CH538460A

CH538460A - Verfahren zur Herstellung eines neuen hochwirksamen Östratriols

Info

Publication number: CH538460A
Application number: CH310173A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Jaroslav Dr Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-02-27
Filing date: 1969-02-27
Publication date: 1973-06-30

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen 7a-Methyl-3,16a,17a-trihydroxy d 3ç5(10) Östratriens der Formel
EMI1.1

Diese Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirkt sie vor allem östrogen, antigonadotrop, ovulationshemmend und/oder Blastocyten-implantationshemmend. So zeigt sie z. B. eine östrogene Wirkung im Allen-Doisy-Test an der weiblichen Ratte bei Dosen von 0,001 bis 0,01 mg/kg s. c. und von 0,02 bis 0,3 mg/kgp. o.

und im Bülbring-Burn-Test an der weiblichen Ratte bei Dosen von 0,0003 bis 0,003 mg/kg s. c. und von 0,003 bis 0,03 mg/kg p. o. Ferner lässt sich die antigonadotrope Wirksamkeit im bekannten Parabiosistest mit Dosen von 0,0003 bis 0,003 mg/kg s. c. oder 0,004 bis 0,3 mg/kg p. o. an der Ratte zeigen. Bereits mit Dosen von 0,0001 bis 0,001 mg/ kg s. c. oder 0,003 bis 0,01 mg/kg p. o., normalen weiblichen Ratten gegeben, zeigt sich die ovulationshemmende Wirksamkeit. Die Blastocyten-implantationshemmende Wirksamkeit kann mit 0,003 bis 0,03 mg/kg s. c. oder 0,03 bis 0,1 mg/ kg p. o. an normalen Ratten nach Kopulation demonstriert werden. Sie kann somit als östrogenes Mittel und zur Hemmung der gonadotropen Funktion und der Ovulation sowie allgemein zur Steuerung der Fertilität verwendet werden.

Die neue Verbindung der Formel I lässt sich erhalten, wenn man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin RO eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und Acyl den Acylrest einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie der Essigsäure, darstellt, mit einem Dileichtmetallhydrid reduziert und aus dem Reaktionsgemisch die 16a,17a-Dihhydroxyver- bindung isoliert, und, falls in der erhaltenen Verbindung die Hydroxylgruppe in 3-Stellung veräthert oder verestert ist, diese zur freien Hydroxygruppe spaltet. Als Dileichtmetallhydrid verwendet man vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid; dabei erhält man neben dem gewünschten 1 6a,17a-Produkt auch die 16a,17ss-Dihydroxy- verbindung. Letztere lässt sich leicht aus dem Reaktionsgemisch z.

B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie abtrennen.

Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man die 16,17-Epoxy-17-acyloxyverbindung durch Uberführen des bekannten 7a-Methylöstrons in dessen 17-Enolacylat und Umsetzen mit einer Persäure, wie Metachlorperbenzoesäure, Perbenzoesäure oder Perphthalsäure, erhalten.

Die neue Verbindung kann als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindung zusammen mit pharmazeutisch, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Applikationen geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Zu einer Suspension von 2,85 g Lithiumaluminiumhydrid in 285 ml Tetrahydrofuran gibt man bei etwa 10-15 C eine Lösung von 7,14 g 3,17ss-Diacetoxy-7a-methyl-16a,17a oxido-d tX3s5(l0)-östratrien in 285 ml Tetrahydrofuran und kocht nach dem Nachspülen mit 140 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden am Rückflusskühler. Man gibt etwa 10 C vorsich- tig 30 ml Essigester, anschliessend 550 ml 2n Salzsäure und dann 1 Liter Chloroform zu, rührt 10 Minuten bei Zimmertemperatur und trennt die organische Schicht ab. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft.

Nach Adsorption des anfallenden Schaumes an 50facher Menge Silicagel und Eluieren mit einem Gemisch aus Toluol und Essigester (7:3) erhält man 7a-Methyl 3,16a,17a-trihydroxy- 3s5(10)-östratrien, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol-Äther bei 214 bis 215" schmilzt.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich z. B. wie folgt erhalten:
Man destilliert von einer Lösung aus 30 g 7a-Methyl östron, 300 ml Isopropenylacetat und 18,2 ml einer Lösung aus 40 ml Isopropenylacetat und 1,3 ml konzentrierter Schwefelsäure bei Normaldruck etwa 100 ml ab. Nach weiterer Zugabe von 300 ml Isopropenylacetat und 19,2 ml einei Lösung aus 40 ml Isopropenylacetat und 1,3 ml konzentrierter Schwefelsäure werden im Laufe von weiteren 3 Stunden bei Normaldruck etwa 400 ml abdestilliert, worauf nach dem Abkühlen auf 5" C eine Lösung von 42 ml Pyndin in 300 ml Äther zugegeben wird.

Nach dem Verdünnen mit Eis und Wasser extrahiert man das dunkle Gemisch 2mal mit einem Äther-Methylenchlorid-(4: 1)-Gemisch, wäscht die organischen Anteile mit Wasser, eiskalter verdünnter Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft am Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein.

Man chromatographiert den anfallenden braunen Schaum an der 50fachen Menge Silikagel. Durch Eluieren mit einem Toluol-Essigester-(95 :5)-Gemisch erhält man rohes 3,17 Diacetoxy-7a-methyl-d s3ç5(t0)st6-östratetraen, das nach einmaligem Umlösen aus Äther-Petroläther bei 110-111 schmilzt; [a]D20 = +77+20 (c = 0,639).

Zu einer Lösung von 3,38 g von 3,17-Diacetoxy-7a methyl 1'3'5(10)'160stratetraen in 70 ml Methylenchlorid gibt man bei etwa 18" C 2,3 g ungefähr 88 %iger m Chlorperbenzoesäure und rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Man verdünnt die Reaktionslösung mit Äther, wäscht mit Kaliumjodidlösung, Natriumthiosulfatlösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral, extrahiert die Waschwasser mit Äther nach und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat.

Nach dem Eindampfen und Umlösen des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther/Petroläther erhält man das 3, 17ss-Di- acetoxy-7a-methyl-16a,17a-oxido- 1,3,5(w)östratrien vom Schmelzpunkt 156-157 C. [a]D20 = + 31 + 2 (c = 0,635).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung eines neuen pharmakologisch hochwirksamen Östratriols der Formel EMI2.1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 worin RO eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und Acyl den Acylrest einer Carbonsäure darstellt, mit einem Dileichtmetallhydrid reduziert und aus dem Reaktionsgemisch die 16a,17a-Dihydroxyverbindung isoliert und, falls in der erhaltenen Verbindung die Hydroxylgruppe in 3 Stellung veräthert oder verestert ist, diese zur freien Hydroxygruppe spaltet.