Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Carbonsäuren bzw.
Carbonsäurederivaten, welche eine starke entzündungshemmende Wirkung und eine niedrige Toxizität aufweisen, aus neuen Zwischenprodukten.
Bisher sind verschiedene Arten entzündungshemmender Mittel vom sogenannten Nichtsteroidtypus synthetisiert worden. Ein Vertreter davon ist das Markenprodukt Phenyl butazon , nämlich 4-Butyl- 1 ,2-diphenyl-pyrazolidin-3 S-dion, welch es man als eines der wirksamsten entzündungshemmenden Mittel ansieht. Es wurden ausführliche Versuche unternommen, um wirksamere und vor allem weniger toxische entzündungshemmende Mittel zu finden.
Die vorliegende Erfindung erlaubt nun die Herstellung von neuen Verbindungen, welche als entzündungshemmende Mittel vom Nichtsteroidtypus mit ausserordentlich hoher entzündungshemmender Wirkung brauchbar sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen entsprechen der Formel:
EMI1.1
worin R1 einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, R2 eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, -OM, worin M ein Äquivalent eines salzbildenden Kations darstellt, oder eine Aminogruppe.
R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, X ein Halogenatom und n die ganze Zahl 2 oder 3 bedeuten.
Die neuen Ausgangsmaterialien für die cyclischen Carbonsäuren bzw. Carbonsäurederivate der Formel (I) entsprechen der Formel:
EMI1.2
worin die verschiedenen Symbole die gleichen Bedeutungen wie oben haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben eine bessere entzündungshemmende Wirkung als Phenylbutazon und besitzen überdies einen ziemlich niedrigen Toxizitätswert, wobei die Verbindungen ausserdem noch analgetische und antipyretische Wirkungen zeigen.
Die cyclischen Carbonsäuren bzw. Carbonsäurederivate der Formel (I), wie sie erfindungsgemäss erhalten werden, können daher mit Sicherheit als entzündungshemmende Mittel und mit weniger Risiko als Phenylbutazon Verwendung finden, wobei sie gleichzeitig noch als Analgetika und Antipyretika wirken.
In den obigen Formeln enthalten die Alkylreste und Cycloalkylreste R1 vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und können unverzweigt oder verzweigt sein. Als Alkyl- und Cycloalkylreste kommen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylreste in Frage, wobei vor allem der Cyclohexylrest sich als interessant erwiesen hat. Die Alkoxyreste R2 sind niedrige Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxyreste, Äthoxyreste, Propoxyreste und Butoxyreste.
Die Alkylreste R3 sind vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Isobutylreste.
Die Halogenatome X können Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome sein.
Typische Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden:
6-Chlor-5-cyclohexylindan- 1-carbonsäure, 6-Brom-5-cyclohexylindan- 1-carbonsäure, 7-Chlor-6-cyclohexyltetralin- 1-carbonsäure,
6-Chlor-5-methylindan- 1-carbonsäure,
6-Chlor-5-äthylindan- 1-carbonsäure,
6-Chlor-5-propylindan- 1-carbonsäure,
6-Chlor-5-isopropylindan-1-carbonsäure,
6-Chlor-5-n-butylindan- 1-carbonsäure,
6-Chlor-5-isobutylindan- 1-carbonsäure,
6-Chlor-5-cyclohexyl-1-methylindan-1-carbonsäure, 6-Chlor-5-cyclohexyl-1-äthylindan- 1-carbonsäure,
6-Chlor-5-cyclohexyl-1-propylindan- 1-carbonsäure, 7-Chlor-6-cyclohexyl-1-methyltetralin- 1-carbonsäure,
7-Chlor-6-cyclohexyl-1-äthyltetralin- 1-carbonsäure, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze, wie die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Aluminiumsalze usw.,
ferner niedere Alkylester davon, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylester usw., sowie Carbonsäureamide davon.
Die cyclischen Carbonsäuren bzw. Carbonsäurederivate der Formel (I) werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel:
EMI1.3
worin alle Symbole die obigen Bedeutungen haben, halogeniert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:
EMI1.4
worin R1, R2, R3 und n die obigen Bedeutungen haben, einer intramolekularen Ringschlussreaktion unterwirft, wodurch eine cyclische Verbindung der Formel:
EMI1.5
worin die angegebenen Symbole jeweils die obigen Bedeutungen haben, erhalten wird, worauf man die Verbindungen der Formel (IV) reduziert, um Verbindungen der Formel (II) zu erhalten. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) aus den Verbindungen der Formel (III) ist im schweizerischen Patent Nr. 545 261 (Gesuch Nr. 7213/70) beschrieben.
Die Verbindung der Formel (II) wird erfindungsgemäss halogeniert. Die Halogenierung kann so erfolgen, dass man die Verbindung der Formel (II) mit einem Halogenierungsmittel, wie z. B. einem Halogen, wie beispielsweise Chlor, Brom usw., oder eine Halogenverbindung, wie z. B. Sulfurylchlorid usw., in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Äthylendichlorid, Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Acetonitril, Essigsäure usw., umsetzt.
Die Halogenierung erfolgt im allemeinen unter Verwen dung einer Metall- oder Nichtmetall-Halogenverbindung als Katalysator, welche die Ionisierung des Halogenatoms zu beschleunigen vermag. Solche Verbindungen sind beispielsweise Aluminiumchlorid, Ferrichlorid, Zinkchlorid, Antimontrichlorid, Antimonpentachlorid, Stannochlorid und andere Metall-Halogenverbindungen, sowie Bortrifluorid und andere Nichtmetall-Halogenverbindungen.
Das Halogenierungsmittel wird im allgemeinen in einer Menge im Bereiche von ungefähr 1 bis ungefähr 3 Mol und vorzugsweise im Bereiche von ungefähr 1 bis ungefähr 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet.
Der Katalysator wird im allgemeinen in einer Menge im Bereiche von ungefähr 0,5 bis ungefähr 3 und vorzugsweise im Bereiche von ungefähr 1 bis ungefähr 2 Äquivalenten der Verbindung der Formel (II) verwendet.
Die Halogenierungstemperatur liegt im allgemeinen bei etwa -70 bis etwa 50 C.
Beim obigen Verfahren wird die Verbindung der Formel (II) erhalten, welche aus dem Reaktionsgemisch leicht in an sich bekannter Weise, z. B. durch Verdampfen des Lösungsmittels, Umkristallisieren, Destillieren usw., gewonnen werde kann.
Die Verbindungen der Formel (III), bei welchen R3 ein Wasserstoffatom darstellt, können beispielsweise so erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.1
mit einem Kohlensäureester der Formel (CO(ORs)2, worin Rs einen Alkylrest darstellt, oder mit einem Ester einer Halogenkohlensäure der Formel (R5O)COX", worin Rs einen Alkylrest und X" ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel:
EMI2.2
worin R5 ein Alkylrest ist, erhalten wird, worauf man die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel:
: X'-(CH2)n-1R6 worin R6 eine Alkoxycarbonyl- oder Nitrilgruppe und X' ein Halogenatom bedeuten, oder mit einer Verbindung der Formel CH2 =CHR6 (falls n = 3 ist) umsetzt, wodurch eine Verbindung der Formel:
COOR5
COLOR Rl-·ÖOiCH2)niR6
ON erhalten wird, worauf man die so erhaltene Verbindung hydrolysiert und decarboxyliert, um eine Verbindung der Formel:
EMI2.3
zu erhalten.
Diese Verbindung kann in an sich bekannter Weise in ein reaktionsfähiges Derivat der -COOH-Gruppe übergeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (III), bei welchen R3 einen Alkylrest darstellt, lassen sich beispielsweise so herstellen, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI2.4
worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel: X'-(CH2)01-R6 oder CH2=CHR6 worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, umsetzt, um eine Verbindung der Formel:
EMI2.5
zu erhalten, worauf man die so erhaltene Verbindung hydroly siert, um die gewünschte Verbindung der Formel:
EMI2.6
zu erhalten. Die so erhaltene Verbindung lässt sich in an sich bekannter Weise in die entsprechenden reaktionsfähigen Derivate der -COOH-Gruppe überführen.
Die Verbindungen der Formel (III), bei denen n die Zahl 2 bedeutet, lassen sich auch nach den folgenden Stufen herstellen:
EMI3.1
<tb> <SEP> Rl-·cCR
<tb> <SEP> RlacoR3
<tb> <SEP> NCCH2COOR <SEP> t <SEP> R <SEP> ' <SEP> OOC-CH22v00R <SEP> '
<tb> <SEP> R3 <SEP> R
<tb> <SEP> R <SEP> ,CN <SEP> R <SEP> 5 <SEP> CCR'
<tb> R <SEP> -c <SEP> -C=C'
<tb> <SEP> 1 <SEP> XCOOR <SEP> I <SEP> SCOOR
<tb> <SEP> HCN <SEP> oder <SEP> ein <SEP> Salz <SEP> davon <SEP> | <SEP> HCN <SEP> oder <SEP> ein <SEP> Salz <SEP> davon
<tb> <SEP> R <SEP> 91¯CH <SEP> R <SEP> I <SEP> C <SEP> COOR
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> COOR <SEP> ' <SEP> Rfl· <SEP> f <SEP> 0CR
<tb> <SEP> ON
<tb> <SEP> H <SEP> ydrolyse <SEP> Hydrolyse
<tb> <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> <SEP> Rlef¯cH2¯coo;
;i <SEP> ( <SEP> III)
<tb> <SEP> COOH
<tb>
Die beim vorliegenden Verfahren gebildete Verbindung erhält man im allgemeinen in Form eines racemischen Gemisches, so dass man diese Mischung gewünschtenfalls in üblicher Weise in die einzelnen optischen Isomeren aufspalten kann.
Bei den erhaltenen Verbindungen lassen sich die freien Carbonsäuregruppen in ihre Derivate, z. B. Säureester, Säurehalogenide, Säureamide, Säureanhydride usw., überführen, oder man kann ein Derivat einer Carboxylgruppe in einem geeigneten Stadium des Verfahrens in an sich bekannter Weise in ein beliebiges anderes Derivat überführen, beispielsweise indem man den Ester durch Behandlung mit Ammoniak in das entsprechende Carbonsäureamid überführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle entzündungshemmende, analgetische, antipyretische oder antirheumatische Mittel, ohne dass sie irgendwelche unerwünschten Nebenwirkungen verursachen würden. Sie lassen sich als solche oder in Form von Mischungen mit üblichen Trägermitteln oder Hilfsstoffen in einer beliebigen medizinischen Form, z. B. in Form von Tabletten, Granalien, Pulvern, Kapseln oder in Form von Injektionslösungen, verabreichen. Die Dosen der Verbindungen der Formel (I) schwanken je nach dem Ernst der Erkrankung, der Art der Verbindungen der Formel (I) usw. Im allgemeinen wird man Dosierungen im Bereiche von ungefähr 10 bis ungefähr 2000 mg bei oraler Verabreichung und von ungefähr 10 bis ungefähr 1000 mg bei der Injektion pro Tag bei erwachsenen Personen anwenden.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.
Die Teile bedeuten jeweils Gewichtsteile, soweit nichts anderes ausgesagt wird, und verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3.
Herstellung der Ausgangsprodukte a) Herstellung der Verbindungen der Formel (III) (1) Eine Alkoholatlösung, erhalten aus 13 Vol.-Teilen Äthanol und 0,517 Teil metallischem Natrium, wird unter vermindertem Druck eingedampft, so dass das Äthanol weitgehend entfernt wird. Dem Rückstand wird tropfenweise eine Mischung von 10 Vol.-Teilen Toluol, 13 Vol.-Teilen Diäthylcarbonat und 4,3 Teilen p-Cyclohexylphenylacetonitril zugegeben. Das Gemisch wird dann eingedampft, um das Äthanol zu entfernen, wobei man der Mischung im Zuge der Verdampfung des Äthanols Toluol zugibt. Nach dem Kühlen gibt man 3,58 Teile Äthylbromacetat zur Mischung hinzu und erhitzt das ganze Gemisch während 1 Stunde unter Rückfluss.
Nach dem Kühlen wird das erhaltene Gemisch in Eiswasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen; getrocknet und unter vermin dertem Druck destilliert, wobei man 6,0 Teile a-(p-Cyclo hexylphenyl)-a-cyanobernsteinsäurediäthylester erhält. Der Ester wird in 50 Vol.-Teilen Äthylenglycol gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von 8 Teilen Kaliumhydroxyd während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird das erhaltene Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol erhält man p Cyclohexylphenylbernsteinsäure vom Smp. 182-185 C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 69,56 H 7,30%
Gefunden: C 69,45 H 7,30% (2) Eine Mischung von 30 Teilen p-Cyclohexylacetophenon, 19 Teilen Äthylcyanacetat, 2,7 Teilen ss-Alanin, 7,5 Vol. Teilen Essigsäure und 50 Vol.-Teilen Benzol wird während
10 Stunden bei 90 bis 100" C unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man das Gemisch mit 100 Vol.-Teilen Benzol und wäscht mit Wasser. Die Benzolschicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird der Vakuumdestillation unterzogen, wobei man Äthyl-2-cyano-3 (p-cyclohexylphenyl)-2-butenoat in Form eines öligen Produktes vom Siedepunkt 180 bis 185" C/3 mm Hg erhält.
Elementaranalyse C1gH23NO2:
Berechnet: C 76,73 H- 7,80 N 4,71%
Gefunden: C 76,96 H 7,89 N 4,85%
Zu einer Lösung von 25 Teilen Äthyl-2-cyano-3-(p cyclohexylphenyl)-2-butenoat in 50%igem Äthanol gibt man 7,7 Teile Kaliumcyanid hinzu, worauf man das Gemisch während 30 Minuten auf einem Wasserbade erhitzt. Nach dem
Kühlen wird das Gemisch mit Salzsäure angesäuert, wodurch eine ölige Substanz ausgeschieden wird. Diese ölige Substanz wird in 200 Vol.-Teilen 50%igem Äthanol gelöst und mit
30 Teilen Kaliumhydroxyd erhitzt. Das Gemisch wird unter Rückfluss während 16 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das erhaltene Gemisch eingedampft, um das Äthanol unter vermindertem Druck zu entfernen. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Salzsäure unter
Kühlen angesäuert. Die ausgeschiedene Substanz wird mit Äthyläther extrahiert.
Die Ätherschicht wird mit Wasser ge waschen, getrocknet und eingedampft, wobei der Äther beseitigt wird. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2-Methyl-2-(p-cyclohexylphenyl)-bernsteinsäure in Form von farblosen Kristallen vom Smp. 164-165" C erhält.
Elementaranalyse C17H2204:
Berechnet: C 70,32 H 7,64%
Gefunden: C 70,23 H 7,67%
In ähnlicher Weise wie unter (1) und (2) beschrieben kann man die folgenden Verbindungen herstellen: p-Isopropylphenylbernsteinsäure vom Smp. 178-180 C und p-Isobutylphenylbernsteinsäure vom Smp. 151,5-1540 C.
(3) Einem Alkoholat, erhalten aus 257 Vol.-Teilen Ätha nol und 10,3 Teilen metallischem Natrium, gibt man tropfen weise eine Mischung von 69 Vol.-Teilen Toluol, 84,5 Teilen p-Cyclohexylphenylacetonitril und 250 Teilen Diäthylcar bonat hinzu. Das Gemisch wird unter Rühren erhitzt, um das Äthanol, das mit zunehmender Reaktion erzeugt worden ist, zu verdampfen, während man dem Gemisch nach Massgabe des verdampften Äthanols so lange Toluol hinzugibt, bis die
Verdampfung von Äthanol aufgehört hat. Nach dem Kühlen wird das erhaltene Gemisch mit verdünnter Essigsäure angesäuert, worauf man die wässrige Schicht mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 97,8 Teile Äthyl-a-cyano-a-(p-cyclohexylphenyl)-acetat erhält.
Der so erhaltene Ester wird in 98 Vol.-Teilen tert.-Butanol gelöst und die Lösung bei 4OM5 C gerührt, wobei man abwechslungsweise 3,5 Vol.-Teile einer gesättigten Methanollösung von Kaliumhydroxyd und eine tert.-Butanollösung von 40,4 Teilen Acrylnitril hinzugibt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch während 1t/2 Stunden gerührt, gekühlt und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Extraktion der wässrigen Schicht mittels Äthyläther liefert 92,3 Teile a-Carbäthoxy-a-(p-cyclohexylphenyl)-glutaroni tnl. Der so erhaltene Ester wird in 100 Vol.-Teilen Äthanol gelöst und die Lösung in Gegenwart von 100 Vol.-Teilen Wasser und 100 Teilen Kaliumhydroxyd während 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Kühlen wird Wasser zu dem erhaltenen Gemisch zugegeben und diese Mischung dann mit Äthyläther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mittels Salzsäure angesäuert und mit Äthyläther extrahiert.
Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan erhält man 2 (p-Cyclohexylphenyl)-glutarsäure vom Smp. 95-97,5" C (enthaltend Kristallisationslösungsmittel).
Elementaranalyse:
Berechnet: C 70,32 H 7,64%
Gefunden: C 71,51 H 8,30% b) Herstellung der Verbindungen der Formel IV (1) Eine Mischung von 12,5 Teilen p-Cyclohexylphenylbernsteinsäure und 60 Vol.-Teilen Essigsäureanhydrid wird während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit n-Hexan gewaschen, wobei man 10,1 Teile rohe Kristalle, bestehend aus p-Cyclohexylphenylbernsteinsäureanhydrid, erhält. Durch Umkristallisieren aus n Hexan erhält man Kristalle vom Smp. 114-117" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,41 H 7,02%
Gefunden: C 73,25 H 7,03%
9 Teile Aluminiumchlorid werden zu 75 Vol.-Teilen Me thylenchlorid unter Eiskühlung und unter Rühren hinzuge geben. Das Gemisch wird tropfenweise mit einer Lösung von
7,8 Teilen der rohen Kristalle, bestehend aus p-Cyclohexylphenylbernsteinsäureanhydrid, erhalten nach den obigen Angaben, in 45 Vol.-Teilen Methylenchlorid versetzt. Das ge samte Gemisch wird unter Eiskühlung während 1 Stunde und hierauf bei Zimmertemperatur während mehreren Stunden gerührt. Die erhaltene Mischung wird in Eiswasser gegossen und hierauf mit Salzsäure versetzt. Die Methylenchlorid schicht wird isoliert, mit Wasser gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt und unter verminder tem Druck behandelt, um das Methylenchlorid zu verdamp fen.
Der Rückstand wird mit n-Hexan gewaschen und aus
90 Vol.-Teilen Ligroin kristallisiert, wobei man die 3-Oxo-5 cyclohexylindan-1-carbonsäure in Form von farblosen Kri stallen vom Smp. 111-115" C erhält.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,41 H 7,02%
Gefunden: C 74,32 H 6,90% (2) In ähnlicher Weise wie in Absatz (1) behandelt man
2-(p-Cyclohexylphenyl)-glutarsäure mit Essigsäureanhydrid, wodurch man 2-(p-Cyclohexylphenyl)-glutarsäureanhydrid in einer Ausbeute von 92% erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von 1 Vol.-Teil Benzol auf 2 Vol.-Teile He .xan erhält man Kristalle vom Smp. 103-104 C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,97 H 7,40%
Gefunden: C 75,02 H 7,43%
Zu einer Polyphosphorsäure, erhalten aus 80 Teilen Phosphorpentoxyd und 88 Teilen Phosphorsäure, gibt man
18,8 Teile der rohen Kristalle von 2-(p-Cyclohexylphenyl)glutarsäureanhydrid, erhalten nach den obigen Angaben, hinzu und erhitzt dann während 15 Minuten auf 120 bis 1300 C.
Nach dem Kühlen versetzt man das erhaltene Gemisch mit
Eiswasser, wodurch Kristalle anfallen. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 4-Oxo-6 cyclohexyltetralin- 1 -carbonsäure in quatitativer Ausbeute erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthyl äther und Petroläther erhält man farblose Kristalle vom Smp.
108,5-110 C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,97 H 7,40%
Gefunden: C 74,84 H 7,36% (3) Eine Mischung von 5,0 Teilen p-Isopropylphenylbernsteinsäure und 25 Vol.-Teilen Essigsäureanhydrid wird unter Rückfluss während 1l/2 Stunden erhitzt. Der Über schuss an Essigsäureanhydrid und an erzeugter Essigsäure wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen, wobei man 4,46 Teile rohe Kristalle von p-Isopropylphenylbernsteinsäureanhydrid erhält.
Durch Umkristallisieren aus Petroläther erhält man Kristalle vom Smp. 83,5-85" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 71,54 H 6,47%
Gefunden: C 71,38 H 6,41%
Zu 22 Vol.-Teilen Methylenchlorid gibt man 2,9 Teile Aluminiumchlorid hinzu, worauf man unter Eiskühlung rührt.
Dann wird das Gemisch mit einer Lösung von 2,18 Teilen p Isopropylphenylbernsteinsäureanhydrid in 22 Vol.-Teilen Methylenchlorid versetzt und hierauf während 11/2 Stunden unter Eiskühlung und anschliessend während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird in Eiswasser gegossen und dann mit Salzsäure versetzt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit n-Hexan gewaschen, wobei man 1,80 Teile rohe Kristalle von 3-Oxo-5-isopropylindan-1carbonsäure erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthyläther und Petroläther erhält man Kristalle vom Smp. 102-104,5" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 71,54 H 6,47%
Gefunden: C 71,56 H 6,52% (4) Eine Mischung von 5,0 Teilen p-Isobutylphenylbernsteinsäure und 25 Vol.-Teilen Essigsäureanhydrid wird unter Rückfluss während 1l/2 Stunden erhitzt. Der Überschuss an Essigsäureanhydrid und an als Nebenprodukt angefallener Essigsäure wird aus dem erhaltenen Gemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Durch Waschen des Rückstandes mittels n-Hexan erhält man 4,09 Teile rohe Kristalle, bestehend aus p-Isobutylphenylbernsteinsäureanhy- drid. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Leichtbenzin und n-Hexan erhält man Kristalle vom Smp. 44,5 bis 45,5" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 72,39 H 6,94%
Gefunden: C 72,40 H 7,02%
Zu 22 Vol.-Teilen Methylenchlorid gibt man 2,93 Teile Aluminiumchlorid hinzu, worauf man das Gemisch unter Eiskühlung rührt. Dann wird das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 2,32 Teilen der rohen Kristalle von p-Iso butylphenylbernsteinsäureanhydrid, wie sie nach den obigen
Angaben erhalten worden sind, in 22 Vol.-Teilen Methylen chlorid versetzt, worauf man unter Eiskühlung während 11/2
Stunden und hierauf während 2 Stunden bei Zimmertempe ratur rührt. Das erhaltene Gemisch wird in Eiswasser gegos sen und hierauf mit Salzsäure versetzt. Die Methylenchlorid schicht wird isoliert, mit Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Durch Waschen des
Rückstandes mittels n-Hexan erhält man 1,94 Teile rohe Kri stalle, bestehend aus 3-Oxo-5-isobutylindan- 1-carbonsäure.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Leichtbenzin und Benzol erhält man Kristalle vom Smp. 80,5-82" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 72,39 H 6,94%
Gefunden: C 72,28 H 7,02% (5) In eine Mischung von 1,84 Teilen fein gepulvertem wasserfreiem Aluminiumchlorid und 15 Vol.-Teilen Methylenchlorid wird tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von 1,70 Teilen 2-Methyl-2-(p-cyclohexylphenyl)-bernsteinsäureanhydrid in 10 Vol.-Teilen Methylenchlorid eingerührt.
Das gesamte Gemisch wird dann während 2 Stunden unter Eiskühlung und hierauf während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man es über Nacht stehen lässt. Das erhaltene Gemisch wird hierauf unter Eiskühlung mit Eisflocken, konzentrierter Salzsäure und Chloroform versetzt und gründlich geschüttelt. Die abgetrennte untere Schicht wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit n-Hexan versetzt und das Gemisch stehengelassen, wobei man 1-Methyl-3-oxo-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen vom Smp. 119-127" C erhält.
Elementaranalyse C17H20O3:
Berechnet: C 74,97 H 7,40%
Gefunden: C 75,23 H 7,43% c) Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel (II) (1) Zu Zinkamalgam, erhalten aus 10 Teilen Zinkpulver und 1 Teil Mercurichlorid, gibt man 7,5 Vol.-Teile Wasser, 10.-Teile konzentrierte Salzsäure. 10 Vol.-Teile Toluol und 1 Teil der nach den obigen Angaben erhaltenen 3-Oxo-5 cyclohexylindan- 1-carbonsäure hinzu.
Das ganze Gemisch wird unter Rückfluss unter kräftigem Rühren erhitzt, wobei man 4mal in ungefähr 3stündigen Abständen jeweils 5 Vol.-Teile konzentrierte Salzsäure und 1 Teil 3 -Oxo-5-cyclohexylindan 1 -carbonsäure hinzugibt. Es wird insgesamt während 30 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wird in Wasser gegossen und hierauf mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle entfärbt und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Auf diese Weise erhält man 5-Cyclohexylindan-1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen vom Smp. 140-144" C. Die Ausbeute beträgt 2,6 Teile.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 78,67 H 8,25%
Gefunden: C 78,50 H 8,38% (2) Zu Zinkamalgam, erhalten aus 64,6 Teilen Zinkpulver und 6,46 Teilen Mercurichlorid, gibt man 65 Vol.-Teile Wasser, 97 Vol.-Teile konzentrierte Salzsäure, 160 Vol.-Teile Toluol, 6,5 Vol.-Teile Essigsäure und 19,4 Teile 4-Oxo-6cyclohexyltetralin-1-carbonsäure hinzu. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird das erhaltene Gemisch mit tels Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei man 11,5 Teile rohe Kristalle, bestehend aus 6-Cyclohexyltetralin- 1-carbonsäure, erhält.
Durch Umkristallisieren aus 70 XOigem wässrigem Äthanol erhält man Kristalle vom Smp. 131-132" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 79,03 H 8,58%
Gefunden: C 79,17 H 8,64% (3) Zu Zinkamalgam, erhalten aus 3,33 Teilen Zinkpulver und 0,33 Teil Mercurichlorid, gibt man 3,3 Vol.-Teile Wasser, 5 Vol.-Teile konzentrierte Salzsäure, 8,3 Vol.-Teile Essigsäure und 1,0 Teil 3-Oxo-5-isopropylindan-1-carbonsäure hinzu und erhitzt dann das Gemisch während 1t/2 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Kühlen wird das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch das Lösungsmittel entfernt wird. Auf diese Weise erhält man 0,90 Teil 5-Isopropylindan-1-carbonsäure. Durch Umkristallisieren aus n-Hexan erhält man Kristalle vom Smp. 82 bis 84 C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 76,44 H 7,90%
Gefunden: C 76,50 H 8,03% (4) Zu Zinkamalgam, erhalten aus 3,33 Teilen Zinkpulver und 0,33 Teil Mercurichlorid, gibt man 3,3 Vol.-Teile Wasser, 5 Vol.-Teile konzentrierte Salzsäure, 8 Vol.-Teile Toluol, 0,3 Vol.-Teil Essigsäure und 1,0 Teil 3-Oxo-5-iso butylindan- 1-carbonsäure hinzu, worauf man das Gemisch unter Rückfluss und unter kräftigem Rühren während 1 Stunde erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, wodurch man 0,51 Teil rohe Kristalle, bestehend aus 5-Isobutylindan-1-carbonsäure, erhält.
Durch Umkristallisieren aus n-Hexan erhält man Kristalle vom Smp. 73-74" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 77,03 H 8,31%
Gefunden: C 77,00 H 8,38% (5) Eine Mischung von Zinkamalgam, erhalten aus 6 Teilen Zinkpulver, 0,6 Teil Mercurichlorid und Salzsäure, 2,7 Teilen 1-Meffiyl-3-oxo-5-cyclohexylindan- 1-carbonsäure, erhalten nach den obigen Angaben, 40 Vol.-Teilen 20%iger Salzsäure und 10 Vol.-Teilen Toluol wird unter Rückfluss und unter kräftigem Rühren während 8 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man das Gemisch mit Wasser und Äthylacetat, worauf man gründlich schüttelt. Die abgetrennte organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man 1-Methyl-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen vom Smp. 165-166" C erhält.
Elementaranalyse Cz7H2202:
Berechnet: C 79,03 H 8,58%
Gefunden: C 79,11 H 8,48%
Beispiel 1 (1) Zu einer Mischung von 1,2 Teilen 5-Cyclohexylindan1-carbonsäure, 0,8 Teil Ferrichlorid und 40 Vol.-Teilen Tetrachlorkohlenstoff gibt man tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung eine Lösung von 0,4 Teil Chlor in Tetrachlorkohlenstoff hinzu. Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit Eiswasser und mit Salzsäure versetzt, worauf man mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt, wobei man 0,74 Teil rohe Kristalle, bestehend aus 6-Chlor-5-cyclohexylindan- 1-carbon- säure, erhält. Durch Umkristallisieren aus n-Hexan erhält man Kristalle vom Smp. 147-150" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 68,94 H 6,87 Cl 12,72%
Gefunden: C 68,85 H 7,04 Cl 12,66% (2) Zu einer Mischung von 2,4 Teilen 5-Cyclohexylindan1-carbonsäure, 1,5 Teilen Aluminiumchlorid und 100 Vol. Teilen Dichlormethan gibt man tropfenweise unter Rühren eine Dichlormethanlösung von 0,78 Teil Chlor unter Kühlen auf -65 bis -50" C mit Hilfe einer Trockeneis-Aceton-Mischung hinzu.
- Bei dieser Temperatur wird während weiteren 5 Stunden gerührt. Hierauf wird eine Lösung von 0,16 Teil Chlor in Dichlormethan dem Gemisch hinzugegeben und das gesamte Gemisch während 2 Stunden gerührt und bei gleichen Kühlbedingungen über Nacht stehengelassen. Hierauf wird das Gemisch mit Eiswasser und Salzsäure versetzt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt, wobei man 0,8 Teil rohe Kristalle, bestehend aus 6-Chlor-5-cyclohexylindan-1carbonsäure, erhält, welche mit dem Produkt gemäss Absatz (1) bezüglich des Schmelzpunktes und des Infrarotabsorptionsspektrums identisch ist.
(3) Eine Mischung von 0,6 Teil 5-Cyclohexylindan-1carbonsäure und 8 Vol.-Teilen Sulfurylchlorid wird während 2 Stunden auf 80 C erhitzt. Nach dem Kühlen wird das erhaltene Gemisch in Eiswasser gegossen, gründlich gerührt und mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Hierauf wird Petroläther dem Rückstand zugegeben und das Gemisch stehengelassen, wodurch 6-Chlor-5-cyclohexylindan- 1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen anfällt, welche mit dem Produkt nach Absatz (1) gemäss dem Schmelzpunkt und dem Infrarotabsorptionsspektrum identisch ist.
(4) Einer Mischung von 1,2 Teilen 5-Cyclohexylindan-1carbonsäure, 0,8 Teil Ferrichlorid und 40 Vol.-Teilen Tetrachlorkohlenstoff gibt man tropfenweise 0,8 Teil Brom unter Rühren und unter Eiskühlung hinzu. Nach 2 Stunden werden dem Gemisch Eiswasser und Salzsäure hinzugegeben, worauf man mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt, wobei man 0,9 Teil rohe Kristalle, bestehend aus 6-Brom-5-cyclohexylindan1-carbonsäure, erhält.
Durch Umkristallisieren aus n-Hexan erhält man Kristalle vom Smp. 160-164' C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 59,47 H 5,93 Br 24,73%
Gefunden: C 59,55 H 5,85 Br 24,52% (5) Zu einer Mischung von 0,6 Teil 5-Cyclohexylindan-1carbonsäure, 0,4 Teil Ferrichlorid und 40 Vol.-Teilen Acetonitril gibt man tropfenweise und unter Rühren eine 0,2 Teil
Chlor enthaltende Acetonitrillösung hinzu. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde weitergerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch mit Was ser versetzt. Das wässrige Gemisch wird gründlich geschüt telt, worauf man das Acetonitril und das Wasser unter ver mindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit ver dünnter Salzsäure und Chloroform versetzt und das Gemisch gründlich geschüttelt. Hierauf wird die untere Schicht über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ver dampft.
Der Rückstand wird gründlich mit Petroläther ge schüttelt, wobei man 5-Cyclohexyl-6-chlorindan- 1-carbon säure erhält. Das so erhaltene Produkt entspricht dem Pro dukt, das man nach den obigen Absätzen 1 bis 3 erhält, hin sichtlich des Schmelzpunktes und des Infrarotspektrums voll ständig.
(6) Eine Lösung von 0,2 Teil Chlor in Chloroform wird tropfenweise in eine Mischung von 0,6 Teil 5-Cyclohexylin dan-1-carbonsäure, 0,4 Teil Ferrichlorid und 20 Vol.-Teilen
Chloroform eingerührt, wobei man die Lösung auf eine Temperatur von -10 bis -5" C kühlt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur während einer weiteren Stunde gerührt und hierauf mit verdünnter Salzsäure versetzt. Nach gründlichem Schütteln der Mischung wird die abgetrennte Chloro formschicht über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit
Petroläther gewaschen, wobei man 5-Cyclohexyl-6-chlor indan-1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen erhält.
Das so erhaltene Produkt ist durchaus gleich jenem Pro dukt, das man nach den Absätzen 1 bis 3 und 5 erhält, wie aus dem Schmelzpunkt und dem Infrarotabsorptionsspektrum zu schliessen ist.
(7) Eine Lösung von 0,2 Teil Chlor in Schwefelkohlen stoff wird tropfenweise in eine Mischung von 0,6 Teil 5-Cyclo hexylindan-1-carbonsäure, 0,4 Teil Ferrichlorid und 20 Vol.
Teilen Schwefelkohlenstoff eingerührt, wobei man die Temperatur auf -10 bis -5" Erhält. Das Gemisch wird dann bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde weitergerührt, worauf man verdünnte Salzsäure hinzugibt. Das Gemisch wird dann gründlich geschüttelt und die abgetrennte Schwefelkohlenstoffschicht über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit
Petroläther gewaschen, wobei man 5-Cyclohexyl-6-chlorindan
1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen erhält.
Die
Kristalle sind durchaus in Übereinstimmung mit dem Pro dukt, das man nach den Absätzen 1 bis 3, 5 und 6 erhält, wie aus dem Schmelzpunkt und dem Infrarotabsorptions spektrum zu schliessen ist.
(8) Eine 0,1 Teil Chlor enthaltende Essigsäurelösung wird einer Mischung von 0,3 Teil 5-Cyclohexylindan-1-carbon säure und 20 Vol.-Teilen Essigsäure bei einer Temperatur von 20 bis 22 C zugegeben. Das Gemisch wird dann bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen, wodurch man 5-Cyclohexyl-6-chlorindan-1-carbonsäure als farblose Kristalle erhält. Das Produkt ist identisch mit dem Produkt gemäss Absätzen 1 bis 3 und 5 bis 7, wie aus dem
Schmelzpunkt und dem Infrarotabsorptionsspektrum zu schliessen ist.
(9) Eine 0,8 Teil Chlor enthaltende Acetonitrillösung wird unter Eiskühlung in eine Mischung von 2,44 Teilen 5 Cyclohexylindan- 1-carbonsäure und 160 Vol.-Teilen Acetoni tril eingerührt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur während einer weiteren Stunde gerührt, worauf man eine 0,4 Teil Chlor enthaltende Acetonitrillösung zugibt. Dann wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur nochmals während 1 Stunde und hierauf während weiteren 4 Stunden bei 19 bis 24 C gerührt, worauf man unter vermindertem Druck den Überschuss an Chlor und das Lösungsmittel entfernt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus n-Hexan erhält man 5-Cyclohexyl-6-chlorindan-1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen.
Das Produkt ist identisch mit demjenigen nach den Absätzen 1 bis 3 und 5 bis 8, wie aus dem Schmelzpunkt und dem Infrarotabsorptionsspektrum zu schliessen ist.
(10) Zu 2,4 Teilen 5-Cyclohexylindan-1-carbonsäure gibt man unter Kühlen einen Überschuss an Diazomethan in Äthyläther hinzu, worauf man das Gemisch während 30 Minuten sich selbst überlässt. Dann wird es unter vermindertem Druck eingedampft, um das Diazomethan und den Äthyl äther zu verdampfen, wodurch man 5-Cyclohexylindan-1carbonsäuremethylester in Form eines Öls vom Siedepunkt 177-179" C/2,5 mm Hg erhält. Das Öl wird stehengelassen, wobei Kristalle vom Smp. 4245" C C anfallen.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 79,03 H 8,58%
Gefunden: C 79,00 H 8,86%
Zu einer Mischung von 0,8 Teil des 5-Cyclohexylindan1-carbonsäuremethylesters, wie er oben erhalten worden ist, 0,5 Teil Ferrichlorid und 30 Vol.-Teilen Dichlormethan gibt man tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von -10 bis 0" C eine Lösung von 0,24 Teil Chlor in Dichlormethan hinzu. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur gerührt und hierauf mit Eiswasser und Salzsäure versetzt.
Nach gründlichem Schütteln des Gemisches wird die untere Schicht eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Der Rückstand wird mit 30 Vol.-Teilen Äthanol und 10 Vol. Teilen einer 33 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Dann wird das Gemisch während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird nach dem Kühlen eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedene Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird gründlich mit Petrol äther gewaschen, wobei man 5-Cyclohexyl-6-chlorindan-1carbonsäure erhält. Das Produkt stimmt mit dem Produkt gemäss Absätzen 1 bis 3 und 5 bis 9 hinsichtlich des Schmelzpunktes und des Infrarotspektrums überein.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 5,0 Teilen 6-Cyclohexyltetralin-1carbonsäure in 150 Teilen Tetrachlorkohlenstoff gibt man 3,14 Teile Ferrichlorid hinzu. Dann werden tropfenweise 56,2 Teile Tetrachlorkohlenstofflösung, enthaltend 2,69 Gew. % Chlor, in das Gemisch eingerührt. Das gesamte Gemisch wird während 21/2 Stunden gerührt, worauf man Eiswasser und Salzsäure hinzusetzt, um das Ferrichlorid zu zersetzen. Die Tetrachlorkohlenstoffschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit n-Hexan behandelt, um unlösliche Bestandteile zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 7-Chlor-6-cyclohexyltetralin- 1-carbonsäure in Form einer öligen Substanz.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 69,73 H 7,23 Cl 12,11%
Gefunden: C 69,42 H 7,32 Cl 12,13%
Das so erhaltene Öl wird in Äthyläther gelöst und mit Diazomethan behandelt, wobei man den 7-Chlor-6-cyclohexyl tetralin-1-carbonsäuremethylester in Form einer öligen Substanz erhält. Das Öl zeigt ein eindeutiges Infrarotabsorptionsmaximum bei 1735 cm1 und magnetische Kernresonanzsignale in Deuterochloroform bei 3,69 (zufolge des Methylprotons), 6,95 (zufolge des aromatischen Protons) und 7,13 (zufolge des aromatischen Proton) ppm.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 7,00 Teilen 5-Isopropylindan-1carbonsäure in 20 Vol.-Teilen Tetrachlorkohlenstoff gibt man 5,56 Teile Ferrichlorid hinzu. Das Gemisch wird dann unter Rühren und unter Eiskühlung mit einer Lösung von 2,92 Teilen Chlor in Tetrachlorkohlenstoff versetzt Nach der Zugabe wird während 2 Stunden weitergerührt, worauf man Eiswasser und Salzsäure hinzugibt, um das Ferrichlorid zu zersetzen.
Die Tetrachlorkohlenstoffschicht wird isoliert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Kohle behandelt und eingedampft, wodurch das Lösungsmittel entfernt wird. Der Rückstand wird mit 50 Vol.-Teilen Petroläther versetzt und das Gemisch stehengelassen, wodurch man 3,79 Teile 6-Chlor-5-isopropylindan-1-carbonsäure erhält. Durch Umkristallisieren aus n Hexan erhält man Kristalle vom Smp. 124-125,5 C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 65,41 H 6,33 Cl 14,85%
Gefunden: C 65,46 H 6,19 Cl 15,22%
Beispiel 4
Zu einer Mischung von 1,61 Teilen 5-Isobutylindan-1carbonsäure, 1,20 Teilen Ferrichlorid und 60 Vol.-Teilen Tetrachlorkohlenstoff gibt man tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung eine Lösung von 0,60 Teil Chlor in Tetrachlorkohlenstoff hinzu. Nach 1 Stunde werden Eiswasser und Salzsäure dem Gemisch hinzugegeben, worauf man mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die Behandlung des Rückstandes mittels Leichtbenzin liefert 0,76 Teil rohe Kristalle, bestehend aus 6 Chlor-5-isobutylindan- 1-carbonsäure. Durch Umkristallisieren aus Petroläther erhält man Kristalle vom Smp. 116 bis 117" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 66,52 H 6,78 Cl 14,03%
Gefunden: C 66,46 H 6,79 Cl 14,19%
Beispiel 5
Zu einer Mischung von 1,3 Teilen 1-Methyl-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure, erhalten nach den obigen Angaben, 0,8 Teil Ferrichlorid und 40 Vol.-Teilen Methylenchlorid wird tropfenweise und unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 0,39 Teil Chlor in Methylenchlorid zugegeben.
Das gesamte Gemisch wird dann während 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt, worauf man verdünnte Salzsäure hinzugibt und gründlich schüttelt. Die abgetrennte untere Schicht wird getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man 1-Methyl-5 cyclohexyl-6-chlorindan-1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen vom Smp. 186-187" C erhält.
Elementaranalyse C17H21OCl:
Berechnet: C 69,73 H 7,30 Cl 12,11%
Gefunden: C 69,71 H 7,14 Cl 12,35%
Beispiel 6
Veresterung der -COOH-Gruppe
Zu einer Lösung von 6,5 Teilen 6-Chlor-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure in 30 Vol.-Teilen Äthylacetat gibt man tropfenweise so lange eine Äthylätherlösung von Diazomethan hinzu, bis das Schäumen aufgehört hat. Das erhaltene Gemisch wird hierauf über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, wodurch man den Methylester von 6-Chlor-5cyclohexylindan-1-carbonsäure in quantitativer Ausbeute in Form einer öligen Substanz vom Siedepunkt 170-171" C/ 1,0 mm Hg erhält.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 69,73 H 7,23 Cl 12,11%
Gefunden: C 69,79 H 6,99 Cl 12,61%
Beispiel 7
Amidierung der -COOCHB-Gruppe
In eine Lösung von 1,1 Teilen 6-Chlor-5-cyclohexylindan1-carbonsäuremthylester in 50 Vol.-Teilen Methanol wird eine überschüssige Menge Ammoniakgas eingeleitet. Das Gemisch wird in einem zugeschmolzenen Rohr bei einer Temperatur im Bereiche von 90-95" C während 3 Stunden erhitzt, worauf man das Lösungsmittel verdampft. Auf diese Weise erhält man 6-Chlor-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure- amid. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 0,8 Teil Kristalle vom Smp. 184-1850 C.
Elementaranalyse:
Berechnet C 69,18 H 7,26 N 5,04 Cl 12,76%
Gefunden: C68,95 H7,19 N5,19 Cl 12,54%
Beispiel 8
Herstellung des Natriumsalzes
Zu einer Lösung von 1,394 Teilen 6-Chlor-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure in 30 Vol.-Teilen trockenem Methanol gibt man tropfenweise eine Alkoholatlösung, erhalten aus 0,115 Teil metallischem Natrium und Äthanol, hinzu. Das Gemisch wird gründlich geschüttelt und während einer gewissen Zeitdauer stehengelassen, worauf man das Äthanol unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird dann mit 50 Vol.-Teilen Aceton versetzt und das Gemisch über Nacht stehengelassen, wobei sich Kristalle ausscheiden.
Durch Waschen der Kristalle mit Aceton erhält man 1,60 Teile rohe Kristalle, bestehend aus dem Natriumsalz von 6-Chlor-5 cyclohexylindan-1-carbonsäure. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man Kristalle, welche bei 83-95" C erweichen, aber auch bei einer noch höheren Temperatur nicht vollständig schmelzen.
Elementaranalyse C,6Hg802CINa 1/2H20:
Berechnet: C 62,04 H 6,18 Cl 11,44 Na 7,42%
Gefunden: C 62,40 H 6,45 Cl 11,40 Na 7,22%
Beispiel 9
Aufspaltung einer racemischen Mischung (1) In 90 Vol.-Teilen Aceton werden 8,4 Teile 6-Chlor5-cyclohexylindan-1-carbonsäure und 4,8 Teile Chinin gelöst, worauf das Gemisch gekühlt wird. Auf diese Weise scheiden sich Kristalle aus. Das gesamte Gemisch wird filtriert, um die Kristalle von der Mutterlauge abzutrennen. Die gewonnenen Kristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert, in Chloroform gelöst und dann mit verdünnter Salzsäure behandelt, um das Chinin zu entfernen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus 25 Vol. Teilen n-Hexan erhält man 1,54 Teile von Kristallen, bestehend aus (-)-6-Chlor-5-cyclohexylindan- 1-carbonsäure, Smp. 130-135 C.
la]D25 = -28,3" (c= 1, Methanol) Elementaranalyse:
Berechnet: C 68,94 H 6,87 Cl 12,72%
Gefunden: C 68,73 H 6,89 Cl 12,84%
Die nach den obigen Angaben erhaltene Mutterlauge wird unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst.
Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und hierauf mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus n-Hexan erhält man zuerst 3,68 Teile Kristalle der racemischen Form der 6-Chlor-5-cyclohexylindan- 1-carbonsäure.
Die Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen und das Filtrat zwecks Entfernens des Lösungsmittels eingedampft, worauf der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert wird, wodurch 0,52 Teil eines racemischen Gemisches ausgefällt werden.
Das Gemisch wird dann filtriert und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wird aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man 1,28 Teile von Kristallen, bestehend aus (+)-6-Chlor-5cyclohexylindan-1-carbonsäure, Smp. 230-135 C, [a]D25 = +28,1 (c=1, Methanol), erhält.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 68,94 H 6,87 Cl 12,72%
Gefunden: C 68,87 H 6,97 Cl 12,93% (2) In 60 Vol.-Teilen Aceton werden 2,79 Teile 6-Chlor 5-cyclohexylindan-1-carbonsäure und 3,24 Teile Chinin gelöst und die Lösung gekühlt. Durch wiederholte fraktionierte Umkristallisierung der ausgeschiedenen Kristalle aus Acetonitril erhält man getrennt zwei Arten von Kristallen, wobei die einen bei 124-129" C und die anderen bei 175-179" C schmelzen. Die Behandlung der bei 124-129" C schmelzenden Kristalle mittels Salzsäure liefert die (-)-6-Chlor-5 cyclohexylindan-1-carbonsäure, während die Behandlung der bei 175-179" C schmelzenden Kristalle mittels Salzsäure die (+) -6-Chlor-5-cyclohexylindan- 1-carbonsäure ergibt.
Die so erhaltenen Verbindungen sind durchaus in Übereinstimmung mit der nach dem Absatz (1) erhaltenen Verbindung, wie sich aus Infrarotspektrum, Ultraviolettspektrum, magnetischem Kernresonanzspektrum, spezifischer Drehung, Verteilungskurve und Elementaranalyse ergibt.