CH536847A - Verfahren zur Herstellung von virostatisch wirksamen neuen a-Carbolinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von virostatisch wirksamen neuen a-Carbolinen

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CH536847A
CH536847A CH1876271A CH1876271A CH536847A CH 536847 A CH536847 A CH 536847A CH 1876271 A CH1876271 A CH 1876271A CH 1876271 A CH1876271 A CH 1876271A CH 536847 A CH536847 A CH 536847A
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sep
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formula
compounds
carboline
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CH1876271A
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Elks Joseph
Ian Gregory Gordon
Derek Cocker John
Stephenson Leslie
Kingston Warburton William
Original Assignee
Glaxo Lab Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description


  Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Her  stellung von substituierten     a-Carbolinen,    die sich durch eine       virostatische    Wirksamkeit auszeichnen.  



  Neuartige     a-Carboline    mit     virostatischer    Wirksamkeit  wurden bereits in den Britischen Patentschriften     Nrn.     1268 771, 1264 621 und 1268 773 beschrieben.  



  Es wurde nun gefunden, dass sich in     2-Stellung    substi  tuierte     a-Carboline    durch besonders wertvolle     virostatische     Eigenschaften auszeichnen. Diese Verbindungen entsprechen  der Formel 1  
EMI0001.0009     
    R ein Wasserstoffatom;

         R=    und R3 je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine       aliphatische    Gruppe, eine     Nitrogruppe,    eine     Amino-          gruppe    oder eine andere     Gruppe    X; und  X ein Halogenatom, eine primäre, sekundäre oder tertiäre       Aminogruppe,    eine     Hydrazino-,        Hydroxy-    oder     Mer-          captogruppe    oder eine     aliphatische,        araliphatische    oder  aromatische Äther- oder     Thioäthergruppe    bedeuten.

    Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur  Herstellung von Verbindungen der Formel 1 sowie deren  Verwendung zur Herstellung der entsprechenden Verbin  dungen, bei denen R eine     aliphatische    oder     araliphatische     Gruppe bedeutet. Ausserdem können die Verbindungen der  Formel 1 durch Umsetzung mit Formaldehyd und einem  sekundären Amin in die entsprechenden Verbindungen, bei  denen R eine tertiäre     Aminomethylgruppe    bedeutet, über  geführt werden.  



  Des weiteren sind die physiologisch verträglichen Salze  dieser Verbindungen von Interesse.  



  Die Erfindung erstreckt sich nicht auf     2-Methyl-a-car-          bolin.    Diese Verbindung     ist    bekannt und besitzt, wie Unter  suchungen gezeigt haben, keine     virostatische    Aktivität.  



  Für X kommen demnach beispielsweise die folgenden  Gruppen in Frage:       Aminogruppen    mit ein oder zwei     geradkettigen,    ver  zweigten oder     cyclischen,    gesättigten oder ungesättigten ali-         phatischen    Kohlenwasserstoffresten mit vorzugsweise 1 bis  10     Kohlenstoffatomen,    z. B.     Alkyl-,        Alkenyl-,        Alkinyl-    oder       Cycloalkylgruppen;        monocyclische        arylaliphatische    oder aro  matische Gruppen, z.

   B.     Benzyl-,        Phenyläthyl-,        Phenyl-    oder       Tolylgruppen.    Ausserdem kommen für die Gruppe X     O-          aliphatische    oder     S-aliphatische    Gruppen in Frage, z. B.  



  O- oder     S-Alkyl-,        -Alkenyl-,        -Alkinyl-    oder     -Cycloalkyl-          gruppen.    Die an Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ge  bundenen     aliphatischen    Gruppen können ihrerseits ebenfalls       Substituenten    tragen, so z.

   B.     Amino-,        Hydroxyl-    oder     Thiol-          gruppen    sowie substituierte     Aminogruppen,    Äther- oder       Thioäthergruppen,    wie beispielsweise Mono- oder     Dialkyl-          amino-,        Alkoxy-,        Alkylthio-    oder     aliphatische        Acyloxygrup-          pen    mit vorzugsweise 1 bis 6     Kohlenstoffatomen.     



  Besonders bevorzugt werden dabei Verbindungen, bei  denen X einer     Alkoxygruppe,    einer     Aminogruppe,    einer       Hydrazinogruppe    oder einer     Thioäthergruppe    entspricht.

    Als Beispiele für     Alkoxygruppen    sind zu nennen:     Methoxy-,          Butoxy-,        2-Diäthylamino-äthoxy-,        2-Hydroxyäthoxy-,        3-          Hydroxypropoxy-,        2-(2'-Hydroxyäthoxy)-äthoxy-    oder     2-(2'-          [2"-Hydroxyäthoxy]-äthoxy)-äthoxygruppen.    Beispiele für       Aminogruppen    sind     unsubstituierte        Aminogruppen,        Methyl-          amino-,        Butylamino-,

          Octylamino-,        2-Diäthylamino-äthyl-          amino-,        2-Hydroxypropylamino-,        3-Hydroxypropylamino-,          2-Hydroxyäthylamino-,        5-Hydroxy-n-pentylamino-,        6-Hy-          droxy-n-hexylamino-,        3-Methoxypropylamino-,        Anilino-,          Morpholino-,        N'-Methyl-piperazino-    oder     Diäthylaminogrup-          pen.    Als     Thioäthergruppen    kommen z.

   B.     Phenylthio-,        Butyl-          thio-,        Benzylthio-    oder     2-Diäthylaminoäthyl-thiogruppen    in  Frage.  



  Die im vorhergehenden als bevorzugte Gruppierungen  für den     Substituenten    X in     2-Stellung    genannten Gruppen  sind     vorteilhafterweise    ausserdem in     4-Stellung    anwesend.  Andere geeignete     Kernsubstituenten    sind: in     4-Stellung    eine       Nitro-    oder     Alkylgruppe    oder in     6-Stellung    eine     Alkyl-,          Nitro-,        Amino-,        Alkylamino-    oder     Acylaminogruppe    oder  ein Halogenatom, z. B. ein Chloratom.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können  in ihre entsprechenden     Säureadditionssalze    übergeführt wer  den. Als Säuren eignen sich Mineralsäuren wie z. B. Schwe  felsäure,     Bromwasserstoffsäure,    Salzsäure, Phosphorsäure  oder Salpetersäure; organische Säuren, wie z. B.     Alkyl-          oder        Arylsulfonsäuren,    Weinsäure, Zitronensäure,     Malon-          säure    oder     Fumarsäure.    Diejenigen Verbindungen der For  mel 1, die Säuregruppen aufweisen, können mit Basen in  die entsprechenden Salze, z. B. ihre     Alkalimetallsalze,    über  geführt werden.  



  Von den erfindungsgemässen erhältlichen Verbindungen  zeichneten sich die in den nachfolgenden Tabellen aufgeführ  ten, bei unseren Untersuchungen an Gewebekulturen durch  eine besonders interessante Wirksamkeit aus.    
EMI0002.0001     
      In den Tabellen I und     Ia    entsprechen die Verbindungen den nachfolgend aufgeführten Formeln  
EMI0003.0002     
    Die     nummerischen    Werte beziehen sich dabei auf die       virostatische    Aktivität, wobei die höheren Werte die grössere  Wirksamkeit bezeichnen. Das Präfix A dient zur Kenn  zeichnung der Wirksamkeit in zwei Versuchsreihen.  



  Wie daraus zu ersehen ist, zeichnen sich die neuen Ver  bindungen durch eine ausgeprägte Wirksamkeit gegenüber  Herpes     simplex-Virus,        Adeno-Virus        SV17,        Influenza-Virus     A2,     Parainfluenza-Virus    I,     Rhinovirus    Typ 1,     Rhinovirus     Typ V und/oder     Coxsackie-Virus    21 aus.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen  eine überraschend niedrige Toxizität, sowohl bei oraler als  auch bei subkutaner Verabreichung. So zeigte beispielsweise       2-Butylamino-a-carbolin    bei Mäusen einen     LDso-Wert    von  3,5     g/kg    (bei oraler Verabreichung) und von 4     g/kg    (bei  subkutaner Verabfolgung).  



  Die Verbindung     2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-a-          carbolin    zeichnet sich durch     neuroleptische    Wirksamkeit aus.  Die Verbindungen der Formel 1 besitzen eine gute     viro-          statische    bzw.     antiantivirale    Wirksamkeit und sind deshalb  sowohl für die Human- als auch für die Veterinärmedizin  von Interesse.  



  Die neuen     virostatischen    Verbindungen können für die  Anwendung mit geeigneten pharmazeutischen Träger- oder  Zusatzstoffen, bzw. mit für die Anwendung in der Veterinär  medizin geeigneten Zusätzen vermischt und zu für orale,  lokale, rektale,     intervaginale    oder     parenterale    Verabreichung  geeignete Zubereitungen verarbeitet werden. Sie können  ausserdem zusammen mit anderen Medikamenten, wie z. B.  entzündungshemmenden Stoffen, wie Steroiden, z. B.     Beta-          methason-21-phosphat,    oder     Antibiotica,    z.

   B.     Tetracyclin,     eingesetzt werden.     (Betamethason:    Kurzbezeichnung für     9a-          Fluor-16fl-methylprednisolon).     



  Zubereitungen in fester Form, die für die orale Anwen  dung bestimmt sind, werden zweckmässig in zur Dosierung  geeigneten Einheiten angeboten, z. B. in Form von Tablet  ten, Kapseln, Pastillen, Kaugummi oder anderen medika  mentösen Süssigkeiten. Jede     Dosiseinheit    enthält dabei vor  zugsweise 0,05 bis 4 g     antiviralen    Wirkstoff. Besonders zu  bevorzugen ist dabei ein Gehalt an 0,1 bis 1,0 g Wirkstoff.  Das     virostatische    Material kann beispielsweise 1- bis     3-mal     pro Tag verabreicht werden, wobei die Tagesdosis     vorteil-          hafterweise    7 g nicht überschreiten soll.  



  Als Trägermaterialien für derartige Zubereitungen kön  nen z. B. Zucker, Stärke, Zuckeralkohole, Gelatine oder  Kakaobutter, gegebenenfalls zusammen mit anderen Zu  sätzen, wie Bindemitteln, Gleitstoffen, Stabilisatoren, Über  zugsmassen,     Geschmackstoffen    oder Farbstoffen, verwendet  werden. Die Zubereitungen können aussen dem in flüssiger,  zum Einnehmen geeigneter Form, z. B. als Lösungen, Sus-         pensionen,        Syrupe,    Elixiere, Emulsionen oder Granulate (zum  Auflösen vor Gebrauch), gegebenenfalls unter Verwendung  geeigneter Zusätze, wie z. B.

   Suspendier- oder     Emulgier-          mitteln,    Stabilisatoren, Konservierungsmitteln, verträglichen  Süss- oder     Geschmackstoffen    sowie Farbstoffen, hergestellt  werden.  



  Ausserdem können Zubereitungen hergestellt werden,  die für eine lokale Anwendung auf die Schleimhäute von  Nase und Rachen geeignet sind. Hierzu     zählen    beispiels  weise flüssige Sprühmittel, Puder zum Zerstäuben, Nasen  tropfen oder -salben, Mittel zum     Tuschieren    des Rachens  sowie Gurgelmittel. Zubereitungen für die lokale Behandlung  von Augen und Ohren und für andere äusserliche An  wendungen können in öligen oder wässrigen Medien, sowie  in Form von Puder zur Anwendung kommen, z. B. nach Art  herkömmlicher, in der Augenheilkunde verwendeter Prä  parate und Augenwasser oder Augentropfen, sowie in Form  von Tinkturen zur Hautbehandlung, Lotionen, Cremes,  Salben,     medizinischen    Verbänden und ähnlichem.

   Ausserdem  sind für die lokale Anwendung Zubereitungen in Form von  Aerosolen     vorteilhaft.     



  Suppositorien und     Vaginaleinlagen    können unter Ver  wendung üblicher Basisstoffe, wie z. B. Kakaobutter,     Poly-          glycol    oder     Glycol-/Gelatinegrundstoffe,    gegebenenfalls zu  sammen mit oberflächenaktiven Stoffen, hergestellt werden.  Zur Injektion geeignete Zubereitungen können in Form wäss  riger oder öliger Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen  oder in Form von vor Gebrauch zu lösenden Feststoffen  vorliegen. Als Trägerstoffe eignen sich hierfür beispielsweise       steriles,    von temperaturerhöhenden Stoffen freies destillier  tes Wasser,     parenteral        verträgliche    Öle, ölige Ester oder  nicht wässrige Medien, wie z.

   B.     Propylenglycol.    Diesen  Trägerstoffen können noch weitere Zusätze hinzugefügt wer  den, die als Suspendier- oder     Dispergiermittel,    als Mittel  zur Stabilisierung oder Konservierung, als Lösungsmittel,       Emulgiermittel    oder als Puffer geeignet sind.  



  Von den Verbindungen der     Formel    1 sind die nach  folgend aufgeführten von besonderem Interesse:       2-n-Butylamino-a-carbolin,          2-(3-Hydroxy-n-propylamino)-a-carbolin,          2-(5-Hydroxy-n-pentylamino)-a-carbolin,          2-(3-Methoxy-n-propylamino)-a-carbolin,          2-(2-Hydroxy-n-propylamino)-a-carbolin,          2-(2-Diäthylaminoäthylamino)-a-carbolin,          2-Diäthylamino-a-carbolin,     '     2-(2-Hydroxyäthoxy)-a-carbolin,          2-(3-Hydroxypropoxy)-a-carbolin,          2-[2-(2'-[2"-Hydroxyäthoxy]-äthoxy)-äthoxy]-a-carbolin,

                2-[2-(2'-Hydroxyäthoxy)-äthoxy]-a-carbolin,          2-Methylamino-9-methyl-a-carbolin,          2-n-Butylamino-9-methyl-a-carbolin,          2,(5-Hydroxy-n-pentylamino)-9-methyl-a-carbolin,          2,4-Di-n-butylamino-a-carbolin,          2-(3-Hydroxypropoxy)-9-methyl-a-carbolin,          2-Butylamino-6,9-di-methyl-a-carbolin,          2-(6-Amino-n-hexylamino)-9-methyl-a-carbolin,          2-Methylamino-9-morpholinomethyl-a-carbolin,          2-n-Butylamino-9-(3-dimethylaminopropyl)-a-carbolin,          2-n-Butylamino-6-nitro-a-carbolin,

            2-n-Butylamino-6-chlor-9-methyl-a-carbolin,          2-(5-Hydroxy-n-pentylamino)-6-chlor-9-methyl-a-carbolin,          2-Brom-a-carbolin,            2-Chlor-a-carbolin,          2-Chlor-9-methyl-a-carbolin,          2,4-Dichlor-a-carbolin,          2-Chlor-9        (3'-dimethylaminopropyl)-a-carbolin,          2-Chlor-9-n-propyl-a-carbolin,          2-Chlor-6,9-dimethyl-a-carbolin,          2-Chlor-6-nitro-a-carbolin,          2-Chlor-6-nitro-9-benzyl-a-carbolin,          2,6-Dichlor-9-methyl-a-carbolin,

            2-Chlor-6-nitro-8-methyl-a-carbolin.       Die Verbindungen der Formel 1 werden     erfindungsge-          mäss    dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der For  mel 2 oder 3  
EMI0004.0028     
    mit einer Säure behandelt.  



  Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Mineralsäuren  in Frage, z. B. wasserfreie Schwefel- oder Phosphorsäure  oder insbesondere Polyphosphorsäure. Die Umsetzung wird  vorzugsweise .bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 100 bis  250  C, insbesondere bei etwa     200 C,    durchgeführt.  



  Die nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren erhaltenen  Verbindungen der Formel 1 lassen sich in die entsprechenden  Verbindungen, worin     R    eine     aliphatische    oder     araliphatische     Gruppe bedeutet, überführen, indem     man    sie in die ent  sprechenden     Alkalimetallderivate    überführt und anschliessend  mit einer Verbindung     RZ,    worin Z einem Atom oder einer       Gruppe    entspricht, welche unter Bildung eines Salzes mit  dem     Alkalimetall        abgespalten    werden, umsetzt.

   Besonders  geeignet sind hierfür Verbindungen der Formel     RZ,    worin Z  einem Halogenatom oder einer organischen     Sulfonyl-    oder       Sulfatgruppe    entspricht. Die Umsetzung erfolgt z. B. leicht  mit einem     Alkyljodid    wie     Methylj.odid.     



  Ausserdem besteht die Möglichkeit, ein in     9-Stellung          unsubstituiertes,    in     2-Stellung    substituiertes     a-Carbolin    mit  Formaldehyd und einem sekundären Amin     (Mannich-Reak-          tion)    zu     einer        9-tert.-Aminomethyl-Verbindung        umzusetzen.     Als     sekundäre    Amine kommen z. B.     Dialkylamine,    wie     Di-          methylamin,    sowie     heterocyclische    Amine, wie     Morpholin,     in Betracht.  



  Die als     Ausgangsmaterial    .zu verwendenden Verbindungen  der Formel 2, bei     denen    X Halogen bedeutet, können durch       Diazotierung        einer    Verbindung der Formel 4  
EMI0004.0064     
    worin     Hal    ein Halogenatom bedeutet, z. B. durch Umsetzung  mit     einem    Nitrit in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise       einer    Mineralsäure, z. B.     Salzsäure,    die mit einer     aliphati-          schen    Säure, z. B. Essigsäure, vermischt sein kann, erhalten  werden.  



  Verbindungen der Formel 2, bei denen X den Rest einer       nucleophilen    Gruppe bedeutet, können aus Verbindungen  der Formel 2, bei denen X einem Halogen entspricht, durch  Umsetzung mit einem     nucleophilen    Reagens unter annähernd  den gleichen Bedingungen wie beim vorhergehenden Verfah  ren beschrieben, hergestellt werden.  



  Die Verbindung der Formel 4 kann ihrerseits durch  Umsetzung eines     o-Phenylendiamins    mit einem     2;6-Dihalo-          genpyridin    der Formel 5  
EMI0004.0076     
         gewünschtenfalls    in Gegenwart eines säurebindenden Mittels,  z. B. einem     Alkalimetallcarbonat    oder     -bicarbonat,    erhalten  werden.  



  Die Verbindungen der Formel 2 können ausserdem er  halten werden, indem man eine Verbindung der Formel 5  mit     Benzotriazol    erhitzt.    Die Verbindungen der Formel 3 können durch     Diazotie-          rung        eines        2-Anilino-3-amino-6-halogenpyridins    hergestellt  werden.     2-Anilino-3-amino-6-halogenpyridin    kann man sei  nerseits durch Umsetzung eines     2,6-Dihalogen-3-nitropyridins,     z. B. von     2,6-Dichlor-3-nitropyridin,    mit Anilin und nach  folgender Reduktion .der Nitrogruppe, z. B. durch Hydrie  rung (vgl. A.

   R.     Katritzky    et.     a1.,    7. 1967 (B), 1204) erhalten      Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der For  mel 1 können     gewünschtenfalls    anschliessend in ihre physio  logisch unbedenklichen     Säureadditionssalze    übergeführt  werden, indem man sie mit einer geeigneten Säure oder Base  behandelt.  



       2-Halogen-a-carboline,    die in     4-Stellung    einen     Substituen-          ten    tragen, können durch Umsetzung von in     2-Stellung          unsubstituiertem,    in     4-Stellung    substituiertem     a-Carbolin-l-          oxyd    mit einem     Phosphoroxyhalogenid,    z. B.     Phosphoroxy-          chlorid,    nach der in der Britischen Patentschrift Nr.  



  <B>1268</B> 773 beschriebenen Methode erhalten werden. Die  Umsetzung erfolgt bevorzugt unter Verwendung eines     N-          substituierten        Amids,        Imids    oder     Hydantoins    als     Lösungs-          mittel,        in        Gegenwart        von        0,

  5        bis    5     Vol.-%        Wasser        und        einem          Alkalimetall-    oder     Erdalkalimetallsalz,    z. B.     Lithiumchlorid.     Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise     Acetamid    oder  ein     Dialkylformamid,    wie     Dimethylformamid.    Auf diese  Weise gelingt z.

   B. die     Überführung    von     4-Chlor-a-carbolin-          N-oxyd    in     2,4-Dichlor-a-carbolin,    durch Umsetzung mit       Phosphoroxychlorid    in Gegenwart von     Dimethylformamid.     Durch Umsetzung mit einem     nucleophilen    Reagens können  anschliessend die Halogenatome gegen die gleichen     Substi-          tuenten    in 2- und     4-Stellung    ausgetauscht werden.

   Umgekehrt  besteht die Möglichkeit ein     2-Halogen-4-unsubstituiertes-a-          carbolin    durch Umsetzung mit einem     Phosphoroxyhalogenid     in das     2,4-Dihalogen-a-carbolin    überzuführen.    In     6-Stellung    substituierte Verbindungen können erhalten  werden, indem man ein     2-Halogen-a-carbolin    als Ausgangs  material verwendet, das bereits den gewünschten     Substituen-          ten    in     6-Stellung    aufweist, und dieses mit einem     nucleo-          philen    Reagens behandelt.

   Ausserdem können Ausgangsma  terialien eingesetzt werden, die in     6-Stellung    eine in den  gewünschten     Substituenten        überführbare    Gruppe aufweisen,  z. B. eine Nitrogruppe, die durch Reduktion in eine     Amino-          gruppe    oder durch Reduktion und anschliessende     Acylie-          rung    oder     Alkylierung    in eine substituierte     Aminogruppe     oder in eine     Acylaminogruppe    übergeführt werden kann.

    Die Überführung der Nitrogruppe in eine     Amino-,    sub  stituierte     Amino-    oder     Acylaminogruppe    kann vor oder  nach der Einführung des     nucleophilen        Substituenten    in die       2-Stellung    erfolgen.    Die Reduktion der Nitrogruppe kann auf verschiedene  Weise erfolgen, so z. B. durch Reduktion mittels     Zinn-II-          chlorid    oder     Titan-II-chlorid,    durch Reduktion mittels Me  tall und Säure, durch katalytische Hydrierung, z.

   B. unter  Verwendung eines     Platinmetallkatalysators    oder von     Raney-          Nickel.    Die Substitution der     Aminogruppe    kann beispiels  weise durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester  eines     Kohlenwasserstoffradikals,    z. B. eines     Halogenids    oder  Sulfats, erfolgen. Die     Acylierung    kann durch Umsetzung mit  einem     Säureanhydrid    oder einem     Säurehalogenid    bewirkt  werden.

   Die in     6-Stellung    substituierte     2-Halogen-a-carboline     können durch direkte     elektrophile    Substitution eines in     6-          Stellung        unsubstituierten        2-Halogen-a-carbolins,    z. B. durch       Nitrierung    oder     Halogenierung,    hergestellt werden. Die     Ni-          trierung    kann beispielsweise unter Verwendung eines übli  chen     Nitriergemisches    aus Salpetersäure und Schwefelsäure  erfolgen.

   Die     Halogenierung    kann unter Verwendung einer  geeigneten Quelle für  positives  Halogen, z. B. von mole  kularem Chlor, Brom oder Jod, erfolgen.    Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der  Erfindung. Alle Temperaturen sind in   C angegeben.    Beispiel 1       1-(6-Brompyrid-2-yl)-benzotriazol    (V:     X=Br)     Verfahren A  Eine Lösung von 2,2 g (8,34     mMol)        2-(o-Aminoanilino)-          6-brompyridin    in 20 ml Äthanol und 30 ml     5n-Salzsäure     wird bei 0  C mit einer Lösung von 1,03 g (15     mMol)          Natriumnitrit    in 12 ml Wasser behandelt.

   Der ausgefallene  Feststoff wird     abfiltriert    und aus Äthanol kristallisiert.  



  Er liefert 2,27 g     1-(6-Brompyrid-2-yl)-benzotriazol,    Schmelz  punkt 115 bis 116  C,     A.""    (Äthanol) 226, 236, 264, 272  und 308 nm     (E=    14 400, 14 300, 9300, 8400 und  13400).  



  Für     CiiH7BrN4          berechnet:        C        48,0        0i0        H        2,6        %        Br        29,0        0/0        N        20,4        0/a          gefunden:

          C        48,4        %        H        2,7        %        Br        28,9        0/0        N        20,4        0/0       Verfahren B  Eine Mischung von 2,0 g (8,47     mMol)        2,6-Dibrom-          pyridin    und 1,0 g (8,4     mMol)        Benzotriazol    wird erhitzt. Die  innere Temperatur erreicht 210  C, wenn Bromwasserstoff  sich kräftig entwickelt.

   Nach 5 Minuten bei 210 C wird  das Reaktionsgemisch gekühlt und der teerartige Stoff mit       Petroläther    extrahiert, worauf 1,45 Feststoff anfallen. Nach  Kristallisation aus     Athanol    erhält man 0,55 g     1-(6-Brom-          pyrid-2-yl)-benzotriazol,    Schmelzpunkt 117 bis 118  C. Die       Ultraviolett-Infrarot-    und     Kernresonanzspektren    sind mit  denjenigen des gemäss Verfahren A hergestellten Materials  identisch.    Beispiel 2       2-Brom-a-carbolin       3,5 g (12,7     mMol)        1-(6-Brompyrid-2-yl)-benzotriazol    und  20 g Polyphosphorsäure werden 6 Stunden bei 130  C er  hitzt.

   Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser ge  gossen, der ausgefallene Feststoff     abfiltriert    und getrocknet.  Nach Kristallisation aus Benzol erhält man 0,95 g     2-Brom-          a-carbolin,    Schmelzpunkt 290  C,     Am3X        (Äthanol    222, 235,  261 und 304 nm     (E    = 35 700, 22 500, 14 400 und 17 500).

    Für     CiiH7BrN2     
EMI0005.0159     
  
    berechnet: <SEP> C <SEP> 53,5 <SEP> % <SEP> H <SEP> 2,8 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 32,3 <SEP> 0/0 <SEP> N <SEP> 11,3 <SEP> 0/0
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 53,5 <SEP> 0/0 <SEP> H <SEP> 2,9 <SEP> 0/0 <SEP> Br <SEP> 32,0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 11,5 <SEP> 0/0       Beispiel 3         1-(6-Chlorpyrid-2-yl)-benzotriazol    (V:     X=Cl)       Eine Mischung von 22,2 g (150     mMol)        2,6-Dichlor-          pyridin    und 17,8 g (150     mMol)        Benzotriazol    wird unter  einem Stickstoffstrom auf 215  C erhitzt.

   Nach zwei Stunden  wird das Gemisch gekühlt und mit 800 ml heissem     Cyclo-          hexan    in verschiedenen Portionen extrahiert. Nach Ent  fernung des     Cyclohexans    erhält man 22,7 g gelben Fest  stoff, der nach Kristallisation aus     Isopropylalkohol    16 g       1-(6-Chlorpyrid-2-yl)-benzotriazol    ergibt,     Schmelzpunkt    130  bis 131  C,     Amax        (Athanol)    235, 263 und 306 nm     (E    _  12 700, 9300 und 11000).

    Für     Ci1H7C1N4     
EMI0005.0177     
  
    berechnet: <SEP> C <SEP> 57,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> <B>3,1<I>0/0</I></B> <SEP> Cl <SEP> 15,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 24,3 <SEP> 0/a
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 57,6 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,1 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 15,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 24,6 <SEP> 0/0         Beispiel 4       2-Chlor-a-carbolin     75 g     1-(6-Chlorpyrid-2-yl)-benzotriazol    (0,325     Mol)    wer  den     portionsweise    zu 400 g gerührter Polyphosphorsäure bei  160  C zugegeben. Die Zugabe erfolgt mit einer solchen Ge  schwindigkeit, dass die Temperatur bei 160  C gehalten  wird. Nach der Zugabe wird die Temperatur 30 Minuten bei  160  C gehalten, worauf das Reaktionsgemisch in 1 Liter  Wasser gegossen wird.

   Der ausgefallene Feststoff wird ab  filtriert und getrocknet (34,7 g). Nach Kristallisation aus     n-          Butylacetat    fallen 13,8 g     2-Chlor-a-carbolin    an,     Schmelzpunkt     271 bis 273  C,     Am.        (Athanol)    233, 259 und 301 nm     (E    _  21200, 15 400 und 18 900).  



  Für     CiiH7C1N2     
EMI0006.0013     
  
    berechnet: <SEP> C <SEP> 65,2 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,5 <SEP> 0/s <SEP> <B>Cl</B> <SEP> 17,7 <SEP> % <SEP> N <SEP> 13,8 <SEP> 0/0
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 65,1% <SEP> H <SEP> 3,5 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 17,3 <SEP> % <SEP> N <SEP> 13,6 <SEP> 0/a       Beispiel 5       2-Chlor-a-carbolin     500 mg     5-Chlor-3-phenyltriazolo-[4,5-b]-pyridin    werden  bei 200 C mit 3 g Polyphosphorsäure erhitzt. Die Mischung  wird mit Wasser verdünnt und der erhaltene Feststoff aus  Äther kristallisiert. Man erhält 30 mg     2-Chlor-a-carbolin,     Schmelzpunkt 264 bis 266  C, das dem in Beispiel 4 be  schriebenen Material ähnlich ist.  



  Das Ausgangsmaterial für diese Herstellung wird wie folgt  erhalten:  (1)     2-Anilino-6-chlor-3-nitropyridin     5,0 g     2,6-Dichlor-3-nitropyridin    (A. R.     Katritzky    et     a1.,     J.     Chem.        Soc.    1967     (B),    1204), 2,4 ml Anilin und 2,4 g     Na-          triumbicarbonat    werden 3 Stunden in Äthanol unter     Rück-          fluss    erhitzt. Das Lösungsmittel wird     entfernt    und der Rück  stand zwischen Wasser und Chloroform aufgeteilt.

   Die       Säulenchromatographie    des aus der organischen Phase erhal  tenen Öls auf Tonerde (Grad H, 450 g) unter Verwendung       von        25%igem        Chloroform/75%igem        Petroäther        als        Eluie-          rungsmittel    liefert 4,9 g     2-Anilino-6-chlor-3-nitropyridin,          Schmelzpunkt    102 bis 104  C     (Cyclohexan),        Am.    (Äthanol)  243, 292, 410     (E    = 17 500, 15 200, 7100).  



  Für     CiiH8CIN902     
EMI0006.0043     
  
    berechnet: <SEP> C <SEP> 52,9 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,23 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 14,2 <SEP> % <SEP> N <SEP> 16,8 <SEP> 0/0
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 53,2 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,3 <SEP> % <SEP> <B>Cl</B> <SEP> 14,0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 16,9 <SEP> 0/0       (2)     3-Amino-2-anilino-6-chlorpyridin     250 mg     2-Anilino-6-chlor-3-nitropyridin    in 25 ml     Äthyl-          acetat    werden in Gegenwart von 90 mg Palladium auf     Holz-          kohle        (10        %)        hydriert,

          bis        die        theoretische        Menge        Gas        ver-          braucht    ist. Der Katalysator wird     abfiltriert    und das Lösungs  mittel entfernt. Man erhält 238 mg     3-Amino-2-anilino-6-          chlorpyridin    als dunkles Öl. Dieses Produkt wird direkt  zum unten beschriebenen     Triazolpyridin    umgewandelt.

    (3)     5-Chlor-3-phenyltriazolo-[4,5-b]-pyridin     238 mg     3-Amino-2-anilino-6-chlorpyridin    in 5 ml Essig  säure und 3 ml     2n-Salzsäure    werden bei 4  C mit 76 mg       Natriumnitrit    in 4 ml Wasser     diazotiert.    Die Mischung wird  1 Stunde gerührt, mit Wasser verdünnt und der erhaltene  Feststoff aus     Athanol    umkristallisiert. Man erhält 50 mg       5-Chlor-3-phenyltriazolo-[4,5-b]-pyridin,        Schmelzpunkt    120  bis 122  C,     Am.    (Äthanol) 236, 272     (s    = 15 100, 9750).

    Für     CiiH7C1N4     
EMI0006.0075     
  
    berechnet: <SEP> C <SEP> 57,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,1% <SEP> Cl <SEP> 15,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 24,3 <SEP> 0/0
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 57,3 <SEP> % <SEP> 11<B>3,3</B> <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 15,1% <SEP> N <SEP> 23,8 <SEP> 0/0

Claims (1)

  1. <B>PATENTANSPRUCH I</B> Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For mel 1 EMI0006.0076 2 <tb> ft3 <SEP> (1), <tb> x <tb> 1 <tb> worin R ein Wasserstoffatom; R2 und R3 je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine aliphatische Gruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogrupp oder eine andere Gruppe X;
    und X ein Halogenatom, eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, eine Hydrazino-, Hydroxy- oder Mercap- togruppe oder eine aliphatische, araliphatische oder aro matische Äther- oder Thioäthergruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For mel 2 oder 3 EMI0006.0088 R2 <tb> oder <tb> I-T <SEP> H <tb> w <tb> J <SEP> X <tb> R; <tb> mit <SEP> einer <SEP> Säure <SEP> behandelt. <SEP> R, UNTERANSPRÜCHE 1.
    Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn- zeichnet, dass man zur Behandlung des Triazols der For mel 2 oder 3 eine Mineralsäure, vorzugsweise wasserfreie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure, ver wendet. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 100 bis 250 C, arbeitet. 3.
    Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung mit Formaldehyd und einem sekundären Amin, insbesondere im wässrigen Medium, in Verbindungen der Formel 1, worin R eine tertiäre Aminomethylgruppe bedeutet, überführt. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekenn zeichnet, dass man als sekundäres Amin ein Dialkylamin, insbesondere Dimethylamin, oder ein heterocyclisches Amin, insbesondere Morpholin, verwendet. 5.
    Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze über führt. PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentan spruch I erhaltenen Verbindungen der Formel 1 zur Her stellung von Verbindungen der Formel 1, worin R eine ali- phatische oder araliphatische Gruppe bedeutet,
    dadurch ge- kennzeichnet, dass man die erstgenannten Verbindungen in die entsprechenden Alkalimetallderivate überführt und an- schliessend mit einer Verbindung RZ, worin Z einem Atom oder einer Gruppe entspricht, welche unter Bildung eines Salzes mit dem Alkalimetall abgespalten werden, umsetzt. UNTERANSPRUCH 6.
    Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel RZ verwendet, bei der Z einem Halogenatom oder einer orga nischen Sulfonyl- oder Sulfatgruppe entspricht.
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WO1994025446A1 (en) * 1993-04-28 1994-11-10 Zeneca Limited Herbicidal substituted 1-phenyl or 1-pyridinyl-benzotriazoles
US5786301A (en) * 1993-04-28 1998-07-28 Zeneca Limited N-benzotriazoles

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1994025446A1 (en) * 1993-04-28 1994-11-10 Zeneca Limited Herbicidal substituted 1-phenyl or 1-pyridinyl-benzotriazoles
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