CH544771A

CH544771A - Verfahren zur Herstellung von neuroleptisch wirksamen 10-Piperazino-10,11-dihydrodibenzo-(b,f)-thiepinen

Info

Publication number: CH544771A
Application number: CH1736970A
Authority: CH
Inventors: Miroslav Dr Protiva; Jiri Dr Jilek; Jirina Dr Metysova; Pomykacek Josef
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1969-11-25
Filing date: 1970-11-24
Publication date: 1974-01-15
Also published as: NL7017200A; BR7024157D0; ZA707985B; AT310170B; CS149764B1; ES385836A1

Description


  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuroleptisch wirksamen   10-Piperazino-10,      11-dihydrodiben-    zo-(b,f)-thiepinen der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 wonn K'   em      Wasserstofl-    oder ein Halogenatom, eine Trifluor methylgruppe, einen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Alkylthio oder eine Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Cyanogruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder
Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylres mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, der gegebenenfalls im Benzolkern mit einem Halogenatom oder einem Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Alkylthiorest substituiert ist, bedeutet, sowie deren Salzen.



   Diese Stoffe zeichnen sich durch ihren hohen Grad an zentraldämpfender und kataleptischer Wirksamkeit aus, was gute Voraussetzungen für ihre Anwendung in der Therapie schwerer   Geistesstörungen    vom   Schizophrenie-Typ    bildet.



   Die Herstellung dieser Verbindungen ist bekannt, beispielsweise durch Reaktion von 8-substituierten 10-Chlor
10,   11-dihydrodibenzo-(b,f)-      ihiepinderivaten    mit Piperazin (USA-Patentschrift No. 3 351 599) oder durch Alkylierung   derartiger 8-substituierter    10-Piperazino-10,   11-dihydrodiben-    zo- (b,f)-thiepine, welche der allgemeinen Formel I entsprechen, worin   R2    ein Wasserstoffatom bedeutet.



   Es wurde nun ein weiteres   Herstellungsverfahren    gefunden, dessen Vorteile vor allem darin liegen, dass es einen leichten Aufbau des geeignet substituierten Piperazinkernes ermöglicht da einige monosubstituierte Piperazine nur schwierig zugänglich sind.



   Gegenstand vorliegender Erfindung bildet also ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man   10-lbis-(2-      Halogenäthyl) -amino]-      10,11-dihydrodibenzo-    (b,f)-thiepine der allgemeinen   Forrnel    11
EMI1.2     
 worin   R1    dasselbe wie in Formel I und Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III    R2-NH2 (III)   
087 worin R2 dasselbe wie in Formel I bedeutet, in Reaktion bringt, wonach man die entstandenen Produkte der allgemeinen Formel I als freie Base oder als Säureadditionssalze gewinnt.



   Die Reaktion führt man vorzugsweise in Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bei Temperaturen von 80 bis 100    C    und falls die benutzten Aminoverbindungen der allgemeinen Formel III flüchtig sind, in einem Autoklaven durch. Im Bedarfsfalle lässt sich die Reaktion in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, vorzugsweise Alkalimetallcarbonaten, durchführen, wodurch ihr Verlauf beschleunigt werden kann.



   Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II wurden in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie lassen sich aus 10-Halogen-10, 11dihydrodibenzo-(b,f) -thiepinen durch Reaktion mit Diäthanolamin und durch nachfolgende Einwirkung von Thionylchlorid oder Thionylbromid, wie es aus den Beispielen ersichtlich ist, herstellen.



   Die Endprodukte der allgemeinen Formel I stellen Stoffe von basischem Charakter dar, welche durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren stabile kristallisierte Salze liefern, die sich zur Zubereitung von Arzneiformen eignen. Zur Zubereitung von oralen Darreichnungsformen sind insbesondere die Hydrochloride oder Maleate, welche wenig wasserlöslich sind, gut geeignet; demgegenüber ist zur Herstellung von Injektionsformen die Benutzung von Methan sulfonaten, welche sich in Wasser ausgezeichnet lösen, von
Vorteil.



   Beispiel I
Ein Gemisch von 8,0 g 8-Chlor-10- [bis- (2-chloräthyl) amino]   -10,11-dihydrodibenzo-    (b,f) -thiepin, 70 ml Aethanol und 1,29 g Cyclopropylamin erhitzt man in einem Autoklaven 5 Stunden auf 150   qC. Danach    verdampft man das Lösungsmittel, verdünnt den Rückstand mit 100 ml Benzol und schüttelt die Lösung mit 80 ml 3N HCI durch. Das ausgeschiedene Hydrochlorid des Produktes saugt man ab, durch Alkalisieren mit wässerigem Ammoniak setzt man die Base in Freiheit und isoliert sie durch Benzolextraktion. Durch Verdampfen des getrockneten Extraktes erhält man die rohe Base des   8-Chlor- 10-    (4-cyclopropylpiperazino) -10,11dihydrodibenzo- (b,f) -thiepins, die man mit einem Aequivalenten der Maleinsäure in Aethanol neutralisiert.

  Durch Zusatz von Aether scheidet sich das kristalline Maleat mit F. 175 bis   176 9C aus.   



   Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Chlor-10- [bis- (2chloräthyl)-amino]   -10,1 l-dihydrodibenzo-    (b,f)-thiepin lässt sich beispielsweise durch nachfolgendes Verfahren herstellen:
Ein Gemisch von 110 g   8,10-Dichlor-10, 11-dihydrodiben-    zo- (b,f)-thiepin und 104 g Diäthanolamin erhitzt man 5 Stunden unter Rückfluss in einem bei 125 bis 130   "C    gehaltenen Bad. Nach dem Abkühlen verteilt man das Reaktionsgemisch durch Schütteln zwischen 1 Liter Wasser und 1 Liter Benzol, die benzolische Lösung trennt man ab, wäscht sie mit Wasser und schüttelt sie mit 650 ml 3N HCI durch. Das ausgeschiedene ölige Hydrochlorid trennt man gemeinsam mit der sauren wässerigen Phase ab, durch Alkalisieren mit wässerigem Ammoniak setzt man die Base in Freiheit und isoliert sie durch Benzolextraktion.

  Nach dem Trocknen des Extraktes mit Magnesiumsulfat dampft man das Lösungsmittel ab und erhält so das 8-Chlor-10- [bis- (2-hydroxyäthyl)   aminoj      -10,11-dihydrodibenzo-    (b,f)-thiepin als rohe ölige   Base in einer Ausbeute von 72 g. Diese Base lässt sich am besten durch Überführen in das entsprechende Maleat und durch Umkristallisieren dieses Salzes aus einem Aethanol Aceton-Gemisch reinigen. Das in Reinform erhaltene Hydrogenmaleat kristallisiert mit einem Molekül Aceton und schmilzt bei 122 bis 124    C.    Nach Zersetzung dieses Salzes durch Alkalisieren mit wässerigem Ammoniak und durch Benzolextraktion erhält man die reine Base mit F. 95 bis 96   "C      (Cyclohexan-Benzol).   



   30 ml Thionylchlorid versetzt man langsam mit 8,5 g der 8 Chlor- 10- [bis- (2-hydroxyäthyl)-amino] - 10,11 -dihydrodibenzo- (b,f)-thiepin-Base und erwärmt das Reaktionsgemisch   2,5    Stunden unter Rückfluss in einem bei 85 bis 90   "C    gehaltenen Bad. Das überschüssige Thionylchlorid verdampft man unter vermindertem Druck, den Rückstand zersetzt man mit 150 ml Wasser, alkalisiert ihn mit 35 ml wässerigem Ammoniak und extrahiert mit Benzol. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält so die gewünschte Base, das 8   Chlor- 10-    [bis- (2-chloräthyl)- amino]   - 10,1 1-dihydrodiben-    zo- (b,f)-thiepin, welches beim Stehen rasch kristallisiert.

  Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man sie analysenrein mit F. 97 bis 98    C.    Sie ist eine sehr schwache Base, deren Salze beim Kristallisieren in die entsprechenden Ausgangskomponenten dissoziieren. Das Hydrochlorid erhält man durch Reaktion von wasserfreiem Chlorwasserstoff mit der   Base in einer ätherischen Lösung (F. 118 bis    123   "C). Beim    Umkristallisieren aus Aethanol geht dieses Salz in die Base über.



   Beispiel 2
Ein Gemisch von 7,7 g 8-Chlor-10- [-bis- (2-chloräthyl)    amino] - 10,11 -dihydrodibenzo-(b,f)-thiepin, 1,98    gCyclohe   xylamin, 4,15    g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 90 ml 1 Butanol erhitzt man unter Rühren 10 Stunden in einem bei 120 bis 125   ec    gehaltenen Bad. Nach dem Abkühlen saugt man die ausgeschiedenen anorganischen Salze ab und verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck. Den Rückstand übergiesst man mit 75 ml Benzol, setzt 75 ml 3N HCI zu und schüttelt das Gemisch gründlich durch. Das ausgeschiedene Hydrochlorid saugt man ab, zersetzt es durch Alkalisieren mit wässerigem Ammoniak und isoliert die Base durch Benzolextraktion.



  Durch Verdampfen des Extraktes erhält man die nichtkristallisierende Base des   8-Chlor-10-    (4-cyclohexylpiperazino)   -10,1 1-dihydrodibenzo-    (b,f)-thiepins, welche man durch Neutralisieren mit Maleinsäure in das kristalline Maleat überführt, welches nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 184   bis 185 "C    schmilzt.

 

   Auf oben genannte Weise lassen sich ferner die in der nachfolgenden Tabelle angeführten Verbindungen, welche alle der allgemeinen Formel I entsprechen, herstellen. In der Tabelle stellen die einzelnen Zeilen weitere Ausführungsbeispiele dar.



  Beispiel R1 R2 Form F.   OC   
3 H H Base 108
Maleat 188-190
4 H CH3 Base 135-136
Maleat 157-158
5 H   C2H5    Base 85- 86
Maleat 150-151
6 H CH2CH2OH Base 108-110
Maleat 129-130
7 H CH2CH2CH2OH Base 138
Maleat 156
8 H CH2C6Hs Base 148-149
Maleat 210-211
9 F CH3 Base 144
Maleat 175-177 10 Cl H Base 113-115
Hydrogenmaleat 190 11 Cl CH3 Base 99-101
Dihydrochlorid 190 12 Cl CH2CH2OH Maleat 165-166 13 Cl CH2CH2CH2OH Base 109-112
Di-(hydrogenmaleat) 139-140 14 Cl (CH2)4OH Base 116-117
Di-(hydrogenmaleat)   136138    15 Cl CH2CH2CHCH3 Maleat 155-160
OH  
EMI3.1     


<tb>  <SEP> 16 <SEP> Cl <SEP> CH2CH=CH2 <SEP> Base <SEP> 44- <SEP> 47
<tb>  <SEP> Maleat <SEP> 192-193
<tb>  <SEP> 17 <SEP> Cl <SEP> CH2C=-CH <SEP> Base <SEP> 120-122
<tb>  <SEP> Maleat <SEP> 172-174
<tb>  <SEP> 18 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> Base <SEP> (Solvat <SEP> 

   mit <SEP> C2H5OH) <SEP> 60- <SEP> 63
<tb>  <SEP> Maleat <SEP> 153-155
<tb>  <SEP> 19 <SEP> Cl <SEP> CH2C6Hs <SEP> Base <SEP> 150-151
<tb>  <SEP> Maleat <SEP> 204-205
<tb> 20 <SEP> Cl <SEP> CH < OCH3 <SEP> Base <SEP> 150-151
<tb>  <SEP> - <SEP> Maleat <SEP> 204-205
<tb> 21 <SEP> Br <SEP> CH3 <SEP> Base <SEP> 118-119
<tb>  <SEP> Maleat <SEP> 203-204
<tb> 22 <SEP> CF3 <SEP> CH3 <SEP> Maleat <SEP> 137-138
<tb> 23 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> Di-(hydrogenmaleat) <SEP> 160-162
<tb> 24 <SEP> C(CH3)3 <SEP> CH3 <SEP> Di-(hydrogenmaleat) <SEP> 92- <SEP> 94
<tb> 25 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> Di-(hydrogenmaleat) <SEP> 155-157
<tb> 26 <SEP> OCH3 <SEP> CH3 <SEP> Base <SEP> 80- <SEP> 82
<tb>  <SEP> Maleat <SEP> 207-209
<tb> 27 <SEP> OCH3 <SEP> CH2CH2CH2OH <SEP> Di-(hydrogenmaleat) <SEP> 113-114
<tb> 28 <SEP> SCH3 <SEP> H <SEP> Base <SEP> 94- <SEP> 96
<tb>  <SEP> Maleat <SEP> 162-163
<tb> 29 <SEP> SCH3  

   <SEP> CH3 <SEP> Base <SEP> 88- <SEP> 89
<tb>  <SEP> Maleat <SEP> 162-164
<tb> 30 <SEP> SCH3 <SEP> CH2CH2CH2OH <SEP> Base <SEP> 93- <SEP> 95
<tb>  <SEP> Dihydrochlorid <SEP> (Dihydrat) <SEP> 223-226
<tb> 31 <SEP> SO2CH3 <SEP> CH3 <SEP> Maleat <SEP> 141-143
<tb> 32 <SEP> NO2 <SEP> CH3 <SEP> Base <SEP> 16163
<tb>  <SEP> Maleat <SEP> 187-189
<tb> 33 <SEP> CN <SEP> CH3 <SEP> Base <SEP> 171-173
<tb>  <SEP> hn,i,,t <SEP> 1 <SEP> R71 <SEP> R9
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuroleptisch wirksamen 10.

Piperazino-10, 1 1-dihydrodibenzo- (b,f)-thiepinen der allgemeinen Formel I EMI3.2 wonn R1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Trifluor methylgruppe, einen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Alkylthio oder eine Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Cyanogruppe und R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, der gegebenenfalls im Benzolkern mit einem Halogenatom oder einem Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Alkylthiorest substituiert ist, bedeuten, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 10- [bis- (2-Halogenäthyl)amino] - 10,11 -dihydrodibenzo-(b,

f)-thiepine der allgemeinen Formel II EMI4.1 worin R' dasselbe wie in Formel I und Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III R2-NH2 (III) worin R2 dasselbe wie in Formel I bedeutet, in Reaktion bringt, wonach man die entstandenen Produkte der allgemeinen Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bei Temperaturen von 80 bis 100 C, durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion, falls die benutzten Verbindungen der allgemeinen Formel II flüchtig sind, in einem Autoklaven durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, vorzugsweise Alkalimetallcarbonaten, durchführt.