Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren für die Herstellung von Butyrophenonderivaten und vor allem von y-Piperidinobutyrophenonderiva- ten, welche in bezug auf das zentrale Nervensystem wirksam sind.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines vorteilhaften Verfahrens, gemäss welchem man substituierte r-Piperidinobutyrophenonderivate erhalten kann, welche in o-Stellung einen Substituenten aufweisen.
Es wurde somit ein neues und vorteilhaftes Verfahren für die Herstellung von verschiedenen substituierten r- Piperidinobutyrophenonderivaten, einschliesslich o-sub stituierter Verbindungen, entwickelt. Die wichtigste Eigenschaft des vorliegenden Verfahrens liegt in der Herstellung von o.Acylamino-y-piperidinobutyrophenonderi- vaten durch Oxydation von 3-y-Piperidinopropylindolde- rivaten. Die Acylaminogruppe der so erhaltenen o-Acyl aminoy-piperidinobutyrophenonderivate lässt sich durch eine gewöhnliche Hydrolysierungsreaktion in unsubstituierte oder substituierte Aminogruppen überführen.
Somit kann man beim vorliegenden Verfahren verschiedene y-Piperidinobutyrophenonderivate in sehr vorteilhafter Weise herstellen.
Das vorliegende Verfahren für die Herstellung von r Piperidinobutyrophenonverbindungen der Formel:
EMI1.1
worin der Rest Rl eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe. eine Alkylaminogruppe oder eine N-Acylalkylaminogruppe bedeutet, wobei jede der besagten Alkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, der Rest R2 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom darstellt, der Rest R3 ein Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten oder alkyl-, alkoxy-, halogen- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest darstellt, wobei jeder Alkylrest bzw.
Alkoxyrest bis au 4 Kohlenstoffatome aufweist, und der Rest R4 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, u. von Säureadditionssalzen davon besteht darin, dass man eine Indolverbindung der Formel:
EMI1.2
worin die Reste R5 und R5 jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit bis zu 4 EKohlenstoffatomen bedeuten und die Reste R2, R3 und R4 die gleichen Bedeutungen haben wie die obigen Bedeutungen, mit einem Oxydationsmittel behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel:
EMI1.3
worin die Reste R2, R3, R4, R5 und R0 die obigen Bedeutungen haben, erhält, und dass man nötigenfalls die erhaltene Verbindung der Formel II hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel:
EMI1.4
worin die Reste R2, 'R3, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben, zu erhalten.
Erfindungsgemäss gelangt man auch zu neuen Verbindungen der Formel:
EMI1.5
worin der Rest R' eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine N-Acylalkylaminogruppe bedeutet, wobei jede Alkylgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, der Rest R2 ein Wasserstoffoder ein Halogenatom darstellt, der Rest k5 ein Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten oder alkyl-, alkoxy-, halogen- oder trifluormethylsubstituierten Phenylrest darstellt, wobei die besagten Alkyl oder Alkoxy- reste bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten, und der Rest R4 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, sowie pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon.
In der vorliegenden Erfindung kann man als Beispiele für Halogenatome Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome nennen.
Die erfindungsgemäss angestrebten Verbindungen gemäss der Formel I lassen sich nach einem Verfahren gemäss dem folgenden Reaktionsschema herstellen:
EMI2.1
Die 1-[ss-(3-Indolyl)-propionyl]-piperidin-verbindungen der Formel (VIII), welche man beim erfindungsgemässen Verfahren als Zwischenprodukte verwendet, lassen sich herstellen, indem man eine Indolylpropionsäurc der Formel (V) oder ein funktionelles aktives Derivat davon, z.B. ein Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, p-Nitrophenylester usw., mit einem Piperidin der Formel (VII) umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels oder eines Kondensatinsmittels. wie z.B.
Pyridin, Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumhy- droxyd, Dicyclohexylcarbodiimid usw., in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform, Dimethylformamid usw.
Die oben erwähnten gemischten Säureanhydride umfassen solche, welche man durch Behandeln mittels Äthylchloroformiat, Isobutylchloroformiat usw. erhält.
Die Zwischenprodukte gemäss Formel (VIII) lassen sich ebenfalls so herstellen, dass man eine Phenylhydrazonverbindung der Formel (VI) erhitzt.
Das Erhitzen erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie z.B. Chlorwasserstoff, Schwefelsaure, Phosphorsäure, Zinkchlorid, Kupferchlorid, Borfluorid, Polyphosphorsäure usw., in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Äthanol, Isopropanol, tert.Butanol, Essigsäure, Benzol, Toluol, Wasser usw.
Gemäss der oben erwähnten Methode lassen sich die folgenden Verbindungen ohne weiteres herstellen: I -IS-(2-Methyl-3-indolyl)propionyl] -4-phenylpiperidin 1 -C0-(2-Methyl-5-chlor-3-indolyl)propionyl]-4-phenyl- piperidin 1-[ss-(2-Methyl-3-indolyl)propionyl]piperidin 1-[ss-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)propionyl]piperidin 1-[ss-(2-Methyl-6-fluor-3-indoly)propionyl]piperidin 1-[ss-(1,2-Dimethyl-5-fluor-3-indolyl)propionyl]piperidin 1-[ss-(1-Äthyl-2-methyl-5-fluor-3-indolyl)propionyl]piperi din 1-[ss-(1-Isopropyl-2-methyl-5-fluor-3-indolyl)propionyl] piperidin 1-[ss-(5-Fluor-3-indolyl)propionyl]piperdin 1-[ss-(1-Methyl-5-fluor-3-indolyl)propionyl]piperidin 1-[ss-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)propionyl]-4-phenyl piperidin 1-[ss-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)propionyl]-4-hydroxy -4-phenylpiperidin
1-[ss-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)propionyl]-4-p-chlor phenyl-4-hydroxypiperidin 1-[ss-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)propionyl]-4-hydroxy -4-p-tolylpiperidin 1-[ss-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)propionyl]-4-hydroxy -4-m-trifluormethylphenylpiperidin 1-[ss-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)propionyl]-4-hydroxy -4-p-methoxyphenylpiperidin 1-[ss-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)propionyl]-4-hydroxy-4 -p-hydroxyphenylpiperidin 1-(ss-3-Indolypropionyl)-4-hydroxy-4-p-tolylpiperidin 1-[ss-(1,2-Dimethyl-3-indolyl)propionyl]-4-hydroxy-4 p-chlorphenylpiperidin 1-[ss-(1,2-Dimethyl-5-fluor-3-indolyl)propionyl]-4-hy droxy-4-p-chlorphenylpiperidin 1-[ss-(2-Methyl-5-chlor-3-indolyl)propionyl]-4-hydroxy -4-p-chlorphenylpiperidin 1-[ss-(2-Methyl-4-fluor-3-indolyl)propionyl]-4-hydroxy -4-p-chlorphenylpiperidin 1-[ss-(2-Methyl-6-fluro-3-indolyl)propionyl]-4-hydrox -4-p-chlorphenylpiperidin
1-[ss-(1,2-Dimethyl-5-fluor-3-indolyl)propionyl]-4-hy droxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidin
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (VIII) werden in die entsprechenden 3-(γ-Piperi- dinopropyl)-indolverbindungen der Formel (IX) übergeführt, indem man die ersteren mit einem Reduktionsmittel umsetzt. Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise Alkalimetalle in einem alkoholischen Lösungsmittel, Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, Metall hydride und dgl. in Frage. Eine elektrolytische Reduktion lässt sich für diesen Zweck gleichsam anwenden.
Es ist insbesondere vorzuziehen, ein Metallhydrid, wie z.B. Lithium-aluminiumhydrid, Diisobutyl-aluminiumhydrid, Triisopropyl-aluminiumhydrid, Borhydrid oder dgl., in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, N-Äthylmorpholin und dgl., zu verwenden.
Nach der obigen Methode lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen: 2-Methyl-3-(γ-piperidinopropyl)-indol 2-Methyl-3-(γ-piperidinopropyl)-5-chlorindol 2-Methyl-3-(γ-piperidinopropyl)-5-fluorindol 2,5-Dimethyl-3-(γ-piperidinopropyl)-indol 2-Methyl-3-(γ-piperidinopropyl)-4-fluorindol 2-Methyl-3-(γ-piperidinopropyl)-6-fluorindol 1,2-Dimethyl-3-(γ-piperidinopropyl)-5-fluorindol 1-Äthyl-2-methyl-3-(γ-piperidinopropyl)-5-fluorindol 1-Propyl-2-methyl-3-(γ-piperidinopropyl)-5-fluorindol 3-(γ-Piperidinopropyl)-5-fluorindol 1-Methyl-3-(γ-piperidinopropyl)-5-fluorindol 2-Methyl-3-[γ-(4-phenylpiperidino)propyl]-5-fluorindol 2-Methyl-3-[γ-(4-phenylpiperidino)propyl]indol 2-Methyl-3-[γ-(4-phenylpiperidino)propyl]-5-chlorindol 2,5-Dimethyl-3-(γ
;-(4-phenylpiperidino)propyl]indol 2-Methyl-3-[γ-(4-phenyl-4-hydroxypiperidino)propyl]- -5-fluorindol 2-Methyl-3-(γ-(4-p-chlorphenyl-4-hydroxtypiperidino)- propyl]-5-fluorindol 2-Methyl-3-[γ-(4-p-fluorphenyl-4-hydroxypiperidino)- propyl]-5-fluorindol 3-[γ(-4-p-Tolyl-4-hydroxypiperidino)propyl]-indol 1,2-Dimethyl-3-[γ-(4-phenyl-4-hydroxypiperidino)- propyl]-indol 3-[γ-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)propyl]-5- -chlorindol 3-[γ-(4-p-Fluorphenyl-4-hydroxypiperidino)propyl]-5- -fluorindol 3-[γ-(4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidino)- propyl]-5-fluorindol 1-Methyl-3-[γ
;-(4-m-trifluormethylphenyl-4-hydroxy- piperidino)propyl]-5-fluorindol 3-[γ-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)propyl]-4- -fluorindol 3-[γ-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)propyl]-5- -fluorindol
Die Säureadditionssalze der 3-(γ-Piperidinopropyl)- -indolderivate lassen sich herstellen, indem man die freie Base mit einer Säure, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Glycolsäure, Benzoesäure, Sulfaminsäure, Mandelsäure usw., behandelt.
γ-Piperidinobutyrophenone der Formel (II) lassen sich herstellen, indem man die oben erwähnten 3-γ-Pipe- ridinopropylindole der Formel (IX) mit einem Oxydationsmittel behandelt. Die oxydative Aufspaltungsreaktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung eines Oxydationsmittels, wie z.'B. Ozon, Wasserstoffperoxyd, Perameisensäure, Peressigsäure, Peffienzoesäure, Chromsäure oder Kaijumpermanganat Das Oxydationsmittel soll allerdings in keiner Weise auf die soeben genannten, rein beispielsweise angegebenen Oxydationsmittel eingeschränkt sein.
Im allgemeinen verläuft die Reaktion bei Zimmertemperatur, doch kann man auch höhere oder niedrigere Temperaturen anwenden, um den Reaktionsverlauf in erwünschtem Sinne zu regeln. Das Oxydationsmittel wird vorzugsweise in Chromsäure oder Ozon sein. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Die Wahl des Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab. Als Lösungsmittel kommen Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Schwefelsäure usw. in Frage. Das Oxydationsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder in einer grösseren Menge verwendet. Die Reaktionstemperatur schwankt je nach dem verwendeten Oxydationsmittel.
Erfolgt die Oxydation durch Verwendung von Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure, so wird nian die Chromsäure vorzugsweise in einer 2- bis 3fachen äquimolaren Menge verwenden und die Umsetzung bei Zimmertemperatur durchführen. Dabei wird man ein 3-r- -Piperidinopropylindolderivat im Lösungsmittel auflösen oder suspendieren und das Oxydationsmittel der Lösung bzw. der Suspension unter Rühren zugeben. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb von ungefähr 24 Std.
beendet.
In jenen Fällen, in denen die Oxydation unter Verwendung von Ozon erfolgt, wird man die Umsetzung bei Zimmertemperatur durchführen. Dabei wird man ein 3-r Piperidinopropylindolderivat in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, auflösen oder suspendieren und ozonisierten Sauerstoff in die Lösung bzw. Suspension unter Rühren einblasen.
Die erwünschten y-Piperidinobutyrophenonderivate lassen sich aus dem Reaktionsgemisch in roher Form durch Extraktion, mit oder ohne vorherige Neutralisierung, und durch Eindampfen zur Trockne gewinnen. Das Produkt lässt sich gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, Isopropanol oder dergleichen, in an sich üblicher Weise weiter reinigen.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel (II) können hydrolysiert werden, wobei man eine entsprechende entacylierte Verbindung der Formel (III) erhält. Die Hydrolyse wird unter sauren oder alkalischen Bedingungen je nach der Hydrolysemethode durchgeführt.
Gemäss der vorliegenden Erfindung lassen sich Piperidinobutyrophenonderivate der nachstehenden Formel ohne weiteres herstellen:
EMI4.1
γ-Piperidino-2-acetamido-butyrophenon γ-Piperidino-20amino-butyrophenon γ-Piperidino-2-acetamido-4-fluorbutyrophenon γ-Piperidino-2-amino-4-fluorbutyrophenon γ(4-Methylpiperidino)-2-acetamidobutyrophenon γ(4-Methylpiperidino)-2-aminobutyrophenon r(4-'Methylpiperidino)-2-acetamido-4-fluorbutyrophenon r-(4-Methylpiperidino)-2-acetamido-4-fluorbutyrophenon y-(4-Methyipiperidino) -2-amino-4-fluorbutyrophenon y-(4-Methylpiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon γ(4-Phenylpiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon -(4-Phenylpiperidino) -2-acetamido-4 fluorbutyrophenon γ
;(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-acetamido-4-fluor butyrophenon r*(4tHydroxy-4-phenylpiperidino) -2-amino-4-fluor butyrophenon γ(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-2-acetamido -5-fluorbutyrophenon γ(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-2-methylami- no-5-fluorbutyrophenon γ(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-2-äthylamino- -5-fluorbutyrophenon γ(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-2-amino- butyrophenon r-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-2-amino 4- -fluorbutyrophenon r-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-amino-5-fluor- butyrophenon γ(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-methylamino-5- -fluorbutyrophenon γ
;(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-2 -amino-5-fluorbutyrophenon
Diese Verbindungen bilden entsprechende Säureadditionssalze in an sich bekannter Weise, indem man beispielsweise die freie Base in einer wässrigen Lösung löst, welche eine geeignete Säure enthält, und hierauf das erhaltene Salz durch Eindampfen der Lösung isoliert.
Man kann aber auch die freie Base mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel umsetzen.
Diese Salze umfassen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie z.B. Chlorhydrate, Fumarate, Formiate, Acetate, Lactate, Citrate, Sulfonate, Maleinate, Tartrate, Methansulfonate, Salicylat und Hydrosulfate.
Diese r-/Piperidinobutyrophenonderivate der Formel (I), sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Säuread ditionssalze besitzen eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Sie eignen sich als anxiolytische und anti psychotonische Mittel, ferner als Mittel zur Besserung der emotionalen Stabilität und als krampfiösende oder antipsychotische Drogen.
Jede der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, welche man ertindungsgemäss erhält, lässt sich beispiels weise für die orale Verabreichung in Tabletten als ein zige Wirksubstanz einarbeiten. Eine typische Tablette be steht aus 1 bis 2% Bindemittel, z. IB. Tragacanth, 3 bis
10% Schmiermittel, z.B. Talk, 0,25 bis 1,0% eines
Schmiermittels, wie z.B. Magnesiumstearat, einer durch schnittlichen Dosis der Wirksubstanz und einer ausrei chenden Menge eines Füllmittels, wie z.B. Lactose, um
100% zu ergeben. Die übliche tägliche Dosis liegt zwi schen 1 und 100 mg per os.
Die folgenden Beispiel erläutern die vorliegende Er findung.
Beispiel I
Stufe I
Eine Mischung von 14,5 g Phenylhydrazinhydrochlo- rid, 19,2 g 1 l-(Y-Acetylbutyryl)-pipeAdin und 100 cm3 Es- sigsäure wird unter Rühren während 4 'Stunden auf 75 bis 800C erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktions gemisch in 700 cm3 kaltes Wasser gegossen. Das feste Material, das sich ausscheidet, wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1-[ss-(2-Methyl-3-indolyl)-propionyl]-piperidin mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 1430C erhält.
Stufe 2
Zu einer Mischung von 2,0 g Lithium-aluminiumhydrid und 50 cm3 Äther gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 4,9 g 1-[ (2-Methyl-3-indolyl)-pro pionylj-piperidin in 130 cm3 Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Minuten unter gelindem Erhitzen unter Rückfluss hinzu. Das Rühren und das Erhitzen unter Rück fluss wird während weiteren 3 Stunden fortgeführt, worauf man das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Mischung von 10 cm3 Wasser und 40 cm3 Tetrahydrofuran unter Kühlen mit Eis versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Die Umkristallisierung des Rückstandes aus Benzol liefert 2-Methyl-3-(γ-piperidinopropyl)-indol mit einem Schmelzpunkt von 140,5 bis 141 0C.
In ähnlicher Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen: 2-Methyl-3-[γ-(4-phenylpiperidino)-propyl]-indol,
Smp. 119,5 bis 121,00C, 2-Methyl-3-[γ-(4-phenylpiperidino)-propyl]-5-fluorindol,
Smp. 153 bis 154 C, 2-Methyl-3-[γ-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-propyl]- -5-fluorindol, Smp. 161 bis 1620C.
Stufe 3
Es wird Sauerstoff, enthaltend 3 bis 4% Ozon, in eine Lösung von 2,0 g 2-Methyl-3-(γ-piperidinopropyl)-indol in 40 cm3 Essigsäurelösung eingeleitet, wobei das Produkt blassgelb wird (in der Praxis benötigt man hierfür ungefähr 35 Minuten), wobei man die Temperatur auf 16 bis 200C hält.
Nachdem man das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer 10% igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt hat, wird das Reaktionsprodukt mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äther und Petroläther auskristallisieren gelassen, wobei man y-Piperidino-2-acetaminobutyrophenon vom Smp. 45 bis 480C erhält.
Nach der obigen Methode lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen: y-(4Phenylpiperidino)-2-acetaminobutyro ro chlorid, Smp. 2400C (Zers.), γ-(4-Phenylpiperidino)-2-acetamino-5-fluorbutyrophe- non, Smp. 130,0 bis 131.0 C und sein Hydrochlorid,
Smp. 2480C (Zers.), r-(4-Hydroxy-4-phenyIpiperidino) -2-acetamino-5-fluor- butyrophenon, Smp. 120,0 bis 121,00C.
Stufe 4
Eine Lösung von 3,5 g y-(4-Piperidino)-2-acetamino- butyrophenonhydrochlorid und 6 cm3 konzentrierter Salzsäure in 70 cmS Äthanol wird unter Rückfluss während 3 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm3 Wasser verdünnt und dann mit 50%iger wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt, Die entstandene ölige Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand eingedampft, welcher aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man γ-(4-Piperidino)-o-aminobutyrophenon, Smp. bei 92:bis 93 C.
Beispiel 2 Stufe I
In einer ILösung von 15,0 g , & 2-Methyl-3-indolyl)- -propionsäure und 7,5 g Triäthylamin in 100 cm3 Tetrahydrofuran rührt man tropfenweise 8,0 g Äthylchlorformiat bei einer Temperatur von unterhalb -5 C ein.
Das Rühren wird während weiteren 15 Minuten bei - 5oC fortgeführt und das Reaktionsgemisch hierauf tropfenweise mit einer Lösung von 6,3 g Piperidin in 10 cm Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, den man durch Behandeln mit Äther zum Auskristallisieren bringt. Die Kristalle werden aus Äthanol urnkristallisiert, wobei man 19-(2-Methyl-3-indolyl)-propionylpiperidin, Smp. 142 bis 1 42,50C, erhält.
Stufe 2
Nach den Angaben gemäss Stufe 2 von Beispiel 1 gelangt man zum 2-Methyl-3-(γ-piperidinopropyl)-indol vom Smp. 140,5 bis 141 C.
Stufe 3
In eine Lösung von 1,1 g 2-Methyl-3-(y-piperidinopropyl)-indol in 10 cm3 Essigsäure wird eine Lösung von 1,0 g Chromsäureanhydrid in 1 cm3 Wasser bei einer Temperatur von weniger als 16 C eingerührt. Nach dem Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch in 80 cm3 Wasser gegossen, dann mittels 10%iger wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und hierauf mit 50 cm3 Chloroform versetzt.
Dann wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit einer wässrigen Lösung, die mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man Kristalle erhält, die aus y-Piperidino-2-acetaminobutyrophenon bestehen. Es handelt sich um das gleiche Produkt, wie es nach dem tBeispiel 1 erhältlich ist. Dies wird durch das Infrarotspektrum bestätigt. Die Kristalle werden mit Chlorwasserstoff in Äther behan zelt, wobei man das Chlorhydrat vom Smp. 147 bis 1480C erhält.
Beispiel 3 Stufe 1
Einer Lösung von 10,8 g Phenylhydrazin in 100 cm3 30%iger wässriger Essigsäure gibt man 27,3 g 1-(Y-Acetyl- butyry -4-phenylpiperidin hinzu und rührt das erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertempe ratur. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird mit 180 cm3 5%igem äthanolischem Chlorwasserstoff versetzt und das Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält, welcher mit 100 om3 Wasser versetzt wird. Die erhaltene feste Substanz wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1--(2-Methyl- -3-indolyl)-propionyl]-4-phenylpiperidin, Smp. 121 bis 122 C, erhält.
In ähnlicher Weise wie in obigem Beispiel kann man die nachstehenden Veleoindungen herstellen: 1-[ss-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-propionyl]-4-phenyl piperidin, Smp. 156,5 bis 157,0 C, 1-[ss-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-propionyl]-4-hydroxy -4-phenylpiperidin, Smp. 157 bis 158 C, 1 -@-(2-Methyl-5-fluor-3 -indolyl)-propionyl]-4-hydroxy- -4-p-chlorphenylpiperidin, 1-[ss-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-propionyl]-4-hydroxy -4-p-tolylpiperidin, Smp. 177 bis 178 C, 1 -[p-(2-Methyl-5-fluor-3 -indolyl)-propionyy-4-hydroxy- -4-m-trifluormethylphenylpiperidin.
Stufe 2
Die in der Stufe 1 erhaltenen Verbindungen werden nach der in der Stufe 2 von Beispiel 1 beschriebenen Weise in die folgenden Verbindungen übergeführt: 2-Methyl-3-[γ-(4-phenylpiperidino)-propyl]-indol,
Smp. 119,5 bis 121 C.
2-Methyl-3-[γ-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-propyl]- -5-fluorindol, Smp. 161 bis 162 C, 2-Methyl-3 -[y-(4-hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)- propyl]- 5-fluorindol, 2-Methyl-3-[γ-(4-hydroxy-4-tolylpiperidino)-propyl]- -5-fluorindol, Smp. 183 bis 184 C, 2-Methyl-3-[γ-(4-hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpipe ridino)-propylj-5-fluorindoL Stufe 3
Zu einer Lösung von 7,6 g 2-Methyl-3-[γ-(4-phenyl- piperidino)-propyl]-indol in 100 cm Essigsäure gibt man mit 3% Ozon versetzes Sauerstoffgas während ungefähr 2 Stunden bei 15 bis 200C hinzu. Zu diesem Zeitpunkt schlägt die gelbe Farbe allmählich nach rot und schliesslich nach gelb um. Die erhaltene gelbe Lösung wird mittels 50%iger wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und dann mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wobei man öliges -(4-Phe- nylpiperidino)-2acetaminobutyrophenon erhält, das man mit Chlorwasserstoff in Alkohol behandelt, um das Chlorhydrat vom Smp. 237 bis 239 C zu erhalten.
Nach der obigen Methode lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen: Y- (4-PhenylpipeFidino)-2acetanino-5-fluor
Smp. 130 bis 131 C, und sein Hydrochlorid, Smp.
2480C (Zers.), y-'(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-acetamino-5-fluor butyrophenon, Srnp.120bis 1210C, r-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-acetamino- -5-fluorbutyrophenon, y-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-acetamino-5-fluor butyrophenon, γ-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-2 -acetamino-5-fluorbutyrophenon.
Stufe 4
Eine Lösung von 3,5 g γ-(4-Phenylpiperidino)-2-acet- amidobutyrophenonhydrochlorid und 6 cm konzentrierter Salzsäure in 70 cm3 Äthanol wird unter Rückfluss während 3 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm3 Wasser verdünnt und dann mit 50%iger wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Die erhaltene ölige Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft, worauf man den Rückstand aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, um γ-(4-Phenylpiperidi- no)-o-aminobutyrophenon vom Smp. 61 bis 61,5 C zu erhaten.
Nach der obigen Methode lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen: r-(4-Phenylpiperidino)-2 amino-5-fluorbutyrophenon,
Smp. 89,0 bis 90,0 C, r-(4 Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-amino-5-fluorbu- tyrophenon, Smp. 102,0 bis 103,00C, und sein Dihy drochlorid, Smp. 142,0CC(Zers.), r-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino) -2-amino-5- vfluorbutyrophenon γ-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-amino-5-fluorbu- tyrophenon, γ-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethyolphenylpiperidino)-2- -amino-5-fluorbutyrophenon.
Beispiel 4 Stufe I
In eine unter Rühren gehaltene Lösung von 12,75 g ss-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propionsäure und 5,83 g Triäthylamin in 70 cm3 Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise eine Lösung von 6,25 g Chlorameisensäure äthylester in 20 cm Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von weniger als 2CC hinzu. Dann wird während weiteren 15 Minuten bei weniger als 20C gerührt und hierauf tropfenweise mit einer Lösung von 12,2 g 4-p - Chlorphenyl-4 -hydroxypiperidin in 50 cm3 Tetrahydrofuran und 150 cm3 Chloroform versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert.
Die äthylacetatlösung wird nacheinander mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung, einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und schliesslich mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 1-[ss-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propionyl]-4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidin in Form eines rötlichen öligen Produktes erhält.
Stufe 2
In eine Mischung von 6,6 g Lithium-aluminiumhydrid und 50 cm Äther wird tropfenweise eine Lösung von 26,9 g 1-[ss-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propionyl]-4-p -chlorphenyl-4-hydroxypiperidin, erhalten nach der Stufe 1, in 250 cm3 Tetrahydrofuran unter gelindem Erhitzen unter Rückfluss eingerührt. Hierauf wird während weiteren 31/2 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsgemisch hierauf tropfenweise einer Mischung von Wasser und Tetrahydrofuran unter Kühlen mit Eis zugegeben. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert, wobei man 2-methyl-3-[γ-(4-chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-pro- pyl]-6-fluorindol vom Schmelzpunkt 167,0 bis 169,00C erhält.
Stufe 3
3 bis 4% Ozon enthaltender Sauerstoff wird in eine Lösung von 14,9 g 2-Methyl-3-[γ-(4-p-chlorphenyl-4-hy- droxypiperidino)-propyl]-6-fluorindol in 150 cm Essigsäure bei einer Temperatur von 15 bis 200C eingeführt.
Während des Einleitens von ozonhaltigem Sauerstoff wird das Reaktionsgemisch dunkelrot und entfärbt sich allmählich. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit einer 20%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man γ-(4-p-Chlophenyl- -4-hydroxypiperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon vom Schmelzpunkt 119,5 bis 121,00C erhält.
Stufe 4
Eine Lösung von 7,3 g y-(4-pZhlorphenyl-4-hydroxy- piperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon und 8 cm, Salzsäure in 80 cm8 Äthanol wird währen 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdampfen des Äthanols und dem Eindampfen zur Trockne wird das verbleibende feste Material aus Methanol umkristallisiert, wobei man γ-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2- -amino-4-fluorbutyrophenon-monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 2360C (unter Zersetzung) erhält.
Das so erhaltene Hydrochlorid wird mit einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung behandelt, wobei man die freie Base erhält, die man aus wässrigem Äthanol umkri stallisiert. Auf diese Weise erhält man γ-(4-p-Chlorphe- nyl-4-bydroxypiperidino) -2-amino - 4- fluorbutyrophenon vom Schmelzpunjkt 144,5 bis 146,50C.
Beispiel 5 Stufe 1
In eine Lösung von 29,8 g p-(6-Fluor-2-methyl-3- -mdolyl)-propionsäure und 13,8 g Triäthylamin in 180 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lösung von 14,7 g Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 bis 50C eingerührt.
Hierauf wird während weiteren 15 Minuten bei einer Temperatur von weniger als 50C gerührt und dann tropfenweise eine Lösung von 33 g 4-m-Trifluormethylphe- nyl4-hydroxypiperidin in 250 ml Tetrahydrofuran zugegeben. lNach beendeter Zugabe wird das wReaktionsge- misch während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatlösung wird nacheinander mit einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung, einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 1-[ss-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-pro- pionyl]-4-m-trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidin als rötlich öliges Produkt erhält.
Stufe 2
In eine Mischung von 15,3 g Lithium-Aluminiumhydrid und 100 ml Äther wird tropfenweise eine Lösung von 50,1 g rohem 1-[ss-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-pro pyll4-m-trifluormethylphenyl - 4 - hydroxypiperidin, wie man es nach der Stufe 1 erhalten hat, in 250 ml Tetrahydrofuran unter gelindem Erhitzen unter Rückfluss eingerührt. Hierauf wird während weiteren 4 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Mischung von Wasser und Tetrahydrofuran unter Eiskühlung versetzt wird.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 2 -Methyl-3-lyl(4-m-trinuormethylphenyl4 - hydroxypiperi dino)-propyll-6-fluorindol mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 1330C erhält Stufe 3
3 bis 4% Ozon enthaltender Sauerstoff wird in eine Lösung von 10 g 2-Methyl-3-(γ-(4-m-trifluormethylphe- nyl-4-hydroxypiperidino)-propyl]-6-fluorindol in 100 ml Essigsäure bei einer Temperatur von 15 bis 200C eingeleitet. Während des Einblasens von Ozon enthaltendem Sauerstoff während 11/2 Stunden schlägt das Reaktionsgemisch nach dunkelrot um und wird allmählich entfärbt.
Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, durch Zugabe einer 20%igen wässrigen Natrium hydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbleibende öl wird aus wässrigem Äthanol zum Auskristallisieren gebracht, wobei man -(4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-acet amino-4-fluorbutyrophenon vom Schmelzpunkt 134 bis 1 35,50C erhält.
Stufe 4
Eine Lösung von 3,8 g y-(4-m-Trifluormethylphenyl -4-hydroxypiperidino)-2-acetamino-4 - fluorbutyrophenon und 3,6 ml konz. Salzsäure in 36 ml Äthanol wird wäh rend 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdampfen des Äthanols durch Eindampfen zur Trockne wird der feste Rückstand in 10 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe einer 1ff7Oigen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Die unlösliche Substanz wird hierauf mit Äthylaoetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird alsdann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der verbleibende feste Rückstand wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man y-(4-m Trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-amino-4 -iluorbutyrophenon vom Schmelzpunkt 105,5 bis 1070C erhält.
PAI!BNTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von r-Piperidindbutyrophenonverbindungen der Formel:
EMI7.1
worin der Rest R2 das Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, der Rest R' das Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten oder alkyl-, alkoxy-, halogen- oder tri fluormethylsl}bstituierten Phenylrest, wobei jeder dieser Alkyl- oder tAlkoxyreste bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweist, der Rest R4 das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe und die Reste R5 und R0 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1-4 BKohlenstoffatomen darstel lee, dadurch gekennzeichnet dass man eine Indolverbindung der Formel:
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.