CH538491A

CH538491A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten

Info

Publication number: CH538491A
Application number: CH1369170A
Authority: CH
Inventors: Inaba Shigeho; Akatsu Mitsuhiro; Yamamoto Hisao
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1967-12-06
Filing date: 1970-09-15
Publication date: 1973-06-30

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren für die Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-2- -on-derivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R" und R2 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoffatome, Halogenatome, Trifluormethylreste, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen bedeuten und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt.

Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Herstellung von Salzen dieser Verbindungen.

Bei den Verbindungen der obigen Formel I sind unter Halogenatomen Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome zu verstehen. Unter Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylreste zu verstehen. Die -CnH2n- Gruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wie z.B. ein Methylen-, Äthylen-, Methyläthylen-, Trimethylen-, Äthyl äthylenrest usw.

Die der Formel I entsprechenden 1,4-Benzodiazepin -2-on-derivate haben hervorragende Wirkungen als Tranquilizer, Muskelrelaxanzien, Antispasmodika, krampflösende Mittel und Hypnotika und sind daher als Arzneimittel besonders wertvoll.

Verschiedene Methoden für die Herstellung dieser 1,4-Benzodiazepin-2-onzderivate sind bisher beschrieben worden. Die eine derselben besteht darin, dass man 1,4 uBenzodiazepin-2-on-derivate durch Synthetisieren von in l-Stellung nicht substituiertem 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und durch anschliessendes Alkylieren der erhaltenen Verbindung und dies vorzugsweise nachdem die in l-Stellung nicht substituierte Verbindung in ein l-Natriumderivat davon übergeführt worden ist - mittels einem Hydroxyalkylhalogenid-J.V. Earley et al., J.

Med. ehem. 11, 744 - 777 (1968); U.S. Patent 3 391138 (1968) erhält.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass man 1,4-Benzodiazepin-2-on-derivate der Formel I glatt und in wirtschaftlicher Weise bei hohen Ausbeuten und bei hohem Reinheitsgrad dadurch erhalten kann, wenn man erfindungsgemäss ein 2-Aminomethyl-indolderivat der Formel
EMI1.2
worin Rl, R und n die obigen Bedeutungen haben oder ein Salz davon mit einem geeigneten Oxydationsmittel umsetzt. Dieses neue und wertvolle Verfahren unterscheidet sich daher wesentlich von den bekannten Methoden und stellt eindeutig eine wesentliche Verbesserung dar.

Die beim vorliegenden Verfahren verwendeten 2-Aminomethyl-indolderivate der Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen. Sie lassen sich leicht dadurch herstellen, dass man in l-Stellung substituierte Indol-2-carbonitrilderivate der Formel
EMI1.3
worin R1, R2 und n die obigen Bedeutungen haben und R3 eine Alkoxycarbonylgruppe (deren Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält), eine Carboxyl-, Hydroxymethyl- oder Alkanoyloxymethylgruppe (deren Alkanoylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet, reduziert.

Die neuen in l-Stellung substituierten Indol-2-carbonitrilderivate der Formel III können in hoher Ausbeute dadurch erhalten werden, dass man in l-Stellung nicht substituierte Indol-2-carbonitrilderivate der Formel
EMI1.4
worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der Formel HO-C51 H2(l l) -Rs V worin R5 und n die obigen Bedeutungen haben, kompensiert.

Die Herstellung der 1,4-Benzodiazepin-2-on-derivate der Formel I wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht: sungsmittel kommen Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Schwefelsäure usw. in Frage. Das Oxydationsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder in einer grösseren Menge verwendet.

Erfolgt die Oxydation unter Verwendung von Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure, so wird man die
EMI2.1

Die erfindungsgemässe Oxydation bewirkt, wie gesagt, eine Ringexpansionsreaktion aus einem Indolring unter Bildung eines Benzodiazepinringes.

Beispiele von Salzen der 2-Aminomethylindolderivate der Formel II sind Chlorhydrate, Bromhydrate, Sulfate oder Phosphate. Als Oxydationsmittel eignen sich für das vorliegende Verfahren beispielsweise Ozon, Wasserstoffperoxyd, Persäuren, wie z.B. Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, Chromsäure, Natriumperiodat, Kaliumpermanganat und Mangandioxyd. Andere Oxydationsmittel lassen sich gleichfalls verwenden. Die bevorzugten Oxydationsmittel sind Chromsäure oder Ozon. Im allgemeinen verläuft die Umsetzung leicht bei Zimmertemperatur, doch kann man nötigenfalls auch höhere oder niedrigere Temperaturen anwenden, um den gewünschten Ablauf der Reaktion einzuhalten. Die Reaktionstemperatur schwankt gleichfalls je nach dem verwendeten Oxydationsmittel. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches.

Die Wahl des Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab. Als Lö Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis 3fachen äquimolaren Menge verwenden und die Umsetzung bei Zimmertemperatur durchführen. Ein 2-Aminomethylindolderivat wird zweckmässig in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und das Oxydationsmittel der Lösung oder Suspension unter Rühren zugegeben. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb von ungefähr 24 Stunden beendet.

Erfolgt die Oxydation unter Verwendung von Ozon, so wird ein 2-Aminomethylindolderivat in der Regel in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, gelöst oder suspendiert und hierauf ozonisierter Sauerstoff in die Lösung bzw. Suspension, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, unter Rühren eingeblasen.

Die gewünschten 1 ,4-Benzodiazepin-2-on-derivate lassen sich aus dem Reaktionsgemisch in roher Form durch Extraktion, entweder mit oder ohne vorherige Neutralisation, extrahieren und hierauf zur Trockne eindampfen.

Das Produkt lässt sich gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B.

Äthanol, Isopropanol oder dergleichen, in an sich bekannter Weise weiter reinigen.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen 1,4-Benzodiazepin-2-on-derivate können auch in Form von Säureadditionssalzen durch Behandeln mit einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, wie z.B.

Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Chromsäure, oder einer organischen Säure, wie z.B.

Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure oder Essigsäure, gewonnen werden.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lassen sich beispielsweise die folgenden 1,4-Benzodiazepin-2-on-derivate und Säureadditionssalze davon herstellen: 1 -(p-IIydroxyäthyl) -5-phenyl- 1,3 ,3-dihydro-2H- 1,4 -benzodiazepin-2-on, 1 -(e-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1 ,3-dihydro-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on,

1 -(p-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-7-brom- 1 ,3-dihydro-2H- 1,4- -benzodiazepin-2-on, 1 -(p-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-9-chlor-1,3 ,3-dihydro-2H- -1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(-Hydroxyäthyl)-S-phenyl-7-nitro- 1,3 -dihydro-2H- 1,4 -benzodiazepin-2-on, 1 -(p-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(p-Hydroxyäthyl)-S-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3- -dihydro-2H- ,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(p-Hydwxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)- 1 ,3-dihydro-2H- -1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(p-Hydroxyäthyl)-S-(o-chlorphenyl)-7-chlor- 1,3- -dihydro -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on,

1 -(p-Hydroxyäthyl)-5-(p-chlorphenyl) -7-chlor- 1,3 - -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1 -Hydroxyäthyl)-5-(p -bromphenyl) -7-chlor- 1,3 - -dihydro -2H-1 .4-benzodiazepin-2- on, 1 -(p-Hydroxyäthyl)-5-(o-bromphenyl)-7-chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on,
1 -(p-Hydroxyäthyl) -5-(o-tolyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H- - 1 ,4-benzodiazepin-2-on,
1 -(y-Hydroxypropyl)-S-phenyl-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H- - 1 ,4-benzodiazepin-2- 011,
1 -(Y-Hydroxypropyl)-5-phenyl-1 ,3-dihydro-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on, 1-(ss-Hydroxypropyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3- -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on,
1 -(y-Hydroxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3 <RTI

ID=3.23> -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(Y-Hydroxypropyl)-5-(o-chlorphenyl) -7-chlor- 1,3 - -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(ss-Hydroxy-sc-methyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-1 ,3- -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1 -Hydroxymethyl-5-phenyl-7-chlor- 1,3 ,3-dihydro-2H- 1,4- -benzodiazepin-2-on.

Nachstehend sollen die Verfahrensweisen für die Her stellung der 2-Aminomethylindolverbindungen der Formel II näher erläutert werden.

Die in 1-Stellung nicht substituierten Indol-2-car bonitril-derivate der Formel IV werden z.B. mit reak tionsfähigen Estern von Verbindungen der Formel V kondensiert, wodurch man die in l-Stellung substituierten Indol-2-carbonitril-derivate der Formel III leicht erhal ten kann.

Beispiele von reaktionsfähigen Estern sind Halogen wasserstoffsäureester, wie z.B. Chloride, Bromide und
Jodide, sowie Sulfonsäureester, wie z.B. Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, ss-Naphthalinsulfonate und Trichlormethansulfonate. Die Umsetzung kann dadurch bewirkt werden, dass man ein in l-Stellung nicht substituiertes Indol-2-carbonitril-derivat der Formel IV mit einem reaktionsfähigen Ester der Verbindung der Formel V in Gegenwart eines alkalischen Mittels umsetzt oder indem man ein in l-Stellung nicht substituiertes Indol-2-carbonitril-derivat der Formel IV mit einem alkalischen Mittel in Berührung bringt, um ein Metallsalz zu erhalten, worauf man das erhaltene Metallsalz mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel V behandelt.

Beispiele von alkalischen Mitteln sind Alkalimetallhydride, wie z.B. Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, Alkalimetallhydroxyde, wie z.B. Kaliumhydroxyd, Alkalimetallamide, wie z.B. Natriumamid, Kaliumamid oder Lithiumamid, Alkylalkalis, wie z.B. Butyllithium, Phenylalkal is, wie z.B. Phenyllithium, Alkalimetallalkoholate, wie z.B.

Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-tert.-butoxyd oder dergleichen. Die Umsetzung kann im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diphenyläther, Diäthylenglycoldimethyläther, Dimethylsulfoxyd, Methyläthylketon, N-Methylpyrrolidon und dergleichen, sowie Mischungen dieser Lösungsmittel. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des zu verwendenden Lösungsmittels durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel III, worin R3 einen Carboxylrest darstellt, lassen sich auch dadurch herstellen, dass man die entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin R3 einen Alkoxycarbonylrest darstellt, hydrolysiert.

Die so erhaltenen, in l-Stellung substituierten Indol-2 -carbonitril-derivate der Formel II lassen sich dadurch in die entsprechenden 2-Aminomethylindolderivate der Formel II überführen, dass man die erwähnten, in l-Stellung substituierten Indol-2-carbonitrilderivate der Formel III mit einem Reduktionsmittel behandelt. Die besagte Reduktion der Carbonitrilderivate kann beispielsweise durch elektrolytische Reduktion, durch Reduktion mit Alkalimetallen in Alkoholen, durch katalytische Reduktion unter Verwendung von Palladium-, Nickel- oder Platin-Ka talysatoren, oder durch Reduktion unter Verwendung von Metallhydridkomplexen, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Borhydrid und deren Mischungen mit einer Säure, wie z.B.

Aluminiumchlorid, Ferrichlorid,
Bortrifluorid, Chlorwasserstoff usw., durchgeführt wer den. Besonders bevorzugte Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid oder Mischungen von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, von Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid, von Na triumborhydrid und Bortrifluorid usw., weil sie sich selk tiv und einfach handhaben lassen.

Die obengenannten, neuen 2 -Aiiiinomethylind olderiva- te der Formel II bilden mit Mineralsäuren u. organischen
Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansul- fonsäure, p-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milch säure, Oxalsäure, Bemsteinsäure, Fumarsäure, Malein säure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäu re, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Pi krinsäure, Salze.

So kann man beispielsweise die folgenden l-Hydroxy- alkyl-2-aminomethylindolderivate und deren Säureaddi tionssalze herstellen: 1 -(,8-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3 -phenylindol, 1 -(13-Hydroxyäthyl) -2-aminomethyl-3 -phenyl-5 -chlorindol, 1 --Hydroxyäthyl) -2- aminomethyl-3 -phenyl-3- -bromindol, 1 -(p-Hydroxyäthyl) -2-aminomethyl-3 -phenyl-5 -nitroindol, 1 -(p-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3 -phenyl-5-trifluormethylindol, 1 -(p-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3 -(o-fluorphenyl) -indol, 1 -(-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3-(o4luoiphenyl)-5- -chlorindol,

1 -(0-Hydroxyäthyl) -2-aminomethyl-3 -(o-chlorphenyl) -5 - -chlorindol, 1 -(Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3-(p-chlorphenyl)-5- -chlorindol, 1 -(0 -Hydroxyäthyl) -2-aminomethyl-3 -(p-bromphenyl)-5 - -chlorindol, I -(oc-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3 -phenyl-5-chlor- indol, 1 -(p -Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3 -(o-bromphenyl) -5 - -chlorindol, 1 -(;P-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3 -(o -tolyl) -5-chlor- indol, 1 -(y-Hydroxypropyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol, 1 -(;

;p-Hydroxypropyl) -2-aminomet.hyl-3 -(o-chlorphenyl) - -5-chlorindol, 1 -(y-Hydroxypropyl) -2-aminomethyl-3 -(o-fluorphenyl) - -5-chlorindol, 1 -(y-Hydroxypropyl)-2-aminomethyl-3-(o-chlorphenyl) -5-chlorindol, 1 -(p-Hydroxy-methyl-äthyl)-2-aminomethyl-3-phenyi- -5-chlorindol, 1 -Hydroxymethyl-2-aminomethyl-3-phenyl-S-chlorindol.

Im einzelnen wird die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II in den folgenden Abschnitten erläutert:
Abschnitt I
Eine Lösung von 6 g 2-Cyano-3-(o-fluorphenyl)-5- -chlorindol in 40 cm3 N,N-Dimethylformamid wird einer Suspension von 1 g 63%igem Natriumhydrid (in Mineral öl) in 20 cm3 N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird hierauf während all/2 Stunden auf 50 bis 600C erwärmt. Dann wird das erhaltene Gemisch gekühlt und mit einer Lösung von 7 cm3 2-Bromäthylacetat in 20 cm3 Toluol tropfenweise unter Kühlen bei 10 bis 150C versetzt Das Gemisch wird hierauf während 27 Stunden auf 1250C bis 1300C unter Rühren erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert.

Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf Siliciumdioxydgel chromatographiert wobei man 5,7 g 1-(9-Acetoxyäthyl)-2-cyan-3-(o-fluor- phenyl)-5-chlorindol in Form eines farblosen Öls erhält.

Die Carbonylabsorption liegt bei 1740 cm-l und die Nitrilabsorption bei 2220 cm-l beim Infrarotspektrum.

Ahscknitt 2
Eine Lösung von 1 g 2-Cyan-3-(o-fluorphenyl)-5 -chlor-indol in 10 cm3 N,N-Dimethylformamid wird einer Suspension von 0,2 g 63%igem Natriumhydrid (in Mineralöl) in 10 cm3 N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wird dann während 90 Minuten auf 50 bis 600C erwärmt Das erhaltene Gemisch wird anschliessend gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 3 cm3 Äthylchloracetat in 10 cm3 N,N-Dimethylformamid versetzt. Anschliessend wird das Gemisch während 45 Stunden bei 20 bis 250C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in ähnlicher Weise wie in Abschnitt 1 behandelt, wobei man 1 -(Äthoxycarbonylmethyl) -2-cyan-3 -(o-fluorphenyl)- -5-chlorindol in Form eines blassgelben Öls erhält.

Das Infrarotspektrum zeigt Adsorptionsbanden bei 1740 cm-1 (Carbonyl) und 2220 cm-l (Nitril).

Das so erhaltene 1 -(Äthoxycarbonylmethyl) -2-cyan-3 -(o-fluorphenyl)-5-chlorindol wird mit einer 10%igen methanolischen Kaliumhydroxydlösung bei Zimmertemperatur während 2 Tagen behandelt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 10%iger Salzsäure angesäuert, der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man l-(Carboxymethyl)-2-cyan-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol erhält. Durch Umkristallisieren aus Benzol gelangt man zu farblosen Nadeln vom Smp. 174 bis 1760C.

Abschnitt 3
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 2, verwendet aber Methylchloracetat anstelle von Äthy]chlor- acetat. Dabei erhält man 1 -(Methoxycarbonylmethyl)-2- -cyan-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol in Form eines gelben Öls. Das Infrarotspektrum zeigt Adsorptionsbanden bei 2220 cm-l (Nitril) und 1735 cm-l (Carbonyl).

Abschnitt 4
6 g 2-Cyan-3-(o-fluorphenyl)-5-chlor-indol in 20 cm3 N,N-Dimethylformamid und eine Suspension von 1,2 g 63 obiges Natriumhydrid (in Mineralöl) in 20 cm3 N,N -Dimethylformamid werden nach den Angaben von Abschnitt 1 behandelt. Das erhaltene Gemisch wird dann gekühlt und mit einer Lösung von 5 g 2-Hydroxyäthylbromid in 10 cm3 N,N-Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Nach dem Rühren des Gemisches während einer Stunde bei Zimmertemperatur erhitzt man während 15 Stunden auf 80 bis 900C. Das Reaktionsgemisch wird nach den Angaben von Abschnitt 1 weiterbehandelt, mit dem Unterschied jedoch, dass man anstelle von Äther Chloroform verwendet. Auf diese Weise erhält man 1 -(f3- -Hydroxyäthyl)-2-cyan-3-(o-fluorphenyl)-5-chlor-indol in Form von farblosen Prismen vom Smp. 102 bis 1040C.

Abschnitt 5
Zu einer Lösung von 0,8 g 1-(0-Acetoxyäthyl)-2-cyan- -3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol in 50 cm5 wasserfreiem Äther gibt man 1 g Lithiumaluminiumhydrid hinzu und erhitzt hierauf das Gemisch während 12 Stunden unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird hierauf gekühlt und tropfenweise mit Wasser versetzt. Die ätherische Schicht wird durch Dekantieren abgetrennt und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die ätherischen Schichten werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in wasserfreiem Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man l-(p-Hydroxyäthyl)-2- -aminomethyl-3-(o-fluorphenyl) -5- chlorindol-hydrochlorid erhält.

Diese Substanz wird aus einer Mischung von Methanol und Aceton umkristallisiert, wobei man farblose Platten vom Smp. 240 bis 2410C (unter Zersetzung) erhält.

Abschnitt 6
Man arbeitet gemäss Abschnitt 5, verwendet aber 1 g 1 - (Methoxycarbonylmethyl)-2 - cyan-3-(o-fluorphenyl)-5 -chlor-indol anstelle von 0,8 g l-p-Acetoxyäthyl)-2-cyan- -3-(o-fluorphenyl)-5-chlor-indol. Dabei erhält man -Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl- 3-(o-fluorphenyl)-5-chlor-' -indol-hydrochlorid.

Dieses Produkt ist mit dem gemäss Abschnitt 5 erhältlichen Produkt identisch.

Abschnitt 7
Man arbeitet nach den Angaben von Abschnitt 5, verwendet aber 1-(Carboxymethyl)-2-cyan-3-(o-fluorphe- nyl)-5-chlor-indol anstelle von 1 -(-Acetoxyäthyl) -2- -cyan-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol. Auf diese Weise erhält man 1-(ss-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluor- phenyl)-5-chlor-indol-hydrochlorid. Dieses Produkt ist identisch mit dem nach dem Abschnitt 5 erhältlichen Produkt.

Abschnitt 8
Man arbeitet in ähnlicher Weise wie in Abschnitt 5, verwendet aber 1 -(Äthoxycarbonylmethyl) -2-cyan-3 -(o - -fluorphenyl)-5-chlor-indol anstelle von l-(p-Acetoxy- äthyl)-2-cyan-3 -(o-fluorphenyl)-5-chlor-indol. Auf diese Weise erhält man l-P-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3- -(o-fluorphenyl)-5-chlor-indol-hydrochlorid. Dieses Produkt ist mit dem gemäss Abschnitt 5 erhältlichen Produkt identisch.

Abschnitt 9
Man arbeitet in ähnlicher Weise wie in Abschnitt 5, ersetzt aber l-(Äthoxycarbonylmethyl)-2-cyan-3-(o-fluor- phenyl) -5-chlor-indol durch 1-(;,8-Hydroxyäthyl)-2-cyan-3- -(o-fluorphenyl)-5-chlor-indol. Auf diese Weise erhält man l-(y-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl - 3-(o - fluorphenyl)-5-chlor-indol-hydrochlorid. Dieses Produkt ist identisch mit dem Produkt gemäss Abschnitt 8.

Beispiel I
Ozon wird unter Rühren in eine Lösung von 1,2 g 1-&commat; - Hydroxyäthyl)-2 -aminomethyl-3 - (o-fluorphenyl)-5- -chlor-indol-hydrochlorid in 40 cm3 Essigsäure bei 15 bis 190C während 40 Minuten eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in Eiswasser gegossen und durch Zugabe von wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und hierauf mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Nateriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein öliger Rückstand hinterbleibt. Dieser wird in Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man 1 -(-Hydroxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1 ,3-dihydro -2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid erhält.

Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther gelangt man zu blassgelben Prismen vom Smp. 194 bis 1960C (unter Zersetzung).

Das so erhaltene Chlorhydrat wird in Wasser gelöst und durch Zugabe von wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und hierauf mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet Dann wird das Chloroform verdampft, wodurch man die freie Base in Form eines öligen Produktes erhält, das man aus Äthanol auskristallisieren lässt. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Isopropyläther gelangt man zu farblosen Prismen vom Smp.

114 bis 1160C.

Beispiel2
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 1, ersetzt aber 1 " - Hydroxyäthyl)- 2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlor-indol durch 1-(p-Hydroxyäthyl)-2-aminome- thyl-3-phenyl-5-nitro-indol. Auf diese Weise erhält man 1 --Hydroxyäthyl)-5-phenyl-7-nitro-1,3 -dihydro- 2H-1,4- -benzodiazepin-2-on. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Chloroform gelangt man zu farblosen Platten vom Smp. 235 bis 2360C.

Beispiel 3
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 1, verwendet aber l-(p-Hydroxyäthyl) -2-aminomethyl-3 -phenyl- -5-chlor-indol-hydrochlorid anstelle von l-(p-Hydroxy- äthyl) -2-aminomethyl-3 -(o-fluorpbenyl) -5- chlor-indol- hydrochlorid. Auf diese Weise erhält man l-(fi-Hydroxy- äthyl)-5-phenyl - 7-chlor-1,3-dihydro - 2H - 1,4-benzodiazepin-2-on. Durch Umkristallisieren aus Äthanol gelangt man zu farblosen Prismen vom Smp. 158 bis 1600C.

In ähnlicher Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen: 1 -C-Hydroxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihy- dro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ss-Hydroxyäthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor- 1,3 -dihydro-2H - 1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(y-Hydroxypropyl)-5-phenyl-7-chlor- 1,3 ,3-dihydro-2H- -1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(Y-Hydroxypropyl) -5-(o-fluorphenyl) -7-chlor- 1,3 - -dihydro-2H-l .4-benzodiazepin-2-on, l-(,'-Hydroxypropyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(&gamma;-Hydroxypropyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H- -1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(y-Hydroxypropyl)-5 -phenyl-7-nitro - 1,3 -dihydro -2H -1,4-benzodiazepin-2-on.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von l-Hydroxyalkyl-ben- zodiazepindetrivaten der Formel EMI5.1 worin R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylreste oder Nitrogruppen und n ganze Zahlen von 1 bis 4 bedeuten oder von Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Amino-methylindolderivat der Formel EMI6.1 oder ein Salz davon mit einem Oxydationsmittel umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene l-Hydroxyalkylbenzodiazepinderivat mit einer Säure umsetzt, um ein Säureadditionssalz davon zu erhalten.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Ozon, Wasserstoffperoxyd, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Chromsäure, Natriumperiodat, Kaliumpermanganat oder Mangandioxyd verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Aminomethylindolderivat mit einer stöchiometrischen Menge oder einer grösseren Menge Chromsäure oder Ozon in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches bei Zimmertemperatur umsetzt, um das l-Hydroxyalkylbenzodiaze- pinderivat zu erhalten.