CH537371A - Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-DerivateInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin Rz und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, mit der Einschränkung, dass zumindest einer der Substituenten R1 und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und ihrer Tautomeren sowie ihrer Säureadditionssalze. Die Tautomere der Verbindungen der Formel I können durch die Formeln It' und It" wiedergegeben werden. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der Formeln It' und It", genauso wie die Verbindungen der Formel I. Zweckmässigerweise werden in der vorliegenden Patentschrift die Verbindungen der Formel I, die Verbindungen der Formel It' und die Verbindungen der Formel It" als Verbindungen der For mel 1 bezeichnet. Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I und ihren Tautomeren sowie ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel III, worin R für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kdhlenstoffato- men steht, mit Hydroxylamin oder einem seiner Säureadditionssalze in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und die Verbindungen der Formel I bzw. deren Tautomere in Form der freien Basen oder der Säureadditionssalze gewinnt. Das erfindungsgemässe Verfahren kann bei Temperaturen zwischen 100 und Siedetemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches durchgeführt werden, vorzugsweise verwendet man jedoch Temperaturen zwischen 20 und 500, wobei als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel ein Wasser-Alkohol-Gemisch, wobei der Alkohol 1-4 Kohlenstoffatome besitzt, z.B. Methanol oder Äthanol oder ein Wasser-Tetrahydrofuran Gemisch, verwendet wird. Falls Säureadditionssalze des Hydroxylamins, beispielsweise das Hydrochlorid, als Reaktionspartner verwendet werden, erhält man erfindungsgemäss Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel 1. woraus die Verbindungen der Formel I auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit wässrigen Ammoniumhydroxid- oder Natriumcarbonatlösungen freigesetzt werden können. Die im obigen Abschnitt angeführten Temperaturen und Lösungsmittel sind für den Erfolg des Verfahrens nicht kritisch. Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel I können aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels, Abfiltrieren usw., isoliert, auf an sich bekannte Weise, beispielsweise Umkristallisation. gereinigt und gegebenenfalls anschliessend in lehre Säureadditionssalze übergeführt werden. Die als Aussverbindii.ngen verwendeten Verbindungen der Formel III sind neu und können wie nachfolgend beschrieben hergestellt werden. Zu Verbindungen der Formel III und ihren Säureadditionssalzen kann man gelangen, indem man entweder a) Verbindungen der Formel V mit einem Alkylhalo genid mit 1-4 Kohlenstoffatomen umsetzt oder -bl Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel VI bzw. deren Säureadditionssalzen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, aus hierbei erhaltenen Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel III gegebenenfalls die Verbindungen der Formel III freisetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel III gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze iiberführt. Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel III und ihren Säureadditionssalzen nach dem unter a) angegebenen Verfahren verwendet man als Alkylhalogenide vorzugsweise Alkyibromide oder Alkyljodide, beispielsweise Methyljodid oder -bromid oder Äthyljodid. Die Umsetzung kann entweder in einem unter den Reaktionisbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Benzol, niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol bzw. einem Gemisch dieser Lösungsmittel oder in einem Überschuss des verwendeten Alkylhalogenids, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen sollen sich zweckmässigerweise zwischen Raumtemperatur (ca. 200) und Siedetemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches bewegen, vorzugsweise verwendet man jedoch Temperaturen zwischen 50 und 800. Bei diesem Verfahren gelangt man zu Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel III, wobei die Säure dem Halogenidanteil des Alkylhalogenids entspricht. Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel III und ihrer Säureadditionssalze nach dem unter b) beschriebenen Verfahren werden Verbindungen der Formel VI oder ihre Säureaditionssalze, beispielsweise ihre Hydrohalogenide, Sulfate oder Nitrate, verwendet. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 20 und 1000, vorzugsweise jedoch zwischen 50 und 700 durchgeführt. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel können niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, verwendet werden. Falls man Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel VI als Ausgangsverbindungen verwendet, erhält man Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel IIT, wobei die Säure dem Säurebestandteil der für die Reaktion verwendeten Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel VI entspricht. Diese Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel III werden anschliessend, beispielsweise durch Filtration, isoliert und auf an sich bekannte Weise gereinigt. Aus den nach den Verfahren a) und b) erhaltenen Säureadditionssalzen können die Verbindungen der Formel III auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit wässrigen bzw. wässrig-alkoholischen Lösungen von Natriumcarbonat bei Temperaturen zwischen 0 und 500, vorzugsweise bei Raumtemperatur, freigesetzt werden. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel III können gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. 'Einige der als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V sind bekannt. Bisher nicht bekannte Verbindungen der Formel V können nach bekannten Verfahren durch Behandlung entsprechend substituierter Benzaldehyde mit Thiosemicarbaziden in Äthanol bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches hergestellt werden. Viele der als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II bzw. ihre Herstellung sind bekannt. Noch nicht bekannte Verbindungen der Formel II können aus bekannten Ausgangsverbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Ebenfalls bekannt sind die Verbindungen der Formel VI. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind Basen, die durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre gut kristallisierenden Säureadditionssalze übergeführt werden können. Als geeignete organische Säuren kom men die Bemsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure und als geeignete anorganische Säuren die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure in Betracht. Letztgenannte Säuren können auch zur Salzbildung der Verbindungen der Formel III verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen günstige pharmakodynamische Eigenschaften, die sich insbesondere in einer guten tblut- drucksenkenden Wirkung äussern. Diese Wirkung kann bei anästhesierten Hunden, denen die Verbindung intravenös verabreicht wurde, mit Hilfe eines Quecksilbermanometers oder mittels eines in die Hals- oder Oberschenkelarterie eingeführten Blutdruckmessgerätes (transducer) gemessen werden. Die Verbindungen der Formel I sollen in täglichen Dosen von 0,1 mg bis 40mg, vorzugsweise in mehreren kleineren Dosen von 0,025 bis 20 mg 2-4mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Vom pharmakodynamischen Standpunkt bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, die in S'tellung 2 und 6 des Benzolringes substituiert sind. Insbesondere besitzt das 1 -(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3- -hydroxyguanidin von allen Verbindungen der Formel I die beste Wirkung. Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze können zusammen mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für orale Verabreichung geeignete Form, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Elixiere, Suspensionen oder Emulsionen, oder in eine für die parenterale Verabreichung geeignete Form, beispielsweise Injektionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen, gebracht werden. Eine bevorzugte Tablettenzusammensetzung besteht aus 10g 1 -(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguani- din-hydrochlorid, 2 g Tragacanth, 79,5 g Lactose, 5 g Maisstärke, 3 g Talk und 0,5g Magnesiumstearat. Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab. In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert. EMI2.1 EMI2.2 Beispiel I 1-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguandin a) 2,6-Dichlorbenzaldehyd-thiosemicarbazon Ein Gemisch, bestehend aus 87,5 g 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 45,5g Thiosemicarbazid und 400ml Äthanol, wird unter Rühren während 2 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Re aktionsgemisch abgekühlt und das hierbei ausgefallene 2,6-Dichlorbenzaldehyd-thiosemicarbazon abfiltriert. Die Verbindung schmilzt zwischen 236 und 2370 (unter Zersetzung). b) 2,6-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon (1) Ein Gemisch, bestehend aus 118,5 g 2,6-Dichlor- benzaldehyd-thiosemicarbazon, 70 g Methyljodid und 500 ml Äthanol, wird unter Rühren während 3 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden er hitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das hierbei ausgefallene 2,6-Di chlorbenzaldehyd - methylisothiosemicarbazon-hy drojodid abfiltriert. Die Verbindung schmilzt zwi schen 209 und 2110 (unter Zersetzung). (2) Ein Gemisch, bestehend aus 4 g 2,6-Dichlorbenz aldehyd, 4,6 g S-Methyl-isothiosemicarbazid-hy drojodid und 50 ml Äthanol, wird während 3 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird abgekühlt und das dabei aus gefallene 2,6- Dichlorbenzaldehyd - methylisothio semicarbazon-hydrojodid abfiltriert. Die Verbin dung schmilzt zwischen 209 und 2110 (unter Zer setzung). Ein Gemisch, bestehend aus 214 g 2,6-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon-hydrojodid und 1000 ml einer 2 N wässrigen Natriumcarbonatlösung, wird während einer Stunde gerührt. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit 800 ml Wasser gewaschen. Das so erhaltene 2,6-Dichlorbenzaldehyd-me- thylisothiosemicarbazon schmilzt zwischen 77 und 790. c) 1-(2,6-Dichiorbenzylldenaiiiino)-3-hydrnxyguanidin- hydrochlorid Zu einer Lösung von 62,8 g Hydroxylaminhydrochlorid in 150ml Wasser und 1000 mol Äthanol werden 119 g festes 2,6-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon zugefügt und das erhaltene Gemisch während 18 Stunden bei Raumtemperatur (250) gerührt. Danach wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rück stand in einem Gemisch von 1500ml Wasser, 200ml einer 2 N Chlorwasserstoffsäure und 1500 ml Äther aufgenommen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 200ml einer konz. wässrigen Ammoniumhydroxid lösung alkalisch gestellt. Danach wird während 1/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene Verbindung ist das 1 -(2.6-Dichlorbenzyliden- amino)-3-hydroxyguanidin vom Smp. 125 - 1270 (unter Zersetzung,. Hydrochlorid Das nach obigem Verfahren erhaltene 1-(2,6-Dichlor- benzylidenamino)-3-hydroxyguanidin wird in 800 ml Me thanol suspendiert und durch die Suspension Chlorwas serstoffgas geleitet. Danach wird im Vakuum zur Trock ne verdampft und der Rückstand aus Isopropanol/Äther (1:2) umkristallisiert, wobei das rohe Salz erhalten wird. Nach weiterem Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther (1:1) erhält man das reine 1 -(2,6-Dichlorbenzylidenami- no)-3-hydroxyguanidin-hydrochlorid, das zwischen 173 und 1760 schmilzt. d) 1-(2 ,6-Dichlorbenzylldenamino)-3-hydrnxyguarndin Das im Abschnitt c) erhaltene 1 (2.6-Dichlorbenzyl- idenamino)-3-hydroxyguanidin-hydrochlorid wird in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit Natriumcarbonat behandelt. Das hierbei erhaltene 1-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin schmilzt zwischen 125 und 1270 (unter Zersetzung). Beispiel 2 I -(2-Chlorbenzyliderwnino)-3-hydroxyguanidin Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des dort im Abschnitt a) verwendeten 2,6-Dichlorbenzaldehyds durch äquivalente Mengen o-Chlorbenzaldehyd, erhält man nach dessen Umsetzung mit Thiosemicarbazid das 2-Chlor-benzaldehyd-thiosemicarbazon, daraus durch Umsetzung mit Methyljodid [Verfahren 1 des Abschnitts b)] das 2 -Chlorbenzaldehyd - methylisothiosemicarbazon - hydrojodid, das nach Behandlung mit Basen das 2-Chlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon ergibt, woraus man nach Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid und Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Base zum 1 -(2-Chlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin gelangt. Hydrochlorid Das entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhaltene 1 -(2-Chlorbenzylidenamino)-3-hy- droxyguanidin-hydrochlorid schmilzt bei 2160 (unter Zersetzung). Beispiel 3 1-(2 ,4-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguan Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des dort im Abschnitt a) verwendeten 2,6-Dichlorbenzaldehyds durch äquivalente Mengen 2,4-Dichlorbenzaldehyd, erhält man nach dessen Umsetzung mit Thiosemicarbazid das 2,4-Dichlor benzaldehyd-thiosemicarbazon. daraus durch Umsetzung mit Methyljodid [Verfahren 1 des Abschnitts b)] das 2,4 -Dichlorbenzaldehyd - methylisothiosemicarbazon - hydrojodid, das nach Behandlung mit Basen das 2,4-Dichlor vbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon ergibt, woraus man durch Umsetzung mit Hydroxylamin-hydrochlorid und Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Base zum 1- (2,4-Dichlorbenzy]idenamino)-3-hydroxyguanidin gelangt. Hydrochlorid Das entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhaltene 1 -(2,4-Dichlorbenzylidenamino)-3- -hydroxyguanidin-hydrochlorid schmilzt bei 2250 (unter Zersetzung).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I EMI3.1 worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, mit der Einschränkung, dass zumindest einer der Substituenten von R1 und R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und ihrer Tautomeren sowie ihrer Säureadditionssalze dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III EMI4.1 worin R3 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit Hydroxylamin oder einem seiner Säureadditionssalze in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und die Verbindungen der Formel I bzw. deren Tautomere in Form der freien Basen oder der Säureadditionssalze gewinnt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III mit Hydroxylamin oder seinen Säureadditionssalzen in einem Wasser/Alkohol- oder einem Wasser/Tetrahydrofuran Gemisch zwischen 20 und 5( > 0 umsetzt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Verwendung von Säureadditions- salzen des Hydroxylamins zu Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I gelangt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74361368A | 1968-07-10 | 1968-07-10 | |
| US76235668A | 1968-09-16 | 1968-09-16 | |
| CH1875568A CH501025A (de) | 1968-12-17 | 1968-12-17 | In hochmolekulare, kristalline Polyurethan-Kunststoffprodukte umwandelbare Formmassen auf Basis von Diisocyanaten und schwach verzweigten Polyestern |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH537371A true CH537371A (de) | 1973-05-31 |
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ID=27177743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1767770A CH537371A (de) | 1968-07-10 | 1968-12-17 | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH537371A (de) |
-
1968
- 1968-12-17 CH CH1767770A patent/CH537371A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |