CH546780A

CH546780A - Verfahren zur herstellung neuer thiophen-derivate.

Info

Publication number: CH546780A
Authority: CH
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1971-08-06
Filing date: 1971-08-06
Publication date: 1974-03-15

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R, für niederes Alkyl steht, R2 Wasserstoff, Chlor, niederesAlkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, R3 für Wasserstoff, Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder, falls R2 Wasserstoff bedeutet, auch für Fluor oder Trifluormethyl steht, R4 Wasserstoff oder Methyl und R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, sowie die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man in Verbindungen der Formel II, worin Rl, R2, R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, die CN-Gruppe zur CO-NH2- Gruppe hydrolysiert.

Die durch Rl und Rs symbolisierten niederen Alkylgruppen, bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die durch R2 und R3 symbolisierten niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 Kohlenstoffatom.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass man Verbindungen der Formel II mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines weiteren, unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkohols, Aceton oder Dioxan in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, z.B. Salz- oder Schwefelsäure oder Alkalimetallhydroxidlösungen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis ca. 100 umsetzt.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.

Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel lla, worin Rl, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und R 1 niederes Alkyl bedeutet, sind neu und können, z.B.

5 erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel lIb, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, oder Verbindungen der Formel II c, worin Rt, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III oder IV, worin R 5 niederes Alkyl bedeutet und X für Chlor, Brom oder
5 Jod steht, umsetzt.

Die Alkylierung wird beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B.

einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, oder einem Aether wie z.B. Diäthyläther, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumamid durchgeführt. Eine weitere günstige Variante besteht in der Verwendung von Natrium Hydrid als Kondensationsmittel in Verbindung mit Dimenthylsulfoxid als Lösungsmittel.

Verbindungen der Formel II c können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II b in Gegenwart von Alkalimetallalkoholat mit Methyljodid umsetzt.

Verbindungen der Formel llb können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und X' Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Metallcyanid umsetzt.

Vorzugsweise verwendet man Alkalimetallcyanide wie Natrium- oder Kaliumcyanid oder Kupfer-l-cyanid. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder auch in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton oder einem niederen Alkohol gegebenenfalls unter Zusatz eines Metalljodides wie Natriumjodid erfolgen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 50 und 100 , vorzugsweise Siedetemperatur des Reaktionsgemisches betragen und die Reaktion kann zwischen ca. 2 und 24 Stunden dauern.

Die Verbindungen der Formel V sind neu und können z.B.

erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Vl, worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen. mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel behandelt.

z.B. mit Thionyl- oder Phosphorhalogeniden umsetzt.

Beispielsweise wird die Reaktion in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Pyridin oder Triäthylamin bei niederen Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. - 25 und 0 durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel VI sind neu und können z.B.

erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R6 für niederes Alkyl steht, reduziert.

Die Reduktion kann z.B. mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydrobis (2-methoxyäthoxy)-aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.

einem Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran. Dioxan oder Dimethoxyäthan oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol erfolgen und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.

Verbindungen der Formel VII können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, vorzugsweise in Form ihrer Salze, mit Verbindungen der Formel IX oder X, worin Rl und X obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels nach einer zur Phenolätherdarstellung gebräuchlichen Methode veräthert.

Als basische Kondensationsmittel können z.B. Alkalime tallbydroxide, Alkalimetallalkoholate, Natriumamid oder Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel benutzt werden. Als Lösungsmittel können z.B. ein niederer Alkohol oder ein Di(nieder)alkylamid einer niederen Monocarbonsäure wie Dimehtylformamid, oder ein Überschuss des Alkylierungsmittel dienen. Als besonders günstig erwiesen sich z.B.

die Reaktion mit Alkylhalogeniden in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylformamid und die Umsetzung mit Dimethylsulfat unter Zusatz von 50 %iger Natriumhydroxidlösung.

Verbindungen der Formel VIII können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel XI, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, oxidiert.

Die Oxidation der Verbindungen der Formel XI wird vorteilhafterweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungsmittel z.B. in einem niederen aliphatischen Alkohol wie Aethanol durchgeführt. In einem solchen Lösungsmittel liegt eine Verbindung der Formel XI wahrscheinlich teilweise in Form einer Verbindung der Formel XII, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, vor. Als Oxidationsmittel kann beispielsweise Luftsauerstoff, Wasserstoffperoxid, Chlor, Bromsuccinimid, Braunstein, Kaliumpermanganat, Bleidioxid u.a.m. verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel XI können durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel XIII, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, in bekannter Weise erhalten werden.

Verbindungen der Formel XIII können beispielsweise durch Umsetzung von p-Mercaptopropionsäurealkylestern der Formel XIV, worin R6 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel XV, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen und welche ihrerseits durch Reaktion von Phenylessigsäurederivaten der Formel XVI, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, mit Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen Peroxides erhalten werden, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z.B. eines Alkalimetallalkoholates in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.

Sie besitzen antiphlogistische Eigenschaften, wie sich durch Tierversuche (Carrageenpfotenödem und Granulombeutel an der Ratte) zeigen lässt.

Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 15 bis 50 mg/kg Köpergewicht erhalten, diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 300 mg.

Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 15 bis 150 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Die Substanzen können als Antiphlogistika bzw. zur Hemmung der Exsudation bei Entzündungen bzw. bei Oedemen Anwendung finden.

Die neuen Substanzen zeigen im Tierversuch ebenfalls eine arthritishemmende Wirkung (Freund-Adjuvans-Arthritis Latenzzeitversuch an der Ratte) und können daher zur Prophylaxe und Behandlung von Arthritis und rheumatischen Krankheiten angewandt werden.

Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg Köpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 100 bis 300 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 25 bis 150 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Als Heilmittel können die neuen Verbindungen allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Beispiel 1 4-Methoxy-5-phenyl-3-thiophenessigsäureamid
2 g 4-Methoxy-5 -phenyl-3-thiophenacetonitril werden unter Zugabe von wenig Aethanol während 90 Minuten in 100 ml 0,5 N Natronlauge am Rückfluss gekocht. Man engt auf ca.

1/3 des ursprünglichen Volumens ein und verteilt die Lösung an Benzol/Wasser. Beim Einengen der über Magnesiumsulfat getrockneten Benzolphase kristallisiert die Titelverbindung aus. Smp. 112 bis 1149 (aus Benzol/Aether).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) g 4-Hydroxy-5-phenyl-3-thiophencarbonsäureäthylester werden mit 0,97 g in 40 ml Dimethylformamid dispergiertem Natriumhydrid während 15 Minuten auf 60"erhitzt. Dann werden zu dem wieder auf Raumtemperatur abgekühltem Reaktionsgemisch 5,5 gin 20 ml Dimethylformamid gelöstes Methyljodid zugetropft und 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird auf Eis gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, und die Methylenchloridschicht mit eisgekühlter 2N Natronlauge ausgezogen.

Der nach Eindampfen der mit Natriumchloridlösung gewaschenen und über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchloridphase zurückbleibende rohre 4-Methoxy-5-phenyl-3-thiophencarbonsäure äthylester wird im Hickmann-Kolben destilliert (Kp. 0.09 = 144 und kristallisiert beim Erkalten. Smp. 55 bis 57".

b) Zu einer Aufschlämmung von 100 g Lithiumaluminiumhydrid in 1,5 1 Tetrahydrofuran wird während 2 Stunden eine Lösung von 542 g 4-Methoxy-5-phenyl-3-thiophencarbonsäureäthylester in 1,5 1 Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre zugetropft und das Reaktionsgemisch noch weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die nur leicht exotherme Reaktion kann durch zeitweiliges Kühlen mit Eiswasser auf einer Reaktionstemperatur von 20 bis 35" gehalten werden. Anschliessend wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung unter guter Kühlung zersetzt. Man verdünnt mit 2 1 Benzol, filtriert den entstandenen Niederschlag ab, wäscht mit Benzol nach und dampft die vereinigten Filtrate ein.

Der verbleibende rohe 4 Methoxy-5-phenyl-3-thenylalkohol wird im Hickmann-Kolben destilliert, Kp. 0.1 = 139 bis 1410; gelbes Öl.

c) Eine Lösung von 533 g 4-Methoxy-5-phenyl-3-thenylalkohol in 1,5 1 Chloroform wird bei - tropfenweise mit 316 g Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei gerührt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die mit verdünnter Natriumhydrogenkarbonatlösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformphase wird eingedampft und das zurückbleibende rohe 4-Methoxy-5phenyl-3-thenylchlorid im Hickmann-Kolben destilliert, Kp.0,1= 1380. Man erhält das 4-Methoxy-5-phenyl-3-thenylchlorid als viskoses Öl, welches nach längerem Stehen kristallisiert.

Zu 37 g Natriumcyanid und 15 g Natriumjodid in 60 ml Wasser und 500 ml Aceton wird unter Rühren eine Lösung von 150 g 4-Methoxy-5-phenyl-3-thenylchlorid in 200 ml Aceton zugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Aceton abgedampft und der Rückstand an Benzol/Wasser verteilt. Nach Eindampfen der Benzolphase verbleibt das rohe 4-Methoxy-5-phenyl-3-thiophenacetonitril als gelber Rückstand und wird im Hickmann-Kolben destilliert, Kp. 0.1 1460.

Beispiel 2 2- (4-Methoxy-S- pheny/-3-thienyl) pro pionsEiureamill
2 g 2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionitril werden unter Zugabe von wenig Aethanol in 100 ml 1,5 N Natronlauge ca. 60 Minuten am Rückfluss gekocht. Die Reaktion wird abgebrochen, sobald eine Ammoniakentwicklung merkbar ist, und das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Smp. derTitelverbindung: 134 bis 137"(aus Benzol/Petroläther).

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) 5,6 g Kalium-tert.-butylat in 80 ml Aether werden unter Stickstoffatmosphäre mit einer ätherischen Lösung von 11,5 g 4-Methoxy-5-phenyl-3-thiophenacetonitril versetzt. Dann werden langsam 7,8 g Methyljodid zugetropft, das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und anschliessend mit Eiswasser ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bleibt das rohe 2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionitril zurück und wird direkt weiterverarbeitet.
EMI3.1

EMI4.1

PATENTANSPRÜCHE
L Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R1 für niederes Alkyl steht, R2 Wasserstoff, Chlor, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, R3 für Wasserstoff, Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder, falls
R2 Wasserstoff bedeutet, auch Fluor oder Tnfluormethyl steht, R4 Wasserstoff oder Methyl und Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel II, worin R1, R2, R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, die CN-Gruppe zur CO-NH2
Gruppe hydrolysiert.

II. Die nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. EMI4.1

PATENTANSPRÜCHE L Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R1 für niederes Alkyl steht, R2 Wasserstoff, Chlor, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, R3 für Wasserstoff, Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder, falls R2 Wasserstoff bedeutet, auch Fluor oder Tnfluormethyl steht, R4 Wasserstoff oder Methyl und Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel II, worin R1, R2, R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, die CN-Gruppe zur CO-NH2 Gruppe hydrolysiert.

II. Die nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I.