2 für Wasserstoff oder einen Niederalkanoyloder Carboxy-niederalkanoylrest steht, eine oder zwei der Gruppen R"3, R"s und R"6 für den Salicyloylrest steht und jede der anderen für eine Niederalkyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom substituierte Benzylgruppe und R"6 auch für eine, gegebenenfalls durch eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe steht, herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Äthyl-3 -0-n-propyl-5 -0-(4-chlorbenzyl) -6 -O-salicyloyl-D- glucofuranosid herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Äthyl-3-O-n-propyl-5 ,6-di-O-salicyloyl-D-glucofuranosid herstellt.