CH535761A

CH535761A - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Pseudoindolen

Info

Publication number: CH535761A
Application number: CH1179466A
Authority: CH
Inventors: Klaus Dr Landgraf; Ernst Dr Seeger
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1964-06-05
Filing date: 1966-08-16
Publication date: 1973-04-15

Description

In der Schweizer Patentschrift Nr. 457433 wird ein Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Pseudoindole der Formel 1
EMI1.1
in der R1 eine Methylgruppe oder einen Phenylrest, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyloder Alkoxygruppe, R5 eine niedere Alkylgruppe oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, R einen niederen Alkylrest bedeuten, R5 einen niederen Alkylrest, der gegebenenfalls durch einen Cycloalkylrest substituiert ist, einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, wobei R. und R5 auch zusammen mit dem Stickstoff- atom einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können,

der gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen und/oder durch einen niederen Alkylrest substituiert sein kann und A einen geradkettigen oder verzweigten bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren durch Cyclisierung eines Phenylhydrazons der Formel
EMI1.2
in der R1 - R und A die angegebenen Bedeutungen aufweisen in Gegenwart eines Ammoniakabspaltung bewirkenden Kondensationsmittels beschrieben. Diese neuen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere eine analgetische Wirksamkeit.

Es wurde nun gefunden, dass sich nach dem gleichen Verfahren weitere neue basisch substituierte Pseudoindole der Formel 1 herstellen lassen, die ebenfalls eine sehr gute analgetische Wirksamkeit, darüber hinaus aber auch noch eine antiphlogistische, hustenstillende und spasmolytische Wirkung aufweisen, wenn man von solchen Phenylhydrazonen der obigen Formel 2 ausgeht, in denen die Reste R1 bis R5 und A die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, R4 einen niederen Alkenylrest bedeutet und R5 einen durch einen Cycloalkylrest mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest oder einen Aralkylrest, oder zusammen mit R4 und dem Stickstoffatom einen gesättigten oder teilweise gesättigten heterocyclischen Ring, der noch ein Sauerstoffatom oder Stickstoffatom enthalten kann,

und der durch einen Phenylrest substituiert ist, wobei der Phenylrest seinerseits durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkyloder Alkoxyreste substituiert sein kann, bedeutet.

Die Cyclisierung dieser Phenylhydrazone zu Verbindungen der obigen Formel 1, in der die Reste R1 bis R3 und A die eingangs erwähnten und R4 und R die oben bei der Definition der Phenylhydrazone angeführten Bedeutungen besitzen, erfolgt, wie im Hauptpatent beschrieben, bei Temperaturen zwischen 50 und 1800C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1 600C, mittels eines Ammoniakabspaltung bewirkenden Kondensationsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels.

Als ammoniakabspaltende Kondensationsmittel kommen beispielsweise Bortrifluorid oder saure Katalysatoren, wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure, Polyphosphorsäure, Polyphosphatester oder Zinkchlorid, oder Schwermetallhalogenide, wie Kupfer -(I)-chlorid, Nickel-chlorid oder Eisen-(II)-chlorid in Frage. Als Lösungsmittel werden bevorzugt polare Lösungsmittel, wie Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol, Butanol oder Glykole oder niedere Fettsäuren, wie Essigsäure, eingesetzt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Phenylhydrazone der Formel 2 können wie die des Hauptpatents nach bekannten Methoden, beispielsweise gemäss Houben Weyl Methoden der Organischen Chemie Band VII, Teil I, Seite 461 ff (1954) - aus den entsprechenden Aminoketonen der Formel
EMI1.3
in der Rl, R5, R, R und A die angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Umsetzung mit einem Phenylhydrazin erhalten werden. Die Aminoketone der Formel 3 sind noch nicht in der Literatur beschrieben, sie können nach bekannten Methoden, beispielsweise gemäss W. Wilson J. Chem. Soc. 1952, Seite 6 - 9, hergestellt werden.

Nach den dort angegebenen Methoden wurden beispielsweise folgende Aminoketone und ihre Phenylhydrazone erhalten: 1. 1-(4;Phenylpiperidino)-3-phenyl-pentanon-(4);
Kp 170- 780C/0,02 mm Hg, erhalten durch Konden sation von Phenylaceton mit I-(2Cloräthyl) 1-(2-Chloräthyl)-4-phe- nylpiperidin in Gegenwart von Natriumamid.

Das Phenylhydrazon schmilzt bei 121 0C (aus Ätha nol).

2. 1 (4Phenyl-1 ,2,5,6-tetrahyd ropyridino)-3-phenyl-pen- tanon-(4);
Kp 160 - 750C/0,04 mm Hg, erhalten aus Phenylace ton und 1-(2-Chloräthyl)-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro- pyridin in Gegenwart von Natriumamid.

Das Phenylhydrazon schmilzt bei 119-1210C (aus Äthanol).

Die neuen Verbindungen der Formel 1 können gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Mandelsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Zitronensäure oder Weinsäure in Betracht. Die Säureadditionssalze weisen ebenso wie die Basen die eingangs erwähnten Wirkungen auf.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1 2-Methyl-3-phenyl-3- [2-(4-phenylpiperidino)-äthyl]- -pseudoindol
Eine Mischung von 100 ccm Äthanol und 180 g wasserfreiem Zinkchlorid werden mit 100 g 1-(4-Phenyi- piperidino)-3-phenyl-pentanon-(4) - phenylhydrazon versetzt und 6 Stunden auf eine Innentemperatur von 110 1C15 C erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit konzentriertem wässrigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion, wobei sich das Rohprodukt unter Wärmeentwicklung ölig abscheidet. Es wird in Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man 60 g der gewünschten Verbindung von Kp 210- 220 C/0,05 mm Hg erhält.

Hydrochlorid: F. 188 - 190 C (Methanol) Methansulfonat: F. 235 - 2360C (Essigester/Methand) Mandelat: F. 1940:C Hydrogenmalonat: F. 141 C Hydrogenmaleinat: F. 169- 170CC.

Beispiel 2
2-Methyl-3-phenyl-3-[2-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro- pyridin o)-äthyl] -pseudoindol
25,0 g des Phenylhydrazons des 1-(4-Phenyl-1,2,5,6- -tetrahydropyridino)-3-phenyl-pentanon- (4) werden mit 45,0 g Zinkchlorid und 25 ccm Äthanol gemäss Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 12 g des Pseudoindols vom Kp 220- 2400c/0,04 mm Hg. Hydrochlorid: F 216-217 C (Essigester/Methanol).

Beispiel 3
2-Methyl-3-phenyl-3- [2-(4-p-tolyl-piperidino-1)äthyl]- pseudoindol
EMI2.1
wurde in derselben Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, aus dem 1-(4-p-Tolyl-piperidino-1)-3-phenyl-pentanon- -(4)-phenyl-hydrazon vom F. 120 C erhalten. Die Base destilliert bei 230- 232 C/0,02 mm.

Folgende Salze wurden in üblicher Weise hergestellt: Hydrochlorid vom F. = 218 C (Essigester/Methanol) Hydrogenmaleinat vom F. = 181 - 182 C (Essigester/
Methanol) Methansulfonat vom F. = 214 C (Essigester/Methanol) Oxalat vom F. = 229 - 231 CC (Methanol) ,3-Naphthalinsulfonat vom F. = 1520C (Äthanol/Was- ser).

Beispiel 4
2-Methyl-3-phenyl-3-(p-did lylamino-athyl)-pseudoinefol
In derselben Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde diese Verbindung aus dem rohen Phenylhydrazon des I-Diallylamino-3-phenyl-pentanon-(4) vom Kp 0,02 1000C dargestellt. Die Base destilliert bei 150 - 154CC/ 0,05 mm, das Hydrochlorid schmilzt bei 165 - 1 66CC, das Methansulfonat schmilzt bei 118 C.

Beispiel 5
2-Merhyl-3-pheyl-3-[2-(4-p-mefholxyphe -äthyl]- pseudoindol
In der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde diese Verbindung aus dem Phenylhydrazon des 1 -(4SpUMethoxyphenyl-piperidino)-3-phenyl-pentanon-(4) vom F = 84 - 85 C erhalten. Das Methansulfonat der Base schmilzt bei 213 C (aus Methanol).

Beispiel 6
2-Methyl-3-phenyl-3-(ss-phenylpiperazino)-äthyl]- -pseudoindol
EMI2.2
a) Aus 45 g 1-(Phenylpiperazino)-3-phenyl-pentanon- -f4) vom Kp0,2:190-210 C und 14,5 g Phenylhydrazin in Toluol stellt man durch Zusatz von einer Masserspitze Toluolsulfonsäure und Erhitzen am Wasserabscheider das Hydrazon her, das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.

b) 60 g des so erhaltenen rohen Phenylhydrazons des 1-(Phenyl-piperazino)-3-phenyl-pentanon-(4) erhitzt man mit 60 ml absolutem Äthanol und 120 g wasserfreiem Zinkchlorid 5-6 Stunden auf 1 15CC Innentemperatur.

Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf etwa 60CC zersetzt man vorsichtig mit konz. Ammoniak, fügt dann Wasser und Äther hinzu und trennt die Schichten. Die mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknete Äther- schicht dampft man ein und destilliert den Rückstand.

Die erhaltene Verbindung hat den Kp0,05 = 225 - 230 C.

Hydrochlorid: F = 242 C (Essigester/lMethanol).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Pseudoindole der Formel 1 EMI2.3 sowie von ihren Säureadditionssalzen, in der R1 eine Methylgruppe oder einen Phenylrest, R2 ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, Ra eine niedere Alkylgruppe oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogenatome oder nie dere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, bedeuten, Rt einen niederen Alkenylrest bedeutet und R5 einen durch einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierten Alkylrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest oder einen Aralkylrest, oder zusammen mit R4 und dem Stickstoffatom einen gesättig- ten oder teilweise gesättigten heterocyclischen Ring bedeutet, der noch ein Sauerstoffatom oder Stickstoffatom enthalten kann,

und der durch einen Phenylrest substituiert ist, wobei der Phenylrest seinerseits durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sein kann, und A einen geradkettigen oder verzweigten bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylhydrazon der Formel 2 EMI3.1 in Gegenwart eines Kondensationsmittels, welches Ammoniakabspaltung bewirkt, cyclisiert und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure überführt.

uNTERA NSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Kondensationsmittel Bortrifluorid, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Polyphosphorsäure, Polyphosphatester, Zinkchlorid oder ein Schwermetallhalogenid verwendet wird.