CH537929A - Verfahren zur Herstellung von 5-Substituierten Aza-dibenzo-cycloheptenen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-Substituierten Aza-dibenzo-cycloheptenen

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CH537929A
CH537929A CH584473A CH584473A CH537929A CH 537929 A CH537929 A CH 537929A CH 584473 A CH584473 A CH 584473A CH 584473 A CH584473 A CH 584473A CH 537929 A CH537929 A CH 537929A
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aza
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formula
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Description


  Die     Erfindung        betrifft    ein Verfahren zur Herstellung  von Verbindungen der     allgemeinen    Formel  
EMI0001.0004     
    und ihren pharmazeutisch anwendbaren     Säureadditions-          salzen,    wobei in Formel I A ein Wasserstoffatom oder  einen oder mehrere der     Substituenten    Halogen, niedri  ges     Alkyl,        Trifluormethyl,        Alkoxy,        Hydroxy    oder     Acyl-          oxy    in den Stellungen 6, 7, 8 und/oder 9, B eine     Atom-          gruppierung,

      .die     zusammen    mit den     Kohlenstoffatomen,          mit    denen sie     verknüpft    ist, einen     Pyridinring    bildet, die       punktierte    Linie eine fakultative Doppelbindung und U  eine     Aminokohlenwasserstoffgruppe,    deren     Anvnogrup-          pe    vom     C-5-Atomdes        tricyclischen    Systems durch min  destens zwei     Kohlenstoffatome    getrennt ist, bedeuten,  dadurch gekennzeichnet,

   dass eine Verbindung der all  gemeinen Formel     III     
EMI0001.0029     
    in Anwesenheit einer starken Base mit einer Verbindung  U -Halogen umgesetzt wird, wobei     in    den     Formeln.    A, B,  U und die punktierte Linie wie oben definiert sind.  



  Der     Substituent    U, wie oben     definiert,    umfasst eine  begrenzte Anzahl von     Aminokohlenwasserstoffsubsti-          tuenten.    - Unter die     Definition    von U     fallen        3-Piperidyl     und     4-Piperidyl,    welche Bezeichnungen substituierte Ana  loge wie     N-niedrig        Alkyl-    (vorzugsweise     -Methyl-)        3-pi-          peridyl    und     N-niedrig-Alkyl-    (vorzugsweise     -Methyl-)

          4-          piperidylumfassen    sogen. -     Unter    die     Definition    von U  fällt ebenfalls die Gruppierung  
EMI0001.0051     
    wobei X ein     Kohlenwasserstoffrest    mit 2 bis 9 Kohlen  stoffatomen ist.

   Typische Vertreter solcher Gruppierun  gen sind diejenigen, bei denen X ein     gerad-    oder     ver-          zweigtkettiges,    zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal,  wie Äthylen,     Propylen,        Butylen,        Pentylen,        Gctylen,        Phe-          nylenpropyl,    ist, .dessen eine freie Bindung mit der     5-Stel-          lung    des     tricyclischen    Systems und dessen andere freie  Bindung mit der  
EMI0001.0065     
    -Gruppe verbunden ist, sowie diejenigen, bei denen X ein       cyclisches,

      zweiwertiges     Kohlenwasserstoffradikal,        wie          Cyclohexylen,        Cyclohexylenmethyl"    und dergleichen ist,  welches in ähnlicher Weise mit dem     tricyclischen    System  und der     Aminogruppe        verknüpft    ist.

      Der     Substituent     
EMI0001.0075     
    umfasst     NH2,        niedrig-Alkylamino    (vorzugsweise     Methyl-          amino)    und     Di-niedrig-alkylamino        (vorzugsweise        Dime-          thylamino),        Hydroxyalkylamino        (z.B.        ;

  ss-Hydroxyäthyl-          amino),        Bis,(hydroxyalkyl)-amino        .[z.B.        Bis-Q-hydroxy-          äthyl)-amino],        Pyrrolidino,        Piperidino,        Morpholino    und       Piperazino    [unter     Einschluss    substituierter Analoge, wie       niedrig-Alkyl-,        z.B.        4'=Methylpiperazino,        Hydroxy-nied-          rig-alkyl-,        z.'B.        4'=(ss-Hydroxyäthyl)

  -piperazino,        niedrig-          Alkanoyloxyallsyl-,    z .B.     4'-(3-Acetoxyäthyl)-piperazino,          Hydroxy-niedrig-alkoxy-alkyl-,        z.B.        4'-(Hydroxy-niedrig-          -alkoxy)-piperazino    und dergleichen].  



  Die Verbindungen der Formel I haben basischen       Charakter    und bilden Additionssalze mit Säuren. Diese       Salze    zeigen     zum    Teil bessere Löslichkeit und     eignen     sich     besser        zur        Verarbeitung    als die freien Basen. Dem  entsprechend werden die     pharmazeutisch    anwendbaren       Salze    der     oben    erwähnten freien Basen als     in    die     Erfin-          dung    eingeschlossen betrachtet.

   Solche     Salze    können sich  beispielsweise von der     Malein-,        Salicyl-,    Bernstein-,     Me-          thylsulfon-,    Wein-,     Citronen-,        Chlorwasserstoff-,    Brom  wasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphorsäure und der  gleichen ableiten.  



  Das     erfindungsgemässe        Verfahren    besteht     also    in der  Kondensation eines organischen     Halids    (vorzugsweise  Chlorids oder     Bromids),    welches den     Substituenten    U  trägt, mit     einem    geeigneten     aza=Dibenzocyclohepten        (H).     Die Reaktion wird     zweckmässig    in einem     inerten    Lö  sungsmittel, wie     Toluol    oder     Xylol,

      vorzugsweise bei       Rückflusstemperatur    und     in    Gegenwart eines Kondensa  tionsmittels wie Natrium-     oder         Kaliumamid,    ausgeführt.  Typische Vertreter der     Halide,    welche in dieser Reak  tion verwendet werden     können,    sind     y-Dimethylamino-          propylchlorid,        ss-Dimethylaminoäthylchlorid    und derglei  chen.

   Das Reaktionsprodukt kann durch Neutralisation  der Mischung     mit    Mineralsäure und     anschliessende    Be  handlung     mit    wässrigem Alkali sowie Extraktion mit  einem     mit    Wasser nicht mischbaren     Lösungsmittel    iso  liert werden.  



  Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der For  mel     (II)    kann nach     beliebigen    bekannten Methoden er  folgen. Die     Wolff=Kishner-Reduktion,    nach der ein     Ke-          ton        (II    A)  
EMI0001.0164     
    mit     Hydrazin    und einem Alkali, wie     Kaliumhydroxyd,     behandelt wird, ist die bevorzugte Methode.

   Anderer  seits kann die     Ketogruppe    von     II    A zuerst zur     Hydroxyl-          gruppe    reduziert und das so erhaltene     Carbinol    zu der  entsprechenden     Verbindung        II    weiter reduziert werden.

    Die erste Stufe dieser Reaktionsfolge kann     z.B.    durch  Umsetzung des     Ketons        (B    A) mit     Lithiumaluminiumhy-          drid,        mit        Zinkstaub        in        Ammoniak    oder     durch    katalyti  sche     Reduktion    an Platinoxyd oder     Raney-Nickel    aus  geführt werden.

   Die so erhaltenen     Carbinole    können  dann durch     Chlorierung        mit        Thionylchlorid    und Ersatz      des     Chloratoms    durch Wasserstoff     (z.B.    durch Rück  fliessenlassen des chlorierten Zwischenproduktes in Ge  genwart von Zinkstaub,     Kaliu:mjodid    und Essigsäure) in  die     iMethylenverbindungen        i(II)    umgewandelt werden;  oder die     Carbinole    können direkt, zum Beispiel mit Jod  und Phosphor in Eisessig     reduziert    werden.

   Andere Me  thoden können natürlich ebenfalls     angewendet    werden.       In    den Fällen, in denen das     aza-Dibenzocyclohepten-5-on-          -Zwischenprodukt        (II    A) Halogen oder     Trifluormethyl     als     Substituenten    im     Benzolring    enthält, ist es besonders  vorzuziehen, die     Wolff-Kishner=Reduktionsmethode    an  zuwenden.  



  Die Verbindungen der Formel     Il    A können nach einer  Reihe von     Verfahren    hergestellt werden. Bevorzugt ist  die     intramolekulare        Friedel-Crafts-Cyclisierung    einer     or-          tho-Styryl-    oder     ortho@Phenyläthyl-pyridincarbonsäure          (VIII)    entsprechend dem folgenden     Reaktionsschema:     
EMI0002.0026     
         In    dem     voranstehenden    Schema haben A, B und die  punktierte Linie dieselbe Bedeutung wie oben beschrie  ben.

   Die     Cyclisierung    der     orthosubstituierten        Pyridin-          carbonsäure        (VIII)    wird vorzugsweise durch Erhitzen mit  Polyphosphorsäure in einem Temperaturbereich von un  gefähr     1Ö0    bis     160 C    ausgeführt, wodurch das     Keton          II    A gebildet wird. Die Wahl der     Pyridincarbonsäure    be  stimmt, welches -besondere     Isomer    gebildet wird.  



  Die Verbindungen der Formel I die eine     10,11-Dop-          pelbindung    aufweisen, können durch katalytische Reduk  tion in die entsprechenden     10,1'1-Dihydroxyverbindun-          gen        übergeführt    werden.  



  Die Verbindungen der Formel I unter     Einschluss    der  besagten Salze, sind durch ihre     Antihistamin-    und     Anti-          serotoninwirkung    sowie ihre     antianaphylaktische    Wir  kung gekennzeichnet und sind bei der Behandlung von  allergischen     Krankheitserscheinungen    wie     Urticaria,    Heu  schnupfen     und    Pollenüberempfindlichkeit nützlich.  



  Die Verbindungen der Formel I     können    in     pharma-          zeutischen'Zubereitungen,    die     die    entsprechende     Substanz-          in    Mischung mit einem für     enterale    oder     parenterale     Verabreichung geeigneten     pharmazeutischen        Trägerstoff     enthalten, verabreicht werden. Die Zubereitungen kön  nen fest sein, wie z:13.

   Tabletten oder Kapseln, oder sie  können flüssig sein, wie     z.B.    Sirupe,     Elixire,    Emulsionen  und Injektionslösungen.     In    den Rezepturen der pharma  zeutischen Zubereitungsformen     werden    im     allgemeinen     Trägerstoffe wie Wasser, Gelatine,     Lactose,    Stärken,       Magnesiumstearat,        Talk,        pflanzliche    Öle,     Benzylalkohole,          Gummis,        Polyalkylenglykole    und Vaseline     verwendet.     



  Die Dosierung des wirksamen Bestandteils in solchen       Zusammensetzungen    hängt von der Art und Schwere und  den individuellen Merkmalen eines jeden     einzelnen    Fal  les ab und     wird    durch den     behandelnden        Arzt    bestimmt.

    Im allgemeinen stellt ein Dosierungsspielraum von unge  fähr 0,1 bis 15 mg pro kg     Körpergewicht    und Tag die  praktischen Grenzen dar, wobei ein Bereich von unge  fähr 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht und Tag für die .be  vorzugte Form des aktiven     Ingredienz    gilt.     In    seinen be  vorzugten Dosierungseinheiten liegt der aktive Bestand-         teil        deshalb        üblicherweise    in Mengen von ungefähr 5     bis     150 mg vor.  



  <I>Beispiel 1</I>       5-(P-Di nethylaminoäthyl)-4-aza-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo-          hepten     1'8,2 g     4-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten    werden zu  einer Lösung von     Natriumamid    (aus 2,5     g    metallischem  Natrium) in 200 ml     wasserfreiem:    Ammoniak gegeben.  Es wird zwei Stunden lang gerührt, dann werden     lang-          sam    10,7 g     Dimethylammoäthylchlorid    zugegeben.

   Nach       einer        Stunde        wird        das        Ammoniak        durch    Äther ersetzt.  Es wird zu einem Rückstand     eingedampft    und im Va  kuum destilliert, um die Verbindung dieses Beispiels zu  erhalten.

      Typische Vertreter der gesättigten Verbindungen     (I),     die nach dieser Methode und ihrer Äquivalenten erhält  lich sind, sind im     folgenden        aufgeführt        (dabei    wird der  Ausdruck     (c10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[ad]-cyclohepten      zu      Dihydrohepten     abgekürzt, der Name des     10,11-un-          gesättigten    Analogen davon zu     (cHepten :

            1-aza-5-(4.Piperidyl)-dihydrohepten,          1-aza-5-(N-Benzyl-4-piperidyl)-dihydrohepten,          1-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-dihydrohepten,          1-aza-5-y-Pyrrolidinopropyl)-dihydrohepten,          1-aza-5-(4'-Dimethylamino-cyclohexylmethyl)-dihydro-          hepten,          1-aza-5-(-(-Methylaminopropyl)-dihydrohepten,          1-aza-5-(rDimethylaminobutyl)-dihydrohepten,          1-aza-5-(,(-Diäthyla@minopropyl)-dihydrohepten,          1-aza-5-[y-(4-Methylpiperazino)-propyl]-p-dihydrohepten,          1-aza-5-[-y-(4-p-Hydroxyäthyl=piperazino)

  -propyl]-dihy-          drohepten,          1-aza-5-[y-('Methylbenzylamino)-propyl]-dihydrohepten,          1-aza-5-(8-Methyl--(-dimethylamino-propyl)-.dihydro-          hepten,          1-aza-5-(ss-Methyl--(-methylamino-propyl)-dihydrohepten,          1-aza-5-((3-Dimethylaminoäthyl)-dihydrohepten,          1-aza-5-(#-Pyrrolidinoäthyl)-dihydrohepten,          1-aza-5-:

  (ss-Dibenzylaminoäthyl)-dihydrohepten,          1-aza-5-i(4-Piperidyl)-hepten,          1-aza-5-(N-Benzyl-4-piperidyl)-hepten,          1-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-hepten,          1-aza-5-(-(-Dimethylamino-propyl)-hepten,          1-aza-5-(y-Pyrrolidinopropyl)-hepten,          1=aza-5-(4'-Dimethylamino-cyclohexylmethyl)-hepten,          1-aza-5-@0-Methylaminopropyl)-.hepten,          1-aza-5-(y-.Dimethylaminobutyl)-hepten,          1-aza-5-(y-Diäthyla#minopropyl)-hepten,          1-aza-5-[y,(4=Methyl--piperazino)-propyl]-hepten,          1=aza-5-',

  [y-Hydroxyäthyl-piperazino)-propyl]-hepten,          1-aza-5=[-(-(Methylbenzylamino)        :propyl]-hepten,          1-aza-5-(P-Methyl--(-dimethylammopropyl)-.hepten,          1-aza-5-(@        Methyl-rmethylamino-propyl)-hepten,              1-am-5-(8-Dimethylaminoäthyl)=hepten,          1-aza-5-(P-Pyrrolidinoäthyl)-hepten,          1-aza-5;

  (3-Dibenzylaminoäthyl)=hepten    und die     2-aza-,          3-aza-    und     4-aza-jAnalogen    der vorstehenden     Verbindun-          gen    sowie- ihre     7-Chlor-,        7-Trifluormethyl-,        8-Methyl-,          9-Methyl-;        7aBrom-,        6-Methoxy-    und     7-Methylderivate.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE . 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI0003.0018 und ihren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditions- salzen, wobei in Formel I A ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere der Substituenten Halogen, niedriges Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Hydroxy oder Acyloxy in den Stellungen 6, 7, 8 und /oder 9, B eine Atomgruppie rung,
    die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit de= nen sie verknüpft ist, einen Pyridinring bildet, die punk tierte Linie eine fakultative Doppelbindung und U eine Aminokohlenwasserstoffgruppe, deren Aminogruppe vom C-5-Atom des tricyclischen Systems durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
    dass eine Verbindung der allgemeinen Formel HI EMI0003.0045 in Anwesenheit einer starken Base mit einer Verbindung U -Halogen umgesetzt wird, wobei in den Formeln A, B, U und die punktierte Linie wie oben definiert sind. II. Die nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhalten Verbindungen der Formel I.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass als starke Base Natrium- oder Ka- liumamid verwendet wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten Lö- sungsmittel unter Rückfluss durchführt. 3.
    Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen For mel I, die eine<B>10,11</B> -Doppelbindung aufweist, zu der ent sprechenden 10,11-Dihydroverbindung hydriert wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der vorhergehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeich net, dass die Verbindung 5-(2'-Dimethylaminoäthyl)-8- -chloro -10,11- dihydro-4-aza-SH-dibenzo-[a,d]-cyclohep- ten hergestellt wird.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass eine so erhaltene Verbindung der For mel I in das entsprechende Säureadditionssalz überge führt wird.
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