CH545264A - Verfahren zur Herstellung der 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure - Google Patents

Description

  
 



   Die vorliegende. Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der   2-(6'-Metho-2'-naphthyl)-propionsaure.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren und die   C: ewinnung    des Ausgangsproduktes können durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden, in dessen Formel R eine 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet.
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   Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht darin, dass man 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propanal mit einem Oxydationsmittel behandelt.



   Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(6'-Methoxy   2' -naphthyl)-propanal    kann dadurch gewonnen werden, dass man 6-Methoxy-2-acetylnaphthalin (I) mit einer die Gruppe   =CHOR,    wobei R obige Bedeutung besitzt, abgebenden Verbindung umsetzt und das entstandene Naphthalinderivat der Formel   II    mit einer Säure in einem wässrigen Lösungsmittel behandelt
Die die Gruppe =CHOR abgebende Verbindung kann ein Phosphonium-ylid der Formel    (C6Hs)3P=CHOR    ein Sulfonium-ylid der Formel    (R')2S+HOR    oder ein Carbanion der Formel
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 in welchen Formeln R obige Bedeutung besitzt und R' und R" eine 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder die Phenylgruppe bedeuten, sein.



   Im folgenden wird zunächst die Gewinnung des Ausgangsproduktes (III) näher erläutert.



   Bei der ersten Reaktionsstufe werden zweckmässig etwa äquimolare Mengen des Phosphonium-ylids und des 6-Methoxy-2-acetylnaphthalins eingesetzt. Zur Durchführung der Reaktion geeignete organische Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Hexan und dergleichen, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diacetylmonoxim, Diacetyl-dioxim und dergleichen, sowie auch Gemische derselben. Sofern es sich in bezug auf die Reaktion   inert    verhält, kann jedes organische Lösungsmittel verwendet werden. Wenn das Phosphonium-ylid im Reaktionsgefäss selbst hergestellt wird, kann das Keton (I) in Form einer Lösung zugegeben werden; dabei kann das Lösungsmittel dasselbe oder ein anderes als jenes bei der Herstellung von Phosphonium-ylid sein, muss jedoch mit diesem mischbar sein.



  Im allgemeinen kommt die Reaktion in einer Zeitspanne von etwa 1/2 Stunde bis etwa 48 Stunden, je nach der Temperatur und der Reaktionsfähigkeit des Phosphonium-ylids und des Aldehyds, zum Abschluss. Die zur Durchführung der Reaktion gewählte Temperatur kann zwischen etwa   -80"    C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegen; die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, im allgemeinen empfiehlt es sich, bei einer Temperatur zwischen etwa   0"    C und der Raumtemperatur zu arbeiten. Um optimale Ergebnisse zu erzielen, soll die Reaktion unter möglichst streng wasserfreien Bedingungen und in einer sauerstofffreien Atmosphäre, wie in einer Stickstoff-, Argon-Atmosphäre usw., durchgeführt werden.



   Durch Behandlung des Zwischenproduktes der Formel II mit einer anorganischen oder organischen Säure erhält man das Aldehyd der Formel III. Vorzugsweise wird die Reaktion mittels einer starken Mineralsäure, wie Schwefelsäure, in einem wässerigen organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Diacetyloxim, Tetrahydrofuran und dergleichen, bei erhöhter Temperatur, wie bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Es können aber auch andere Säuren verwendet werden, beispielsweise die Dimethansulfonsäure, die p-Toluolsulfonsäure, die Salzsäure. Die Temperatur ist nicht kritisch; vorzugsweise arbeitet man jedoch bei Raumtemperatur oder darüber, damit die Reaktion innerhalb einer vernünftigen Zeitspanne zum Abschluss kommt. Auch die Säurekonzentration ist nicht kritisch, aber im allgemeinen verwendet man eine solche von 0,3 bis 2%   (Vol./Vol.).   



   Die Phosphonium-ylide können auch durch die folgende Formel dargestellt werden:    (CaHJ)JP+-CHOR    in welcher R die obige Bedeutung besitzt. Sie können hergestellt werden durch die Reaktion eines Triphenylphosphonium-halogenids, beispielsweise des Bromids oder des Chlorids, mit einem halogenwasserstoffabspaltenden Reagens, wie ein Alkyl- oder Aryl-Lithium, ein Alkalimetallamid und dergleichen. Die Triphenylphosphoniumhalogenide können nach bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung der   Triphenylphosphine    mit einem geeigneten organi  schen Halogenid. Geeignete Methoden zur Herstellung der Phosphonium-ylide werden durch A. W. Johnson,  Ylid Chemistry , Academic Press Inc., New York (1966) und in den USA-Patentschriften Nrn. 3 078 256 und 3 130 219 beschrieben.



   Die Verbindungen der oben gegebenen Formel II können auch durch Umsetzung von 6-Methoxy-2-acetylnaphthalin mit einem Sulfonium-ylid der Formel
R'2S+-CHOR oder mit einem Carbanion der Formel
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 in welchen R' und R" eine niedere Alkyl- oder die Phenylgruppe bedeuten und R die obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Die Sulfonium-ylide werden durch Umsetzung eines Dialkylsulfids mit einem Halogenmethyläther der Formel X-CH2-OR, worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R die obige Bedeutung besitzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel   [R'2S+CH2OR]X-,    Überführung derselben in das Sulfonium-ylid mittels einer starken Base, wie Phenyllithium, Butyllithium und dergleichen, hergestellt.

  Das Carbanion wird durch Einwirkung von Natriumoder Kaliummetall auf das entsprechende Phosphonat hergestellt; das Phosphonat erhält man durch Reaktion eines Trialkoxyphosphins mit einem Halogenmethyläther der Formel X-CH2-OR. Siehe dazu A. W. Johnson,  Ylid Chemistry , Academic Press Inc., New York (1966), Seite 203 und folgende.



   Zur verfahrensmässigen Oxydation kann Chromtrioxid in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Chromsäure verwendet werden.



   Die Verbindung der Formel IV ist ein therapeutisch wertvolles entzündungshemmendes, analgetisches und antipyretisches Mittel. Man kann sie zur Behandlung von Entzündungszuständen der Haut, der Knochen und der Muskulatur und der mit der Entzündung einhergehenden Schmerzen, wie Contactdermatitis, Bursitis, Arthritis, Pruritus und dergleichen, verwenden. Sie kann in derselben Weise verwendet und verabreicht werden wie Phenylbutazon. Beispielsweise kann man sie Tieren, wie Katzen, Hunden, Pferden und dergleichen, zur Behandlung von schmerzhafter Arthritis und von Affektionen der Skelettmuskulatur per os verabreichen.



   Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck  Alkyl  bedeutet gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe mit gerader oder verzweigter Kette, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylgruppe und dergleichen.



   Unter  substituierte Phenylgruppe  sollen die niederen Alkylphenyl-, die Halogenphenyl-, die Nitrophenyl-, die niederen Alkoxyphenylgruppen und andere mit verstanden werden.



   Herstellung des Ausgangsproduktes
A. Ein Gemisch von 5 g Triphenylphosphin, 1,5 Moläquivalente Methoxymethylchlorid und 200 ml Äther wird während etwa 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und das ausgefallene Methoxymethyl-triphenylphosphoniumchlorid durch Abfiltrieren isoliert.



   B. Zu 2 g Methoxymethyl-triphenylphosphoniumchlorid wird eine ätherische Lösung von 1,1 Moläquivalent Phenyllithium bei einer Temperatur von etwa 0     C,    in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren gegeben. Die Lösung von 1 Moläquivalent 6-Methoxy-2-acetylnaphthalin in Benzol wird rasch und unter Beibehaltung einer Temperatur von etwa   0     C zugesetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch sich bis auf Raumtemperatur erwärmen und gibt Methanol zu, bis eine praktisch klare Lösung entsteht. Man wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft zur Trockne ein, löst den Rückstand in heissem Essigsäureäthylester, versetzt die Lösung mit dem gleichen Volum heissem Hexan, kühlt ab, entfernt das Triphenylphosphin-oxid durch Abfiltrieren und dampft das Filtrat ein.

  Man löst den Rückstand in heissem Essigsäureäthylester, versetzt wiederum mit dem gleichen Volum heissem Hexan, kühlt ab, filtriert und erhält durch Eindampfen des Filtrates   2-[2'-(1'-Methoxy-    phenyl)]-6-methoxynaphthalin   (II;    R = Methyl).



   C. Man löst 3 g der obigen Verbindung in einem Gemisch von 60 ml Dioxan, 20 ml Wasser und 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure. Man erhitzt die Lösung in einer Stickstoffatmosphäre während 3 Stunden am   Rückfluss    zum Sieden, kühlt ab, giesst in 100 ml Wasser und extrahiert mit Äther.



  Man wäscht den Ätherextrakt mit verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein; das verbleibende 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propanal (III) wird aus einem Gemisch von Essigsäure äthylester und Hexan umkristallisiert.

 

   Beispiel
Eine auf   0     C gekühlte Lösung von 1 g 2-(6'-Methoxy2'-naphthyl)-propanal in 10 ml Aceton gibt man unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre der theoretischen Menge einer 8n Chromsäurelösung zu, welche durch Mischen von 26 g Chromtrioxid und 23 ml konzentrierter Schwefelsäure und Verdünnen auf 100 ml mit Wasser hergestellt wurde. Man rührt das Reaktionsgemisch während 5 Minuten bei 0 bis   5"    C und verdünnt mit Wasser, wobei sich eine feste Substanz ausscheidet. Man isoliert sie durch Abfiltrieren, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum, wobei 2-(6' Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure erhalten wird, das durch Umkristallisation aus wässrigem Methanol weiter gereinigt werden kann. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung der 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Methoxy-2'-naphthyl)-propanal mit einem Oxydationsmittel behandelt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxydationsmittel Chromtrioxid in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Chromsäure verwendet wird.